Vaikuttavat aineet: Metotreksaatti
METHOTREXATE 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten
METHOTREXATE 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten
METHOTREXATE 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injektioneste, liuos
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injektioneste, liuos
Metotreksaatti -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauskokoihin: - METHOTREXATE 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, METHOTREXATE 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, METHOTREXATE 1 g injektiokuiva -aine, liuos, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injektioneste, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injektioneste, liuos
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletit, METHOTREXATE 5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injektioneste, liuos, METOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injektioneste, liuos, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injektioneste, liuos, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injektioneste, liuos.
Miksi metotreksaattia käytetään? Mitä varten se on?
FARMAKOTERAPEUTTINEN LUOKKA
Antineoplastinen.
HOITO -OHJEET
Metotreksaatti on tarkoitettu seuraavien muotojen antineoplastiseen solunsalpaajahoitoon: rintasyöpä, koriokarsinooma ja vastaavat trofoblastiset sairaudet, akuutti ja subakuutti imusolmukkeiden ja aivokalvon leukemia, lymfosarkooma, mycosis fungoides.
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että se on huomattavasti tehokkaampi lapsuuden leukemiassa kuin aikuisten leukemiassa.Joissakin akuutin leukemian tapauksissa se parani kliinisesti ja pidentää eloonjäämisaikaa useista viikkoista kahteen vuoteen. Hematologinen kuva, joka on saatu verikokeista ja luuydintestistä metotreksaatin annon jälkeen, voi muuttua lähes poikkeukselliseksi normaalista vaihtelevina ajanjaksoina. ja veri Metotreksaatilla saatuja suotuisia tuloksia koriokarsinoomassa on raportoitu.
Metotreksaatti on erityisesti tarkoitettu mono- tai polykemoterapiaan seuraavien sairauksien hoitoon: osteogeeninen sarkooma, akuutti leukemia, bronchogeeninen karsinooma, pään ja kaulan epidermoidikarsinooma.
Vasta -aiheet Kun metotreksaattia ei tule käyttää
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.
Metotreksaatti on vasta -aiheinen raskauden aikana.
Sen käyttö voi aiheuttaa teratogeenisia vaikutuksia, sikiön kuoleman, sikiötoksisuuden ja abortin raskaana oleville naisille. Neoplastisten sairauksien hoidossa sitä tulee käyttää vain, jos mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle aiheutuvat riskit.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten ei tule aloittaa metotreksaattihoitoa ennen kuin raskaus on suljettu pois. heidän on oltava täysin tietoisia vakavista riskeistä sikiölle, jos raskaus ilmenee metotreksaattihoidon aikana. Jos jompaakumpaa kumppania hoidetaan metotreksaatilla, raskautta tulee välttää. Optimaalista aikaväliä metotreksaattihoidon lopettamisen ja raskaaksi tulemisen välillä ei ole vielä selkeästi määritelty (ks. "Varoitukset"). Aikavälejä koskevat suositukset, jotka on otettu julkaistusta kirjallisuudesta, vaihtelevat 3 kuukaudesta vuoteen.
Metotreksaattia löytyy äidinmaidosta. Metotreksaatti on vasta -aiheinen imettäville naisille, koska se voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia lapselle.
Suurin rintamaidon metotreksaattipitoisuuksien suhde plasmaan oli 0,08: 1. Säilöntäaineita sisältäviä metotreksaattiformulaatioita ja laimennusaineita ei tule käyttää intratekaaliseen antoon tai metotreksaatin suuriannoksiseen hoitoon.
Vaikea munuaisten vajaatoiminta
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Methotrexate Accord -valmistetta
Metotreksaatti voi aiheuttaa vakavia toksisia reaktioita, jotka liittyvät yleensä annokseen.
Metotreksaattihoitoa saavia potilaita on seurattava tarkasti mahdollisten toksisten tai sivuvaikutusten merkkien ja oireiden tunnistamiseksi ja arvioimiseksi mahdollisimman pian. Metotreksaatin käyttöön kemoterapiassa tarvitaan esikäsittelyä ja määräajoin suoritettavia hematologisia tarkastuksia, koska lääkkeestä johtuva mahdollinen hematopoieettista toimintaa ehkäisevä vaikutus.
Se voi tapahtua äkillisesti milloin tahansa ja jopa pieninä annoksina.
Mikä tahansa verisolumäärän jyrkkä lasku osoittaa, että lääkkeen anto on lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen hoito.Potilaille, joilla on syöpä ja jo olemassa oleva luuydinaplasia, leukopenia, trombosytopenia tai anemia, valmistetta tulee käyttää varoen ja vain ehdottomasti tarpeen Metotreksaatti erittyy pääasiassa munuaisten kautta.Metotreksaattihoitoa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille tulee antaa äärimmäisen varovaisesti ja pienillä annostusohjelmilla, koska munuaisten vajaatoiminta heikentää metotreksaatin eliminaatiota. Jos munuaisten toiminta on heikentynyt, metotreksaattia tulee käyttää äärimmäisen varovasti ja pienemmillä annoksilla, koska heikentynyt munuaisten toiminta johtaa metotreksaatin eliminaation viivästymiseen. Potilaan munuaistoiminta on määritettävä ennen metotreksaattihoitoa ja sen aikana.Huolellisesti, jos havaitaan vaikea munuaisten vajaatoiminta. Tässä tapauksessa annosta on pienennettävä tai lääke keskeytettävä, kunnes munuaisten toiminta paranee.
Metotreksaatti aiheuttaa maksatoksisuutta, maksafibroosia ja kirroosia, mutta yleensä vain pitkäaikaisen käytön jälkeen.
Maksan entsyymien akuuttia lisääntymistä on havaittu usein; nämä ovat yleensä ohimeneviä ja oireettomia eivätkä myöskään näytä ennustavan tulevaa maksasairautta. Pitkäaikaisen käytön jälkeen maksan biopsia osoittaa usein histologisia muutoksia ja fibroosia ja kirroosia on raportoitu; jälkimmäistä ei myöskään saa edeltää oireita tai epänormaaleja maksan toimintakokeita psoriaasipopulaatiossa.
Säännöllisiä maksabiopsioita suositellaan yleensä pitkäaikaishoitoa saaville psoriaasipotilaille. Pysyvät poikkeavuudet maksan toimintakokeissa voivat edeltää fibroosin tai kirroosin puhkeamista nivelreumapopulaatiossa.
Metotreksaatti aiheutti hepatiitti B -infektion uudelleenaktivoitumisen tai hepatiitti C -infektion pahenemisen, joissakin tapauksissa kuoleman. Joitakin tapauksia hepatiitti B: n uudelleenaktivoitumisesta on ilmennyt metotreksaatin käytön lopettamisen jälkeen. Kliiniset ja laboratoriotutkimukset on suoritettava olemassa olevan maksasairauden arvioimiseksi potilailla, joilla on aiempi hepatiitti B- ja C-infektio.Näiden arviointien perusteella metotreksaattihoitoa ei ehkä ole tarkoitettu joillekin potilaille.
Verenvuotoaika, hyytymisaika ja veriryhmä on määritettävä ennen verensiirtoa tai leikkausta.
Metotreksaatti on annettava lääkärin henkilökohtaisen ja tarkan valvonnan alaisena, joka ei saa määrätä potilaalle kerralla suurempia määriä kuin 6-7 hoitopäivän annos. Täydellinen verenkuva on tehtävä viikoittain. Annostus on lopetettava tai annosta pienennettävä heti, kun ensimmäiset haavaumien, verenvuodon, ripulin tai merkittävän masennuksen merkit ovat ilmaantuneet.
Potilailla, joilla on nivelreuma, on riski saada nivelreuma -keuhkosairaus, johon usein liittyy interstitiaalinen keuhkosairaus.
Metotreksaatti, kuten useimmat syöpälääkkeet ja immunosuppressiiviset lääkkeet, on osoittanut karsinogeenisia ominaisuuksia eläimissä tietyissä koeolosuhteissa. Metotreksaattia saavat käyttää vain lääkärit, joilla on kokemusta antimetaboliittien käytöstä.
Potilaille on kerrottava metotreksaatin käytön mahdollisista riskeistä ja hyödyistä (mukaan lukien myrkyllisyyden ensimmäiset oireet ja merkit), tarpeesta kääntyä tarvittaessa nopeasti lääkärin puoleen ja tarpeesta seurata tarkasti, mukaan lukien lääketieteelliset testit. myrkyllisyys Lisääntymiskykyyn kohdistuvien vaikutusten riskeistä on keskusteltava sekä naisten että miesten potilaiden kanssa, joita hoidetaan metotreksaatilla.
Folaattivaje voi lisätä metotreksaatin toksisuutta
Siedettävyys
Ruoansulatuskanavan järjestelmä
Jos oksentelua, ripulia, stomatiittia, joka johtaa kuivumiseen, on aloitettava tukihoito ja metotreksaattihoito on lopetettava, kunnes oireet häviävät.
Verijärjestelmä
Metotreksaatti voi tukahduttaa hematopoieesin ja aiheuttaa anemiaa, aplastista anemiaa, pansytopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa ja / tai trombosytopeniaa.Metotreksaattia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on ennestään hematopoieettinen vajaus (ks. Kohta 4.5). verihiutaleet saavutetaan tyypillisesti 5-13 päivän kuluttua laskimonsisäisen bolusannoksen antamisesta (toipuminen 14-28 päivässä). Leukosyyttien ja neutrofiilien määrä saattaa joskus pienentyä kaksi kertaa: ensimmäinen 4-7 päivässä ja toinen alin 12-21 päivän kuluttua Kliinisiä seurauksia, kuten kuumetta, infektioita ja verenvuotoja eri kohdista, saattaa ilmetä. Pahanlaatuisten kasvainten hoidossa metotreksaattia tulee jatkaa vain, jos mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin vakavan luuydinsuppression riski. Psoriaasin ja nivelreuman hoito lopetetaan välittömästi, jos verenkuva laskee merkittävästi. verisoluista.
Maksan järjestelmä
Metotreksaatti aiheuttaa akuuttia hepatiittia ja kroonista maksatoksisuutta (fibroosi ja kirroosi). Krooninen toksisuus on hengenvaarallinen, ja se on yleensä ilmennyt pitkäaikaisen käytön (yleensä 2 vuotta tai enemmän) jälkeen ja vähintään 1,5 gramman kumulatiivisen kumulatiivisen annoksen jälkeen. näyttää lisääntyvän alkoholismista, liikalihavuudesta, diabeteksesta ja vanhuudesta. Maksan parametrien ohimeneviä poikkeavuuksia havaitaan usein metotreksaatin annon jälkeen, eivätkä ne yleensä ole syy muuttaa hoitoa. Pysyvät maksan poikkeavuudet ja / tai seerumin albumiinin väheneminen voivat osoittaa vakavaa maksatoksisuutta.
Psoriaasin tapauksessa maksan toiminta- ja maksavaurioita koskevat testit, mukaan lukien seerumin albumiinimittaus ja protrombiiniaika, on suoritettava toistuvasti ennen lääkkeen antoa.Maksan toimintakokeiden arvot ovat usein normaaleja fibroosin tai kirroosin kehittymisen aikana.
Nämä vauriot voidaan havaita vain biopsialla. Maksan biopsiaa suositellaan:
- ennen hoidon aloittamista tai heti hoidon aloittamisen jälkeen (2-4 kuukautta);
- kun kumulatiivinen kokonaisannos on 1,5 g;
- jokaisen lisäannoksen 1,0 - 1,5 g jälkeen.
Jos kohtalainen fibroosi tai mikä tahansa kirroosi ilmenee, lopeta hoito. Lievän fibroosin tapauksessa biopsia suositellaan yleensä toistettavaksi 6 kuukauden kuluttua. Lievemmät histologiset muutokset, kuten rasvamaksa ja heikko portaalitulehdus, ovat suhteellisen yleisiä ennen hoidon aloittamista. Vaikka nämä pienet muutokset eivät yleensä ole syy metotreksaattihoidon lopettamiseen tai määräämättä jättämiseen, lääkettä tulee käyttää varoen.
Nivelreumassa potilaan ikä ensimmäisen metotreksaatin annon ajankohtana ja hoidon kesto on raportoitu maksatoksisuuden riskitekijöinä. Pysyvät poikkeavuudet maksan toimintakokeissa voivat edeltää fibroosin tai kirroosin puhkeamista nivelreumapopulaatiossa. Potilaille, joilla on nivelreuma ja joita hoidetaan metotreksaatilla, maksan toimintakokeet on tehtävä lähtötilanteessa ja 4-8 viikon välein.
Maksan biopsia on tehtävä ennen hoitoa potilaille, joilla on aiemmin ollut liiallinen alkoholinkäyttö; Jatkuvasti epänormaalien maksan toimintakokeiden tai kroonisen tyypin B tai C hepatiitin lähtöarvot. Maksan biopsia on suoritettava hoidon aikana, jos maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia esiintyy jatkuvasti tai jos seerumin albumiinipitoisuus laskee alle normaaliarvojen ( hyvin kontrolloidun "nivelreuman" yhteydessä.
Jos maksan biopsiatulokset osoittavat pieniä muutoksia (Roenigkin asteikko I, II, IIIa), metotreksaattihoitoa voidaan jatkaa seuraamalla potilasta yllä olevien suositusten mukaisesti. Metotreksaattihoito on lopetettava kaikille potilaille, joilla on pysyviä maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia ja jotka kieltäytyvät maksabiopsiasta, ja kaikille potilaille, joilla maksan biopsia osoittaa kohtalaisia tai vaikeita muutoksia (Roenigk IIIb -asteikko tai IV).
Immunologiset tilat
Metotreksaattia tulee käyttää äärimmäisen varovasti aktiivisten infektioiden läsnä ollessa, ja se on yleensä vasta-aiheinen potilailla, joilla on ilmeisiä tai laboratoriotodistuksia osoittavia immuunipuutosoireita.
Rokotus
Rokotukset voivat olla vähemmän immunogeenisiä metotreksaattihoidon aikana. Rokotusta elävillä virusrokotteilla ei yleensä suositella, koska metotreksaattia saavilla potilailla on raportoitu levinneestä rokoteinfektiosta isorokoviruksen rokotuksen jälkeen.
Infektiot
Keuhkokuume voi ilmetä (mikä voi joissakin tapauksissa johtaa hengitysvajaukseen). Metotreksaattihoidolla voi esiintyä hengenvaarallisia opportunistisia infektioita, erityisesti Pneumocystis carinii -keuhkokuumetta. Kun potilaalla ilmenee keuhko -oireita, Penumocystis carinii -keuhkokuumeen mahdollisuus on aina otettava huomioon.
Hermosto
Metotreksaatin laskimonsisäisen annon jälkeen on raportoitu leukoenkefalopatian tapauksia potilailla, joille tehdään kraniospinaalinen säteilytys. Vaikeaa neurotoksisuutta, joka ilmenee usein fokaalisina tai yleistyneinä kohtauksina, on raportoitu odottamattomasti lisääntynyttä lapsilla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia ja joita on hoidettu laskimonsisäisesti annettavilla metotreksaatin annoksilla (1 g / m2). Oireellisilla potilailla mikroangiopaattista leukoenkefalopatiaa ja / tai kalkkeutumista on yleisesti havaittu tutkimuksissa, joissa käytettiin diagnostisia kuvantamismenetelmiä. Kroonista leukoenkefalopatiaa on raportoitu myös potilailla, jotka ovat toistuvasti saaneet suuria annoksia metotreksaattia ja pelastaneet kalsiumfolinaattia, jopa ilman kallon säteilytystä. Leukoenkefalopatiaa on esiintynyt myös suun kautta metotreksaattia saavilla potilailla. Metotreksaatin lopettaminen ei aina johda täydelliseen toipumiseen.
Ohimenevää akuuttia neurologista oireyhtymää on havaittu potilailla, jotka ovat saaneet suuria annoksia. Tämän neurologisen oireyhtymän ilmentymiä voivat olla käyttäytymishäiriöt, aistinvaraiset motoriset polttomerkit, mukaan lukien ohimenevä sokeus, ja epänormaalit refleksit. Tarkka syy on tuntematon. Metotreksaatin intratekaalisen käytön jälkeen keskushermostossa mahdollisesti esiintyvä toksisuus voidaan luokitella seuraavasti: akuutti kemiallinen araknoidiitti, joka ilmenee oireina, kuten päänsärky, selkäkipu, niskajäykkyys ja kuume; subakuutti myelopatia, jolle on tunnusomaista esim. Paraparesis / paraplegia yhden tai useamman selkäydinhermon juuren osallistuminen; krooninen leukoenkefalopatia, joka ilmenee esim. sekavuudella, ärtyneisyydellä, uneliaisuudella, ataksialla, dementialla, kohtauksilla ja koomalla. keskushermosto voi olla etenevä ja jopa kuolemaan johtava. Neurotoksisuuden merkkejä (aivokalvon ärsytys, pysyvä tai ohimenevä pareesi, enkefalopatia) on seurattava metotreksaatin intratekaalisen annon jälkeen.
Intratekaalinen ja laskimonsisäinen metotreksaatin anto voi aiheuttaa akuutin enkefaliitin ja akuutin enkefalopatian, joka johtaa kuolemaan.
On raportoitu potilaista, joilla on periventrikulaarinen keskushermoston lymfooma ja joilla kehittyi aivojen tyrä intratekaalisen metotreksaatin annon yhteydessä.
Vaikeita neurologisia haittavaikutuksia, jotka vaihtelevat päänsärkystä halvaantumiseen, koomaan ja aivohalvauksen tapauksiin, on raportoitu pääasiassa nuorilla ja nuorilla, jotka ovat saaneet metotreksaattia yhdessä sytarabiinin kanssa.
Hengityselimet
Keuhko-oireet, kuten kuiva ei-tuottava yskä, kuume, yskä, rintakipu, hengenahdistus, hypoksemia ja rintakehän infiltraatti tai epäspesifinen keuhkokuume metotreksaattihoidon aikana, voivat viitata mahdollisesti haitalliseen vammaan ja vaatia hoidon lopettamista ja keuhkovaurioita voi esiintyä millä tahansa annoksella infektio (mukaan lukien keuhkokuume) on suljettava pois.
Keuhkojen toimintakokeet voivat olla hyödyllisiä, jos epäillään keuhkosairautta, varsinkin jos lähtötiedot ovat saatavilla.
Virtsajärjestelmä
Metotreksaatti voi aiheuttaa munuaisvaurioita, jotka voivat johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. On suositeltavaa kiinnittää erityistä huomiota munuaisten toimintaan, mukaan lukien riittävä nesteytys, virtsan alkalointi, metotreksaatin annostus ja munuaisten toiminnan arviointi.
Jos mahdollista, protonipumpun estäjien (PPI) ja suuriannoksisen metotreksaatin samanaikaista käyttöä tulee välttää ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta.
Iho
Vakavia, joskus kuolemaan johtavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä) ja erythema multiformea, on raportoitu metotreksaatti-kerta- tai usean annoksen jälkeen.
Reaktioita ilmeni muutaman päivän kuluessa suun kautta, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai intratekaalisesti annetusta metotreksaatista. Paranemista raportoitiin hoidon lopettamisen yhteydessä
Laboratoriokokeet
Yleistä
Metotreksaattihoitoa saavia potilaita on seurattava huolellisesti mahdollisten toksisten vaikutusten havaitsemiseksi välittömästi.
Metotreksaattihoidon saaneiden tai hoidettavien potilaiden asianmukaisen kliinisen arvioinnin suorittamiseksi on suoritettava seuraavat laboratoriokokeet: täydellinen verenkuva verihiutaleiden määrällä, hematokriitti, virtsa -analyysi, munuaisten toiminta- ja maksatoimintatesti, "Hepatiitti B- ja hepatiitti C -infektio. Näiden testien tarkoituksena on selvittää mahdolliset toimintahäiriöt, ja ne on suoritettava ennen hoitoa, sen aikana ja sen loputtua. Seuranta voidaan tiheämmin ilmoittaa myös hoidon alussa. hoidon aikana tai kun annostusta muutetaan tai aikana, jolloin metotreksaatin korkeiden veren pitoisuuksien riski kasvaa (esim. nestehukka). Täydellinen verenkuva on otettava päivittäin ensimmäisen hoitokuukauden aikana ja sen jälkeen 3 kertaa viikossa.
Keuhkojen toiminnan testi
Keuhkojen toimintakokeet voivat olla hyödyllisiä, jos epäillään keuhkosairautta, varsinkin jos lähtötiedot ovat saatavilla.
Seerumin metotreksaattipitoisuudet
Metotreksaatin seerumipitoisuuksien seuranta voi vähentää merkittävästi sen toksisuutta ja kuolleisuutta. Potilaat, joilla on seuraavat sairaudet, ovat alttiita korkeille tai pitkittyneille metotreksaattipitoisuuksille ja hyötyvät säännöllisestä seurannasta: keuhkopussin effuusio, askites, maha -suolikanavan tukos, aiempi sisplatiinihoito, nestehukka, happamuus, munuaisten vajaatoiminta.
Joillakin potilailla saattaa olla pitkäaikainen metotreksaatin puhdistuma ilman näitä ominaisuuksia. On tärkeää, että potilaat tunnistetaan 48 tunnin kuluessa, koska metotreksaatin toksisuus ei välttämättä ole palautuva, jos kalsiumfolinaatin pelastaminen viivästyy yli 42-48 tuntia.
Metotreksaattipitoisuuksien seurantamenetelmä vaihtelee keskustasta toiseen.
Metotreksaattipitoisuuksien seurantaan on kuuluttava metotreksaattipitoisuuksien määrittäminen 24, 48 tai 72 tunnin kuluttua ja arvio metotreksaattipitoisuuksien alenemisen nopeudesta (tai sen määrittäminen, kuinka kauan jatketaan pelastamista kalsiumfolinaatilla).
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa metotreksaatin vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös ilman reseptiä.
Salisylaatit, jotkut sulfonamidit, para-aminobentsoehappo (PABA), fenyylibutatsoni, difenyylihydantoiini, tetrasykliinit ja kloramfenikoli voivat syrjäyttää metotreksaatin sitoutumisesta plasman proteiineihin. plasman proteiineille, kuten salisylaateille, fenyylibutatsonille, fenytoiinille ja sulfonamideille ja joillekin antibiooteille, kuten penisilliinit, tetrasykliini, pristinamysiini, probenesidi ja kloramfenikoli
Koska metotreksaatti eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta glomerulussuodatuksen, aktiivisen tubulaarisen erityksen ja passiivisen tubulaarisen imeytymisen jälkeen, mikä tahansa munuaistoksinen lääke voi vähentää metotreksaatin erittymistä munuaisten kautta.Siksi on hyvä käytäntö olla antamatta näitä lääkkeitä metotreksaattihoidon aikana. Probenesidi vähentää metotreksaatin munuaiskuljetusta munuaisten kautta, joten metotreksaatin käyttöä tämän lääkkeen kanssa on seurattava huolellisesti. Fenyylibutatsoni yhdessä metotreksaatin kanssa on joissakin tapauksissa aiheuttanut toksisuutta, johon liittyy kuumetta ja ihon haavaumia, luuytimen masennusta ja kuolemaa septikemiassa. Tämän vaikutuksen mekanismi on kolminkertainen: metotreksaatin siirtyminen plasman proteiineihin sitoutumisesta, munuaistiehyiden erityksen esto ja luuytimen lama. Lisäksi fenyylibutatsoni näyttää myös aiheuttavan munuaisvaurioita, jotka voivat johtaa metotreksaatin kertymiseen.
Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID-lääkkeitä) ei tule antaa ennen metotreksaattihoitoa tai sen kanssa yhdessä, kuten osteosarkooman hoidossa käytettävien hoito-ohjelmien kanssa. On raportoitu, että tulehduskipulääkkeiden samanaikainen anto suurien Metotreksaattihoito lisää ja pidentää seerumin metotreksaattipitoisuuksia ajan mittaan ja aiheuttaa kuoleman vakavan hematologisen ja ruoansulatuskanavan toksisuuden vuoksi (ks. "ERITYISVAROITUKSET"). myrkyllisyyttä lisäämällä metotreksatemiaa Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos NSAID -lääkkeitä tai salisylaatteja annetaan samanaikaisesti pienempien metotreksaatti -annosten kanssa (ks. "ERITYISVAROITUKSET").
Suurten metotreksaattiannosten aiheuttamaa munuaistoksisuuden lisääntymistä on havaittu annettaessa yhdessä mahdollisesti munuaistoksisten kemoterapia -aineiden (esim. Sisplatiinin) kanssa. Metotreksaatti yhdessä leflunomidin kanssa voi lisätä pansytopenian riskiä.
Osteosarkoomaa sairastavia potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta annettaessa suuria metotreksaatti -annoksia yhdessä mahdollisesti munuaistoksisen kemoterapia -aineen (esim. Sisplatiinin) kanssa.
Kun metotreksaattiannosta annetaan suurina annoksina yhdessä mahdollisesti munuaistoksisten kemoterapia-aineiden (esim. Sisplatiinin) kanssa, munuaistoksisuutta voidaan havaita lisääntyneen. Sisplatiini vähentää metotreksaatin puhdistumaa. Suun kautta otettavat antibiootit, kuten tetrasykliinit, kloramfenikoli ja laajakirjoiset ruoansulatuskanavan (ei-imeytyvät) antibiootit, voivat heikentää metotreksaatin imeytymistä suolistosta tai häiritä enterohepaattista verenkiertoa estämällä suolistoflooraa ja tukahduttamalla lääkkeen metabolian bakteereilla.
Penisilliinit ja sulfonamidit voivat heikentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa; Sekä pienillä että suurilla annoksilla on havaittu kohonneita metotreksaatin pitoisuuksia seerumissa sekä hematologista että ruoansulatuskanavan toksisuutta. Siksi metotreksaatin käyttöä penisilliinien kanssa on seurattava tarkasti.Metotreksaatin ja muiden maksatoksisten aineiden samanaikaiseen käyttöön liittyvää maksatoksisuuden lisääntymisen mahdollisuutta ei ole arvioitu. Tällaisissa tapauksissa on kuitenkin raportoitu maksatoksisuutta.
Siksi metotreksaattia käyttäviä potilaita, jotka käyttävät muita mahdollisesti maksatoksisia lääkkeitä (esim. Leflunomidi, atsatiopriini, retinoidit, sulfasalatsiini), on seurattava tarkasti mahdollisen maksatoksisuuden riskin varalta.
Trimetopriimin / sulfametoksatsolin on raportoitu harvinaisissa tapauksissa lisäävän luuydinsuppressiota metotreksaatilla hoidetuilla potilailla, mahdollisesti johtuen tubulaarisen erityksen vähenemisestä ja / tai additiivisesta antifolisesta vaikutuksesta.
Samanaikainen alkueläinten vastaisen pyrimetamiinin käyttö voi lisätä metotreksaatin toksisia vaikutuksia kumulatiivisen antifolisen vaikutuksen vuoksi.
Metotreksaatti lisää merkaptopuriinipitoisuuksia plasmassa. Siksi metotreksaatin ja merkaptopuriinin yhdistelmä saattaa vaatia annoksen muuttamista.
Foolihappoa tai sen johdannaisia sisältävät vitamiinivalmisteet voivat heikentää vastetta systeemisesti annetulle metotreksaatille, mutta folaatin puutostilat voivat lisätä metotreksaatin toksisuutta. Suuret leukovoriiniannokset voivat heikentää intratekaalisesti annetun metotreksaatin tehoa.
Sädehoidon kanssa samanaikaisesti annettu metotreksaatti voi lisätä pehmytkudoksen nekroosin ja osteonekroosin riskiä.
Metotreksaatti, joka annetaan intratekaalisesti laskimonsisäisen sytarabiinin kanssa, voi lisätä vakavien neurologisten haittavaikutusten, kuten päänsärky, halvaus, kooma ja aivohalvaus, riskiä (ks. "KÄYTTÖVAROTOIMET").
Väkevät punasolut (pakatut punasolut)
Varovaisuutta on noudatettava aina, kun väkeviä punasoluja ja metotreksaattia annetaan samanaikaisesti. Potilaat, jotka saivat 24 tunnin metotreksaatti-infuusion ja sitä seuranneet verensiirrot, saivat lisääntynyttä toksisuutta, mikä johtui mahdollisesti pitkittyneestä ja kohonneesta seerumin metotreksaattipitoisuudesta.
Psoralen- ja UVA -sädehoito (PUVA)
Ihosyöpää on raportoitu joillakin potilailla, joilla on psoriaasi tai mycosis fungoides (ihon T-solulymfooma) ja jotka ovat saaneet yhdistelmähoitoa metotreksaatin ja PUVA-hoidon (ksantotoksiini ja ultraviolettisäteily) kanssa.
Protonipumpun estäjät
Protonipumpun estäjien (PPI) ja metotreksaatin samanaikainen anto voi vähentää metotreksaatin puhdistumaa, mikä voi johtaa metotreksaatin pitoisuuden suurentumiseen plasmassa ja metotreksaatin toksisuuden kliinisiä merkkejä ja oireita. Jos mahdollista, PPI: n ja suuriannoksisen metotreksaatin samanaikaista käyttöä tulee välttää ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on noudatettava varovaisuutta.
Typpioksidianestesia
Anestesiana käytetty typpioksidi tehostaa metotreksaatin vaikutusta folaattimetaboliaan, mikä johtaa vakavaan ja arvaamattomaan stomatiittiin ja myelosuppressioon. Tätä vaikutusta voidaan vähentää käyttämällä foolihappoa pelastusmenetelmänä.Metotreksaatti voi pienentää teofylliinipuhdistumaa;
Diureetit
Myelosuppressiota ja alentuneita folaattitasoja on raportoitu annettaessa samanaikaisesti triamtereeniä ja metotreksaattia.
Amiodaroni
Amiodaronin antaminen potilaille, jotka saavat metotreksaattihoitoa psoriaasin aiheuttamien haavaumaisten ihovaurioiden vuoksi.
L-asparaginaasi
L-asparaginaasin antamisen on raportoitu estävän metotreksaatin vaikutusta.
Siprofloksasiini
Siprofloksasiini vähentää kuljetusta munuaistiehyisiin; metotreksaatin käyttöä tämän lääkkeen kanssa tulee seurata tarkasti.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Kuolemaan johtavaa toksisuutta on raportoitu laskimonsisäisten ja intratekaalisten annoslaskelmien virheiden vuoksi. Erityistä huomiota on kiinnitettävä annoksen laskemiseen.
Vakavien toksisten reaktioiden (jotka voivat olla hengenvaarallisia) vuoksi metotreksaattia tulee käyttää vain hengenvaarallisiin kasvainsairauksiin. Metotreksaatin käytön yhteydessä on raportoitu kuolemantapauksia kasvainten hoidossa.Vaikeiden toksisten reaktioiden mahdollisuuden vuoksi lääkärin on kerrottava potilaalle riskeistä ja hänen on pysyttävä jatkuvassa lääkärin valvonnassa.
Metotreksaatin käytöstä pahanlaatuisten kasvainten hoidossa on raportoitu kuolemantapauksia. Osteosarkooman hoitoon suositeltujen suurten metotreksaatti -annosten käyttö vaatii erityistä huomiota. Muiden pahanlaatuisten kasvainten suuriannoksiset hoidot ovat kokeellisia eivätkä ne ole terapeuttinen etu Metotreksaattiformulaatioita ja säilöntäaineita sisältäviä laimennusaineita ei tule käyttää intratekaaliseen antoon tai metotreksaatin suuriannoksiseen hoitoon.
Metotreksaatti aiheuttaa maksatoksisuutta, maksafibroosia ja kirroosia, mutta yleensä vain pitkäaikaisen käytön jälkeen. Maksan entsyymien akuuttia lisääntymistä on havaittu usein; nämä ovat yleensä ohimeneviä ja oireettomia eivätkä myöskään näytä ennustavan tulevaa maksasairautta. Maksan biopsia pitkäaikaisen käytön jälkeen osoittaa usein histologisia muutoksia ja fibroosia ja kirroosia on raportoitu.
Metotreksaatti aiheutti hepatiitti B -infektion uudelleenaktivoitumisen tai hepatiitti C -infektion pahenemisen, joissakin tapauksissa kuoleman. Joitakin tapauksia hepatiitti B: n uudelleenaktivoitumisesta on ilmennyt metotreksaatin käytön lopettamisen jälkeen. Kliiniset ja laboratoriotutkimukset on suoritettava, jotta voidaan arvioida aiemmin esiintynyt maksasairaus potilailla, joilla on aiempi hepatiitti B- ja C-infektio. Näiden arvioiden perusteella metotreksaattihoitoa ei välttämättä suositella jotkut potilaat.
Metotreksaatti sitoutuu osittain seerumin albumiiniin imeytymisen jälkeen, ja sen myrkyllisyys voi lisääntyä tiettyjen lääkkeiden, kuten salisylaattien, sulfonamidien, difenyylihydantoiinin ja erilaisten antibakteeristen aineiden, kuten tetrasykliinien, kloramfenikolin ja parahapon, aiheuttaman syrjäytymisen jälkeen. . Näitä lääkkeitä, erityisesti salisylaatteja ja sulfonamideja, olivatpa ne sitten antibakteerisia, hypoglykeemisiä tai diureetteja, ei saa antaa samanaikaisesti metotreksaatin kanssa, ennen kuin näiden kliinisten tietojen merkitys ja merkitys on varmistettu. Foolihappoa tai sen johdannaisia sisältävät vitamiinivalmisteet voivat muuttaa vastetta metotreksaatille, kunnes täydellinen neutralointi.
Metotreksaatti poistuu kolmannesta tilasta (esim. Pleuraeffuusio tai askites) hitaasti, mikä johtaa plasman terminaalisen puoliintumisajan pidentymiseen ja odottamattomaan myrkyllisyyteen. Potilailla, joilla on huomattavaa nesteen kertymistä kolmanteen tilaan, on suositeltavaa imeä effuusio ennen metotreksaattihoitoa ja seurata plasmatasoja.
Metotreksaattia tulee käyttää äärimmäisen varovasti infektioiden, mahahaavan, haavaisen paksusuolitulehduksen, heikkouden ja hyvin nuorten tai hyvin vanhojen potilaiden läsnä ollessa. Ripuli ja haavainen stomatiitti edellyttävät hoidon lopettamista, muuten verenvuotoinen suolitulehdus ja kuolema suoliston perforaation jälkeen voivat ilmetä.
Metotreksaattia tulee käyttää äärimmäisen varovasti olemassa olevien infektioiden läsnä ollessa, ja se on yleensä vasta-aiheinen potilailla, joilla on ilmeinen tai laboratoriolla osoitettu immuunipuutosoireyhtymä.
Jos vaikeaa leukopeniaa ilmenee hoidon aikana, bakteeri -infektio voi ilmetä; tässä tapauksessa on suositeltavaa lopettaa lääkkeen käyttö ja aloittaa riittävä antibioottihoito. Vaikeassa luuytimen toiminnan masennuksessa tarvitaan veren tai verihiutaleiden siirtoa.
Pahanlaatuisia lymfoomia voi esiintyä potilailla, jotka saavat pientä metotreksaatti -annosta, jotka voivat taantua metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen eivätkä välttämättä vaadi sytotoksista hoitoa. Lopeta metotreksaatti ensin ja jos lymfooma ei palaudu, aloita asianmukainen hoito.
Kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, metotreksaatti voi aiheuttaa "kasvaimen hajoamisoireyhtymän" potilailla, joilla on nopeasti kasvavia kasvaimia. Asianmukaiset tuki- ja farmakologiset toimenpiteet voivat estää tai lievittää tätä komplikaatiota.
Odottamatta vakavaa (joskus kuolemaan johtavaa) luuytimen toiminnan tukahduttamista, aplastista anemiaa ja ruoansulatuskanavan toksisuutta on raportoitu käytettäessä samanaikaisesti metotreksaattia (yleensä suuria annoksia) ja tulehduskipulääkkeitä.
Metotreksaatin aiheuttama keuhkosairaus, mukaan lukien akuutti tai krooninen interstitiaalinen keuhkokuume ja pleuraeffuusio, voi ilmaantua milloin tahansa hoidon aikana; sitä on raportoitu pienillä annoksilla. Se ei aina ole täysin palautuva ja kuolemaan johtaneita seurauksia on raportoitu.
Keuhko-oireet (erityisesti kuiva, ei-tuottava yskä) voivat edellyttää hoidon lopettamista ja huolellista tutkimista.
Metotreksaatilla on havaittu olevan immunosuppressiivinen vaikutus; tämä vaikutus on otettava huomioon arvioitaessa lääkkeen käyttöä, kun potilaan immunologinen vaste voi olla tärkeä tai välttämätön.
Metotreksaattihoidolla voi esiintyä hengenvaarallisia opportunistisia infektioita, erityisesti Pneumocystis carinii -keuhkokuumetta. Kun potilaalla ilmenee keuhko -oireita, Penumocystis carinii -keuhkokuumeen mahdollisuus on aina otettava huomioon. On pidettävä mielessä, että suuriannoksisen metotreksaattihoidon aikana on välttämätöntä varmistaa vähintään 2 litran diureesi 24 tunnin aikana ja virtsan pH vähintään 6,5.
Metotreksaatti voi aiheuttaa vakavan hematopoieettisen kudoksen masennuksen, ja sitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on luuydinvaurio ja aikaisempi tai samanaikainen laaja -alainen sädehoito.Kaikkia metotreksaattihoitoa saavia potilaita on seurattava huolellisesti, ja on huomattava, että seuraavat oireet ovat osoitus sen toksisuudesta: ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuoto, mukaan lukien stomatiitti, luuytimen masennus, joka vaikuttaa pääasiassa valkoisiin sarjoihin, ja hiustenlähtö. Yleensä jokaisella yksilöllä toksisuus liittyy suoraan annokseen.
Sädehoidon kanssa samanaikaisesti annettu metotreksaatti voi lisätä pehmytkudoksen nekroosin ja osteonekroosin riskiä.
Metotreksaattia ei saa antaa muiden lääkkeiden kanssa samaan infuusioon.
Siksi natriumia sisältävä lääkevalmiste ei sovellu henkilöille, joiden on noudatettava vähäsuolaista ruokavaliota.
Raskaus, imetys ja hedelmällisyys
Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä.
Hedelmällisyys
Metotreksaatin on raportoitu aiheuttavan heikentyneitä hedelmällisyyttä, oligospermiaa ja kuukautishäiriöitä ihmisillä hoidon aikana ja lyhyen aikaa hoidon lopettamisen jälkeen.
Raskaus
Lisääntymisvaikutusten riskeistä on keskusteltava molempien sukupuolten potilaiden kanssa, jotka saavat metotreksaattia.
Metotreksaatti on vasta -aiheinen raskauden aikana. Sen käyttö voi aiheuttaa teratogeenisia vaikutuksia, sikiön kuoleman, sikiötoksisuuden ja abortin raskaana oleville naisille. Neoplastisten sairauksien hoidossa sitä tulee käyttää vain, jos mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle aiheutuvat riskit
Hedelmällisessä iässä olevien naisten ei tule aloittaa metotreksaattihoitoa ennen kuin raskaus on suljettu pois. heidän on oltava täysin tietoisia vakavista riskeistä sikiölle, jos raskaus ilmenee metotreksaattihoidon aikana. Jos jompaakumpaa kumppania hoidetaan metotreksaatilla, raskautta tulee välttää. Optimaalista aikaväliä metotreksaattihoidon lopettamisen ja raskaaksi tulemisen välillä ei ole vielä selkeästi määritelty (ks. "Vasta -aiheet"). Aikavälejä koskevat suositukset, jotka on otettu julkaistusta kirjallisuudesta, vaihtelevat 3 kuukaudesta vuoteen.
Ruokinta-aika
Metotreksaattia löytyy äidinmaidosta. Metotreksaatti on vasta -aiheinen imettäville naisille, koska se voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia lapselle.
Suurin rintamaidon metotreksaattipitoisuuksien suhde plasmaan oli 0,08: 1.
Jos lääke on annettava imetyksen aikana, se on lopetettava ennen hoidon aloittamista.
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Jotkut "Haittavaikutukset" -osiossa mainitut vaikutukset, kuten huimaus ja väsymys, voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
Käyttö iäkkäillä potilailla
Kuolemaan johtavaa toksisuutta on raportoitu johtuen virheellisestä päivittäisestä eikä viikoittaisesta saannista etenkin iäkkäillä potilailla. Potilaita on korostettava, että suositeltu annos on otettava viikoittain nivelreuman ja psoriaasin hoitoon (ks. "Käyttöön liittyvät varotoimet").
Koska maksan ja munuaisten toiminta on heikentynyt ja iäkkäillä potilailla on vähentynyt folaattivarasto, annosten pienentämistä on harkittava ja näitä potilaita on seurattava tarkasti varhaisimpien toksisuuden merkkien varalta.
Käyttö lapsipotilailla
Turvallisuutta ja tehoa pediatrisilla potilailla on osoitettu vain syövän vastaisen kemoterapian ja polyartikulaarisen juveniilin idiopaattisen niveltulehduksen osalta.
Julkaistut kliiniset tutkimukset, joissa arvioitiin metotreksaatin käyttöä lapsilla ja nuorilla (eli 2–16 -vuotiailla potilailla), joilla on idiopaattinen juveniili niveltulehdus, ovat osoittaneet turvallisuuden, joka on verrattavissa nivelreumaa sairastavien aikuisten turvallisuuteen.
Kuolemaan johtavaa toksisuutta on raportoitu laskimonsisäisten ja intratekaalisten annoslaskelmien virheiden vuoksi. Yliannostus on tapahtunut laskimonsisäisten ja intratekaalisten annoslaskelmien virheiden vuoksi (erityisesti nuorilla). Erityistä huomiota on kiinnitettävä annoksen laskemiseen (ks. "Käyttöön liittyvät varotoimet").
Siksi natriumia sisältävä lääkevalmiste ei sovellu henkilöille, joiden on noudatettava vähäsuolaista ruokavaliota.
Bentsyylialkoholin säilöntäaineeseen on liitetty vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien "hengästysoireyhtymä" ja kuolema lapsipotilailla. Oireita ovat agonisen hengityksen väkivaltainen alkaminen, hypotensio, bradykardia ja sydän- ja verisuonitapahtumat. Vaikka tämän tuotteen normaalit terapeuttiset annokset vapauttavat yleensä huomattavasti pienempiä määriä bentsyylialkoholia kuin "hengästysoireyhtymän" yhteydessä raportoidut määrät, bentsyylialkoholin vähimmäismäärää, jolla myrkyllisyys voi ilmetä, ei tiedetä. Bentsyylialkoholimyrkytyksen riski riippuu annetusta määrästä ja maksan kyvystä poistaa kemikaaleja. Ennenaikaiset ja kevyet lapset voivat olla alttiimpia myrkyllisyyden kehittymiselle.
Vaikeaa neurotoksisuutta, joka ilmenee usein yleistyneinä tai fokaalisina kohtauksina, on raportoitu lapsipotilailla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia ja joita on hoidettu laskimonsisäisellä metotreksaatilla (1 g / m2).
Annostus ja käyttötapa Metotreksaatin käyttö: Annostus
Käytetyt annostusohjelmat vaihtelevat huomattavasti tutkijoiden välillä ja taudin luonteen ja vakavuuden mukaan Viimeisin kirjallisuus ja lääkärin kokemus edustavat joitakin tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa annoksen valintaan ja hoidon kestoon.
Joitakin vuosia ja joissakin neoplastisissa muodoissa on käytetty suuria annoksia metotreksaattia yhdistettynä kalsiumfolinaatin "pelastamiseen" hyvillä tuloksilla. On kuitenkin pidettävä mielessä, että suuriannoksisten hoito-ohjelmien käyttöä muiden kasvainsairauksien kuin osteosarkooman hoidossa on harkittava kokeellisessa vaiheessa, eikä tämän lähestymistavan terapeuttista etua ole osoitettu. Suuria annoksia saavat käyttää vain pätevät lääkärit ja sairaalassa (mieluiten syöpäosastolla).
"Pelastus" kalsiumfolinaatilla suuriannoksisessa metotreksaattihoidossa.
Viimeisimpien hankintojen mukaan metotreksaatin terapeuttisen indeksin parantamiseksi kalsiumfolinaattia käytetään peräkkäisessä antidoottisessa hoidossa ("pelastus" kalsiumfolinaatilla). "Pelastus" kalsiumfolinaatilla, on itse asiassa mahdollista hallita paremmin tuumorimuotoja ilman samanaikaista merkitsevää myrkyllisyyden lisääntymistä. "Rescue" sisältää kalsiumfolinaatin käytön parenteraalisesti ensimmäisessä vaiheessa, joka vastaa kilpailevia lääkkeitä; suullisesti toisessa vaiheessa, jossa pääasiassa biokemiallinen-metabolinen komponentti tulee peliin. "Pelastusannokset" ja aikataulut vaihtelevat valitun lähestymistavan mukaan. Alla on muutamia ohjeita, jotka koskevat suurien metotreksaatti -annosten hoidon siedettävyysprofiilia, joka liittyy "pelastamiseen" kalsiumfolinaatilla, ja taulukko, jossa on yleiset linjat kalsiumfolinaatin annosteluun perustuen metotreksaattiin seerumitasot On myös suositeltavaa tutustua uusimpaan kirjallisuuteen.
OHJEET KALTIUMFOLINAATILLA TEKEMISTÄ KOSKEVAN METHOTREKSAATIN KORKEAN ANNOSTEN TERAPIAAN
1. Metotreksaatin antoa on lykättävä (kunnes alla ilmoitetut parametrit pysyvät normaalina), jos:
- valkosolujen määrä on alle 1500 / mikrolitra
- neutrofiilien määrä on alle 200 / mikrolitra
- verihiutaleiden määrä on alle 75 000 / mikrolitra
- seerumin bilirubiinipitoisuus on yli 1,2 mg / dl
- SGPT -taso on yli 450U
- mukosiitti on läsnä (ja kunnes paranemisprosessi on ilmeinen)
- keuhkopussin effuusio on jatkuvaa; tämä effuusio on imettävä ennen infuusiota
2. Riittävä munuaisten toiminta on dokumentoitava:
- Seerumin kreatiniinin tulee olla normaali ja kreatiniinipuhdistuman olla yli 60 ml / min. ennen hoidon aloittamista.
- Seerumin kreatiniini on mitattava ennen jokaista seuraavaa hoitojaksoa. Jos seerumin kreatiniiniarvo on noussut 50% tai enemmän edellisestä arvosta, kreatiniinipuhdistuma on arvioitava ja varmistettava, että se on edelleen yli 60 ml / min (vaikka seerumin kreatiniini on edelleen normaalilla alueella).
3. Potilaiden on oltava hyvin nesteytettyjä ja hoidettava natriumbikarbonaatilla virtsan alkalisoimiseksi.
- Anna 1000 ml / m2 nestettä laskimoon 6 tunnin sisällä ennen metotreksaatti -infuusion aloittamista. Jatka potilaan hydratointia 125 ml / m2 / h (3 litraa / m2 / päivä) metotreksaatti -infuusion aikana ja kaksi päivää infuusion jälkeen.
- Alkalisoi virtsa pitämään pH yli 7,0 metotreksaatti -infuusion ja kalsiumfolinaattihoidon aikana. Tämä voidaan saavuttaa antamalla natriumbikarbonaattia suun kautta tai antamalla se laskimoon erillisessä liuoksessa.
4. Mittaa seerumin kreatiniini ja seerumin metotreksaattipitoisuus 24 tuntia metotreksaatti -infuusion aloittamisen jälkeen ja vähintään kerran päivässä, kunnes metotreksaattipitoisuus on laskenut alle 0,05 mikromolin.
5. Seuraavassa taulukossa on yleisiä ohjeita kalsiumfolinaatin annostuksesta seerumin metotreksaattipitoisuuksien perusteella (katso alla oleva taulukko).
Potilailla, joilla metotreksaatin varhainen eliminaatiovaihe viivästyy, kehittyy todennäköisemmin peruuttamaton oligurinen munuaisten vajaatoiminta. Asianmukaisen kalsiumfolinaattihoidon lisäksi nämä potilaat tarvitsevat virtsan jatkuvaa nesteytystä ja alkalointia sekä nesteen ja elektrolyyttitilanteen tarkkaa seurantaa, kunnes seerumin metotreksaattitasot ovat laskeneet alle 0,05 mikromoolin ja munuaisten vajaatoiminta ei ole parantunut. Tarvittaessa ajoittainen hemodialyysi suuren virtauksen dialysaattorilla voi olla apua näille potilaille.
6. Joillakin potilailla esiintyy poikkeavuuksia metotreksaatin eliminaatiossa tai munuaisten toimintahäiriöitä metotreksaatin annon jälkeen, jotka ovat merkittäviä mutta vähemmän vakavia kuin alla olevassa taulukossa kuvatut poikkeavuudet Nämä poikkeavuudet voivat liittyä tai eivät välttämättä liity merkittävään kliiniseen toksisuuteen. Jos merkittävää kliinistä toksisuutta ilmenee, kalsiumfolinaatin pelastamista on jatkettava vielä 24 tunnin ajan (yhteensä 14 annosta 84 tunnin aikana) seuraavien hoitokurssien aikana. joka voi häiritä metotreksaatin sitoutumista seerumin albumiiniin tai sen eliminaatiota), on aina otettava huomioon, kun havaitaan epänormaaleja laboratoriokokeita tai kliinistä toksisuutta.
VAROITUS: ÄLÄ ANNA KALTIUMFOLINAATIA INTRATEKAALISESTI.
OHJEET KALCIUMFOLINAATIN ANNOSTELEMISEKSI PÄÄSTÖTERAPIANA METHOTREXATE "KORKEMPIEN ANNOSTUSTEN KÄYTTÖÄ"
Käyttöohjeet:
Ihmiset, jotka ovat kosketuksissa syöpälääkkeisiin tai työskentelevät alueilla, joilla näitä lääkkeitä käytetään, voivat altistua näille aineille joko ilmankosteuden tai suoran kosketuksen saastuneiden esineiden kanssa. Mahdollisia terveysvaikutuksia voidaan vähentää noudattamalla institutionaalisia menettelyjä, julkaistuja ohjeita ja paikallisia määräyksiä vaarallisten lääkkeiden valmistamisesta, antamisesta, kuljetuksesta ja hävittämisestä. Ei ole yleistä yksimielisyyttä siitä, että kaikki ohjeissa suositellut menettelyt ovat tarpeellisia ja asianmukaisia.
Metotreksaattijauhe, liuosta varten:
Metotreksaatti 500 mg ja metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten, on saatettava käyttövalmiiksi välittömästi ennen käyttöä 10 ml ja 20 ml injektionesteisiin käytettävää vettä tai fysiologista suolaliuosta tai 5% dekstroosiliuosta, joka ei sisällä säilöntäaineita. Liuos, jonka pitoisuus on 50 mg liuotetaan 1 g metotreksaattia sisältävä pullo 19,4 ml: aan nestettä.
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on saatettava käyttövalmiiksi välittömästi ennen käyttöä injektionesteisiin käytettävän veden kanssa käyttäen 20 ml vettä.
Kun suuria annoksia metotreksaattia annetaan infuusiona laskimoon, laimenna kokonaisannos 5%: n dekstroosiliuoksella.
Intratekaalista antoa varten saatetaan käyttövalmiiksi 1 mg / ml: n konsentraatioon käyttäen sopivaa steriiliä liuosta, joka ei sisällä säilöntäaineita, kuten suolaliuosta.
Metotreksaattiliuos
Tarvittaessa liuos voidaan edelleen laimentaa välittömästi ennen käyttöä fysiologisella suolaliuoksella tai 5% dekstroosiliuoksella, joka ei sisällä säilöntäaineita.
Pullot on tarkoitettu vain kertakäyttöön.
Jos sakkaa muodostuu, liuos on hävitettävä.
Älä anna metotreksaattia muiden lääkkeiden kanssa samassa infuusiossa.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa metotreksaattia
Markkinoille tulon jälkeen on metotreksaatin yliannostustapauksia esiintynyt yleensä suun kautta ja intratekaalisesti, vaikka yliannostustapauksia on raportoitu laskimoon ja lihakseen.
Kirjallisuudessa on yliannostustapauksia, joissa karboksipeptidaasi G2: n suonensisäinen ja intratekaalinen hoito käytettiin metotreksaatin puhdistuman nopeuttamiseen.
Keskeytä tai pienennä annosta ensimmäisten haavauman tai verenvuodon, ripulin tai hematopoieettisen järjestelmän merkittävän masennuksen merkkien yhteydessä.
Intratekaalisen metotreksaatin yliannostuksen oireet ovat yleensä neurologisia, mukaan lukien päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, kouristukset tai kohtaukset ja akuutti toksinen enkefalopatia. Joissakin tapauksissa oireita ei raportoitu.
Intratekaalisesti annetun yliannostuksen aiheuttamista kuolemista on raportoitu. Näissä tapauksissa on raportoitu myös aivopurkauksia, joihin liittyy kohonnut kallonsisäinen paine ja akuutti toksinen enkefalopatia.
Kalsiumfolinaatti on tarkoitettu vähentämään toksisuutta ja torjumaan vahingossa annetun metotreksaatin yliannostuksen vaikutuksia. Kalsiumfolinaatin anto on aloitettava mahdollisimman nopeasti. Kun metotreksaatin annon ja kalsiumfolinaattihoidon aloittamisen välinen aika pitenee, sen aktiivisuus toksisuuden torjunnassa vähenee.
Kalsiumfolinaatti, joka on metotreksaatin spesifinen vastalääke, mahdollistaa neutraloida antimetaboliitin myrkylliset vaikutukset hematopoieettiseen järjestelmään ja ruoansulatuskanavan limakalvoihin. Kalsiumfolinaattia käytetään vastalääkkeenä eri annoksina riippuen saavutettavasta vaikutuksesta.Jos vahingossa tapahtuu yliannostus, suositellaan laskimoinfuusioon tarkoitettua kalsiumfolinaattia (enintään 100 mg 12 tunnin kuluessa) kilpailuvaikutuksen saavuttamiseksi. metabolisen biokemiallisen vaikutuksen saavuttamiseksi kalsiumfolinaattia suositellaan lihakseen (10-12 mg 6 tunnin välein 4 annoksella) tai suun kautta (15 mg 6 tunnin välein 4 annoksella).
Jos kalsiumfolinaattia annetaan vahingossa, se on annettava metotreksaatin annoksilla tai sitä suuremmilla annoksilla ensimmäisen tunnin aikana; kalsiumfolinaatin anto seuraavina aikoina on vähemmän tehokasta. Metotreksaatin seerumipitoisuuden seuranta on välttämätöntä, jotta voidaan määrittää optimaalinen annos ja kalsiumfolinaattihoidon kesto.
Massiivisen yliannostuksen sattuessa virtsan nesteytys ja alkalointi voi olla tarpeen metotreksaatin ja / tai sen metaboliittien saostumisen estämiseksi munuaistiehyissä. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin ei ole osoitettu parantavan metotreksaatin eliminaatiota. Metotreksaatin tehokasta puhdistumaa on kuitenkin raportoitu käytettäessä ajoittaista hemodialyysiä suuren virtauksen dialysaattorin kanssa.
Vahingossa tapahtuva intratekaalinen yliannostus voi vaatia voimakasta systeemistä tukea, suuria kalsiumfolinaattiannoksia, emäksistä diureesia ja nopeaa CSF -poistoa sekä ventrikulolumbaalista perfuusiota.
Jos olet vahingossa nauttinut / nauttinut liiallisen metotreksaattiannoksen, ilmoita siitä välittömästi lääkärille tai mene lähimpään sairaalaan.
Jos sinulla on kysyttävää metotreksaatin käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat metotreksaatin sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, metotreksaatti voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Lisätietoja metotreksaattiin liittyvistä haittavaikutuksista on asianomaisissa kohdissa.
Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat: haavainen stomatiitti, leukopenia, pahoinvointi ja vatsavaivat. Muita usein raportoituja sivuvaikutuksia ovat: huonovointisuus ja liiallinen väsymys, vilunväristykset ja kuume, huimaus, vähemmän vastustuskykyä infektioille.
Aivan ensimmäiset toksisuuden merkit ovat yleensä suun limakalvon haavaumia.
Akuuttien sivuvaikutusten vakavuus ja esiintyvyys liittyvät yleensä annokseen ja antotiheyteen.
Muut mahdolliset haittavaikutukset, joita on raportoitu metotreksaatin käytön yhteydessä elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan, on lueteltu alla. Onkologisessa ympäristössä samanaikaiset hoidot ja aiemmin esiintyneet sairaudet vaikeuttavat metotreksaatille spesifisen reaktion määrittämistä. Katso kohdasta 4.4 tarkat viittaukset pitkäaikaisiin ja lääketieteellisesti tärkeisiin tapahtumiin, mukaan lukien hoidon jälkeiset tapahtumat. Pitkäaikainen tai korkea kumulatiivinen annoksilla (esim. maksatoksisuus).
Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100,
* yksinomaan pistoksiin
Pakkausselosteen ohjeiden noudattaminen vähentää haittavaikutusten riskiä.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Haittavaikutuksista voidaan ilmoittaa myös suoraan kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta osoitteessa "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Metotreksaattijauhe, liuosta varten: säilytä enintään 25 ° C: n lämpötilassa. Suojaa valolta ja kosteudelta.
Metotreksaatti -injektioneste, liuos: Säilytä 15 ° C-22 ° C: n lämpötilassa. Suojaa valolta.
Viimeinen voimassaolopäivä: Katso pakkaukseen painettu viimeinen käyttöpäivä.
Varoitus: älä käytä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen.
Viimeinen käyttöpäivämäärä viittaa tuotteeseen ehjässä pakkauksessa, oikein varastoituna.Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy apteekista, kuinka heittää pois käyttämättömät lääkkeet. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
SÄILYTÄ LÄÄKE VALMIS LASTEN ULOTTUVILLE JA NÄKYVILLE.
ÄLÄ KÄSITÄ METHOTREXATE, jos olet raskaana tai aiot tulla raskaaksi.
SÄVELLYS
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Yksi pullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 54,84 mg vastaa 50 mg metotreksaattia.
Apuaineet: natriumkloridi, natriumhydroksidi. Ei sisällä säilöntäaineita.
Metotreksaatti 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Yksi pullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 548,4 mg, joka vastaa 500 mg metotreksaattia.
Apuaineet: natriumhydroksidi. Ei sisällä säilöntäaineita.
Metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Yksi pullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 1,097 g vastaa 1 g metotreksaattia.
Apuaineet: natriumhydroksidi. Ei sisällä säilöntäaineita.
Metotreksaatti 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos:
50 mg pullo 2 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 54,84 mg vastaa 50 mg metotreksaattia.
Apuaineet: natriumhydroksidi, natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi. Ei sisällä säilöntäaineita.
Metotreksaatti 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos:
500 mg pullo 20 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 548,4 mg vastaa 500 mg metotreksaattia.
Apuaineet: natriumhydroksidi, natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi. Ei sisällä säilöntäaineita.
Metotreksaatti 1 g / 10 ml injektioneste, liuos:
1 g pullo 10 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 1,097 g vastaa 1 g metotreksaattia.
Apuaineet: natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi. Ei sisällä säilöntäaineita.
Metotreksaatti 5 g / 50 ml injektioneste, liuos:
5 g pullo 50 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 5,484 g vastaa 5 g metotreksaattia.
Apuaineet: natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi. Ei sisällä säilöntäaineita.
LÄÄKEMUOTO JA SISÄLTÖ
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
1 Pullo 50 mg kylmäkuivattua jauhetta
Metotreksaatti 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
1 Pullo 500 mg kylmäkuivattua jauhetta
Metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten:
1 pullo 1 g kylmäkuivattua jauhetta
Metotreksaatti 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos:
1 pullo 50 mg 2 ml: ssa
Metotreksaatti 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos:
1 pullo 500 mg 20 ml: ssa
Metotreksaatti 1 g / 10 ml injektioneste, liuos:
1 pullo 1 g / 10 ml
Metotreksaatti 5 g / 50 ml injektioneste, liuos:
1 5 g pullo 50 ml: ssa.
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
KORKEA ANNOSTUSMETROTEKSAATTI
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Yksi pullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 54,84 mg vastaa 50 mg metotreksaattia.
Metotreksaatti 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Yksi pullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 548,4 mg, joka vastaa 500 mg metotreksaattia.
Metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Yksi pullo kylmäkuivattua jauhetta sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 1,097 g vastaa 1 g metotreksaattia.
Metotreksaatti 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos:
50 mg pullo 2 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 54,84 mg vastaa 50 mg metotreksaattia.
Metotreksaatti 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos:
500 mg pullo 20 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: metotreksaatin natriumsuola mg 548,4 (vastaa 500 mg metotreksaattia).
Metotreksaatti 1 g / 10 ml injektioneste, liuos:
1 g pullo 10 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 1,097 g vastaa 1 g metotreksaattia.
Metotreksaatti 5 g / 50 ml injektioneste, liuos:
5 g pullo 50 ml: ssa sisältää:
Vaikuttava aine: Metotreksaatin natriumsuola 5,484 g vastaa 5,0 g metotreksaattia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1
03.0 LÄÄKEMUOTO
- Injektiokuiva -aine, liuosta varten
- Injektoitava liuos.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Metotreksaatti on tarkoitettu seuraavien muotojen antineoplastiseen solunsalpaajahoitoon: rintasyöpä, koriokarsinooma ja vastaavat trofoblastiset sairaudet, akuutti ja subakuutti imusolmukkeiden ja aivokalvon leukemia, lymfosarkooma, mycosis fungoides.
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että se on huomattavasti tehokkaampi lapsuuden leukemiassa kuin aikuisten leukemiassa. Joissakin akuutin leukemian tapauksissa se on tuottanut kliinistä parannusta ja pidentänyt eloonjäämisaikaa muutamasta viikosta kahteen vuoteen. verikokeesta ja luuytimen tahroista metotreksaatin annon jälkeen, voi muuttua lähes poikkeuksetta normaalista. Parhaat vaikutukset havaittiin akuuteissa leukemioissa, joille oli tunnusomaista erittäin kehittymättömät muodot luuytimessä ja veressä. Metotreksaatilla koriokarsinooman hoidossa saatuja myönteisiä tuloksia on raportoitu.
Metotreksaatti on erityisesti tarkoitettu mono- tai polykemoterapiaan seuraavien sairauksien hoitoon: osteogeeninen sarkooma, akuutti leukemia, bronchogeeninen karsinooma, pään ja kaulan epidermoidikarsinooma.
04.2 Annostus ja antotapa
Käytetyt annostusohjelmat vaihtelevat huomattavasti tutkijoiden välillä ja taudin luonteen ja vakavuuden mukaan Viimeisin kirjallisuus ja lääkärin kokemus edustavat joitakin tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa annoksen valintaan ja hoidon kestoon.
Joitakin vuosia ja joissakin neoplastisissa muodoissa on käytetty suuria annoksia metotreksaattia yhdistettynä kalsiumfolinaatin "pelastamiseen" hyvillä tuloksilla. On kuitenkin pidettävä mielessä, että suuriannoksisten hoito-ohjelmien käyttöä muiden kasvainsairauksien kuin osteosarkooman hoidossa on harkittava kokeellisessa vaiheessa, eikä tämän lähestymistavan terapeuttista etua ole osoitettu. Suuria annoksia saavat käyttää vain pätevät lääkärit ja sairaalassa (mieluiten syöpäosastolla).
'Pelastus "kalsiumfolinaatilla suuriannoksisessa metotreksaattihoidossa.
Viimeisimpien hankintojen mukaan metotreksaatin terapeuttisen indeksin parantamiseksi kalsiumfolinaattia käytetään peräkkäisessä antidoottisessa hoidossa ("pelastus" kalsiumfolinaatilla). "Pelastus" kalsiumfolinaatilla, on itse asiassa mahdollista hallita paremmin tuumorimuotoja ilman samanaikaista merkitsevää myrkyllisyyden lisääntymistä. "Pelastamiseen" liittyy kalsiumfolinaatin käyttö parenteraalisesti ensimmäisessä vaiheessa, joka vastaa kilpailevia lääkkeitä. suullisesti toisessa vaiheessa, jossa pääasiassa biokemiallinen-metabolinen komponentti tulee peliin. "Pelastusannokset" ja aikataulut vaihtelevat valitun lähestymistavan mukaan. Alla on muutamia ohjeita, jotka koskevat suurien metotreksaatti -annosten hoidon siedettävyysprofiilia, joka liittyy "pelastamiseen" kalsiumfolinaatilla, ja taulukko, jossa on yleiset linjat kalsiumfolinaatin annosteluun perustuen metotreksaattiin seerumitasot On myös suositeltavaa tutustua uusimpaan kirjallisuuteen.
OHJEET KALTIUMFOLINAATILLA TEKEMISTÄ KOSKEVAN METHOTREKSAATIN KORKEAN ANNOSTEN TERAPIAAN
Metotreksaatin antoa on lykättävä (kunnes alla ilmoitetut parametrit pysyvät normaalina), jos:
• valkosolujen määrä on alle 1500 / mikrolitra
• neutrofiilien määrä on alle 200 / mikrolitra
• verihiutaleiden määrä on alle 75 000 / mikrolitra
• seerumin bilirubiinipitoisuus on yli 1,2 mg / dl
• SGPT -taso on yli 450 U
• mukosiitti on läsnä (ja kunnes paranemisprosessi on ilmeinen)
• keuhkopussin effuusio on jatkuvaa; tämä effuusio on imettävä ennen infuusiota
Riittävä munuaisten toiminta on dokumentoitava:
Seerumin kreatiniinin tulee olla normaali ja kreatiniinipuhdistuman tulee olla yli 60 ml / min. ennen hoidon aloittamista.
Seerumin kreatiniini on mitattava ennen jokaista seuraavaa hoitojaksoa. Jos seerumin kreatiniiniarvo on noussut 50% tai enemmän edellisestä arvosta, kreatiniinipuhdistuma on arvioitava ja varmistettava, että se on edelleen yli 60 ml / min (vaikka seerumin kreatiniini on edelleen normaalilla alueella).
Potilaiden on oltava hyvin nesteytettyjä ja hoidettava natriumbikarbonaatilla virtsan alkalisoimiseksi.
Anna 1000 ml / m2 nestettä laskimoon 6 tunnin sisällä ennen metotreksaatti -infuusion aloittamista. Jatka potilaan hydratointia 125 ml / m2 / h (3 litraa / m2 / päivä) metotreksaatti -infuusion aikana ja kaksi päivää infuusion jälkeen.
Alkalisoi virtsa pitämään pH yli 7,0 metotreksaatti -infuusion ja kalsiumfolinaattihoidon aikana. Tämä voidaan saavuttaa antamalla natriumbikarbonaattia suun kautta tai antamalla se laskimoon erillisessä liuoksessa.
Mittaa seerumin kreatiniini ja seerumin metotreksaattipitoisuus 24 tuntia metotreksaatti -infuusion aloittamisen jälkeen ja vähintään kerran päivässä, kunnes metotreksaattipitoisuus on laskenut alle 0,05 mikromolin.
Seuraavassa taulukossa on yleiset ohjeet kalsiumfolinaatin annostuksesta seerumin metotreksaattipitoisuuden perusteella (ks. Alla oleva taulukko).
Potilailla, joilla metotreksaatin varhainen eliminaatiovaihe viivästyy, kehittyy todennäköisemmin peruuttamaton oligurinen munuaisten vajaatoiminta. Asianmukaisen kalsiumfolinaattihoidon lisäksi nämä potilaat tarvitsevat virtsan jatkuvaa nesteytystä ja alkalointia sekä nesteen ja elektrolyyttitilanteen tarkkaa seurantaa, kunnes seerumin metotreksaattitasot ovat laskeneet alle 0,05 mikromoolin ja munuaisten vajaatoiminta ei ole parantunut. Tarvittaessa ajoittainen hemodialyysi suuren virtauksen dialysaattorilla voi olla apua näille potilaille.
Joillakin potilailla on poikkeavuuksia metotreksaatin eliminaatiossa tai munuaisten toimintahäiriöitä metotreksaatin annon jälkeen, jotka ovat merkittäviä, mutta vähemmän vakavia kuin alla olevassa taulukossa kuvatut poikkeavuudet. merkittävää kliinistä toksisuutta, kalsiumfolinaatin pelastamista on jatkettava vielä 24 tuntia (yhteensä 14 annosta 84 tunnin aikana) seuraavien hoitokurssien aikana. lääkkeitä, jotka voivat häiritä metotreksaatin sitoutumista seerumin albumiiniin tai sen eliminaatiota), on aina otettava huomioon, kun havaitaan epänormaaleja laboratoriokokeita tai kliinistä toksisuutta.
VAROITUS: ÄLÄ ANNA KALTIUMFOLINAATIA INTRATEKAALISESTI.
OHJEET KALCIUMFOLINAATIN ANNOSTELEMISEKSI PÄÄSTÖTERAPIANA METHOTREXATE "KORKEMPIEN ANNOSTUSTEN KÄYTTÖÄ"
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille.
Metotreksaatti on vasta -aiheinen raskauden aikana. Sen käyttö voi aiheuttaa teratogeenisia vaikutuksia, sikiön kuoleman, sikiötoksisuuden ja abortin raskaana oleville naisille. Neoplastisten sairauksien hoidossa sitä tulee käyttää vain, jos mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle aiheutuvat riskit.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten ei tule aloittaa metotreksaattihoitoa ennen kuin raskaus on suljettu pois. heidän on oltava täysin tietoisia vakavista riskeistä sikiölle, jos raskaus ilmenee metotreksaattihoidon aikana. Jos jompaakumpaa kumppania hoidetaan metotreksaatilla, raskautta tulee välttää. Optimaalista ajanjaksoa kummankaan kumppanin metotreksaattihoidon lopettamisen ja raskaaksi tulemisen välillä ei ole vielä selkeästi määritelty (ks. 4.4). Aikavälejä koskevat suositukset, jotka on otettu julkaistusta kirjallisuudesta, vaihtelevat 3 kuukaudesta vuoteen.
Metotreksaattia löytyy äidinmaidosta. Metotreksaatti on vasta -aiheinen imettäville naisille, koska se voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia lapselle.
Suurin rintamaidon metotreksaattipitoisuuksien suhde plasmaan oli 0,08: 1.
Säilöntäaineita sisältäviä metotreksaattiformulaatioita ja laimennusaineita ei tule käyttää intratekaaliseen antoon tai metotreksaatin suuriannoksiseen hoitoon.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yleistä
Metotreksaatti voi aiheuttaa vakavia toksisia reaktioita, jotka liittyvät yleensä annokseen.
Kuolemaan johtavaa toksisuutta on raportoitu laskimonsisäisten ja intratekaalisten annoslaskelmien virheiden vuoksi. Erityistä huomiota on kiinnitettävä annoksen laskemiseen.
Vakavien toksisten reaktioiden (jotka voivat olla hengenvaarallisia) vuoksi metotreksaattia tulee käyttää vain syöpätapauksissa, joihin liittyy kuolemanvaara.
Metotreksaattia käytettäessä pahanlaatuisten kasvainten hoidossa on raportoitu kuolemantapauksia.Vaikeiden toksisten reaktioiden mahdollisuuden vuoksi lääkärin on ilmoitettava potilaalle riskeistä ja hänen on pysyttävä jatkuvassa lääkärin valvonnassa.
Metotreksaatti on vasta -aiheinen raskauden aikana. Sen käyttö voi aiheuttaa teratogeenisia vaikutuksia, sikiön kuoleman, sikiötoksisuuden ja abortin raskaana oleville naisille. Neoplastisten sairauksien hoidossa sitä tulee käyttää vain, jos mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin sikiölle aiheutuvat riskit Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi, eivät saa aloittaa metotreksaattihoitoa ennen kuin raskaus on suljettu pois. heidän on oltava täysin tietoisia vakavista riskeistä sikiölle, jos raskaus ilmenee metotreksaattihoidon aikana. Jos jompaakumpaa kumppania hoidetaan metotreksaatilla, raskautta tulee välttää. Optimaalista ajanjaksoa kummankaan kumppanin metotreksaattihoidon lopettamisen ja raskaaksi tulemisen välillä ei ole vielä selkeästi määritelty (ks. 4.3). Aikavälejä koskevat suositukset, jotka on otettu julkaistusta kirjallisuudesta, vaihtelevat 3 kuukaudesta vuoteen. Osteosarkooman hoidossa suositeltujen suurten metotreksaattiannosten käyttö vaatii erityistä huomiota. Metotreksaatti voi aiheuttaa munuaisvaurioita, jotka voivat johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. On suositeltavaa kiinnittää erityistä huomiota munuaisten toimintaan, mukaan lukien riittävä nesteytys, virtsan alkalointi, metotreksatemian annostus ja munuaisten toiminnan arviointi.
Muiden pahanlaatuisten kasvainten suuriannoksisia hoito-ohjelmia pidetään kokeellisina eikä terapeuttista etua ole vahvistettu. Metotreksaatin formulaatioita ja säilöntäaineita sisältäviä laimennusaineita ei tule käyttää intratekaaliseen antoon tai metotreksaatin suuriannoksiseen hoitoon.
Lääkärin on oltava hyvin perillä lääkkeen eri ominaisuuksista ja sen kliinisestä käytöstä.
Metotreksaattihoitoa saavia potilaita on seurattava tarkasti mahdollisten toksisten tai sivuvaikutusten merkkien ja oireiden tunnistamiseksi ja arvioimiseksi mahdollisimman pian. Metotreksaatin käyttöön kemoterapiassa tarvitaan hoitoa edeltävää seurantaa ja määräajoin suoritettavia hematologisia tarkastuksia, koska lääkeaine voi mahdollisesti heikentää vaikutusta hematopoieettiseen toimintaan. Se voi tapahtua äkillisesti milloin tahansa ja jopa pieninä annoksina.
Mikä tahansa verisolumäärän jyrkkä lasku osoittaa, että lääkkeen anto on lopetettava välittömästi ja aloitettava asianmukainen hoito.Potilaille, joilla on syöpä ja jo olemassa oleva luuydinaplasia, leukopenia, trombosytopenia tai anemia, valmistetta tulee käyttää varoen ja vain ehdottomasti tarpeen Metotreksaatti erittyy pääasiassa munuaisten kautta Metotreksaattihoitoa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille tulee antaa äärimmäisen varovaisesti ja pienemmillä annostusohjelmilla, koska munuaisten vajaatoiminta heikentää metotreksaatin eliminaatiota. Sen käyttö munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä voi aiheuttaa vaarallisen nousun lääkkeen seerumipitoisuuksissa ja siten pahentaa entisiä munuaisvaurioita entisestään. Potilaan munuaisten tila on määritettävä ennen metotreksaattihoitoa ja sen aikana ja eteneminen on erittäin varovaista, jos todetaan vaikea munuaisten vajaatoiminta. Tässä tapauksessa annosta on pienennettävä tai lääke keskeytettävä, kunnes munuaisten toiminta paranee.
Metotreksaatti aiheuttaa maksatoksisuutta, maksafibroosia ja kirroosia, mutta yleensä pitkäaikaisen käytön jälkeen.
Maksan entsyymien akuuttia lisääntymistä on havaittu usein; nämä ovat yleensä ohimeneviä ja oireettomia eivätkä myöskään näytä ennustavan tulevaa maksasairautta. Maksan biopsia pitkäaikaisen käytön jälkeen osoittaa usein histologisia muutoksia ja fibroosia ja kirroosia on raportoitu.
Verenvuotoaika, hyytymisaika ja veriryhmä on määritettävä ennen verensiirtoa tai leikkausta.
Metotreksaatti sitoutuu osittain seerumin albumiiniin imeytymisen jälkeen, ja sen myrkyllisyys voi lisääntyä tiettyjen lääkkeiden, kuten salisylaattien, sulfonamidien, difenyylihydantoiinin ja erilaisten antibakteeristen aineiden, kuten tetrasykliinien, kloramfenikolin ja parahapon, aiheuttaman syrjäytymisen jälkeen. . Näitä lääkkeitä, erityisesti salisylaatteja ja sulfonamideja, olivatpa ne sitten antibakteerisia, hypoglykeemisiä tai diureetteja, ei tule antaa samanaikaisesti metotreksaatin kanssa, ennen kuin näiden kliinisten tietojen merkitys ja merkitys on varmistettu. Foolihappoa tai sen johdannaisia sisältävät vitamiinivalmisteet voivat muuttaa vastetta metotreksaattiin sen täydellinen neutralointi.
Metotreksaatti poistuu "kolmannesta tilasta" (esim. Pleuraeffuusio tai askites) hitaasti, mikä johtaa plasman terminaalisen puoliintumisajan pidentymiseen ja odottamattomaan myrkyllisyyteen. Potilailla, joilla on huomattavaa nesteen kertymistä kolmanteen tilaan, on suositeltavaa imeä effuusio ennen metotreksaattihoitoa ja seurata plasmatasoja.
Metotreksaattia tulee käyttää äärimmäisen varovasti infektioiden, mahahaavan, haavaisen paksusuolitulehduksen, heikkouden ja hyvin nuorten tai hyvin vanhojen potilaiden läsnä ollessa. Ripuli ja haavainen stomatiitti edellyttävät hoidon lopettamista, muuten verenvuotoinen suolitulehdus ja kuolema suoliston perforaation jälkeen voivat ilmetä.
Jos vaikeaa leukopeniaa ilmenee hoidon aikana, bakteeri -infektio voi ilmetä; tässä tapauksessa on suositeltavaa lopettaa lääkkeen käyttö ja aloittaa riittävä antibioottihoito. Vaikeassa luuytimen toiminnan masennuksessa tarvitaan veren tai verihiutaleiden siirtoa.
Kuten muutkin sytotoksiset lääkkeet, metotreksaatti voi aiheuttaa "kasvaimen hajoamisoireyhtymän" potilailla, joilla on nopeasti kasvavia kasvaimia.Asianmukaiset yleiset ja farmakologiset tukitoimenpiteet voivat estää tai lievittää tätä komplikaatiota.
Odottamatta vakavaa (joskus kuolemaan johtavaa) luuytimen toiminnan tukahduttamista, aplastista anemiaa ja ruoansulatuskanavan toksisuutta on raportoitu käytettäessä samanaikaisesti metotreksaattia (yleensä suuria annoksia) ja tulehduskipulääkkeitä.
Metotreksaatin aiheuttama keuhkosairaus, mukaan lukien akuutti tai krooninen interstitiaalinen interstitiaalinen keuhkokuume, voi ilmaantua milloin tahansa hoidon aikana; sitä on raportoitu pienillä annoksilla. Se ei aina ole täysin palautuva ja kuolemaan johtaneita seurauksia on raportoitu. Keuhko-oireet (erityisesti kuiva, ei-tuottava yskä) voivat edellyttää hoidon lopettamista ja huolellista tutkimista.
On havaittu, että metotreksaatilla voi olla immunosuppressiivinen vaikutus; tämä vaikutus on otettava huomioon arvioitaessa lääkkeen käyttöä, kun potilaan immunologinen vaste voi olla tärkeä tai välttämätön.
Metotreksaattipotilaita on seurattava tarkasti. Metotreksaatti voi aiheuttaa vakavaa toksisuutta. Joka tapauksessa, kun metotreksaattia käytetään solunsalpaajahoidossa, lääkärin on joka tapauksessa arvioitava valmisteen tarpeellisuus ja hyödyllisyys toksisten vaikutusten tai sivuvaikutusten riskin suhteen. annostustiheyteen, mutta myrkyllisyyttä on havaittu kaikilla annoksilla ja se voi ilmetä milloin tahansa hoidon aikana.Useimmat haittavaikutukset ovat palautuvia, jos ne havaitaan varhaisessa vaiheessa. Tarvittaessa tällaisiin hoitoihin voi kuulua kalsiumfolinaatin käyttö ja / tai ajoittainen hemodialyysi suurivirtausdialysaattorilla. lääkkeen välttämättömyyttä ja kiinnittäen enemmän huomiota mahdollisuuteen sapen toksisuuden uusiutuminen.
On pidettävä mielessä, että suuriannoksisen metotreksaattihoidon aikana on välttämätöntä varmistaa vähintään 2 litran diureesi 24 tunnin aikana ja virtsan pH vähintään 6,5.
Metotreksaatti voi aiheuttaa vakavan hematopoieettisen kudoksen masennuksen, ja sitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on luuydinvaurio ja aikaisempi tai samanaikainen laaja -alainen sädehoito. Kaikkia metotreksaattihoitoa saavia potilaita on seurattava huolellisesti, ja on huomattava, että seuraavat oireet ovat osoitus sen toksisuudesta: ruoansulatuskanavan haavaumat ja verenvuoto, mukaan lukien stomatiitti, luuytimen masennus, joka vaikuttaa pääasiassa valkoisiin sarjoihin, ja hiustenlähtö. Yleensä jokaisella yksilöllä toksisuus liittyy suoraan annokseen.
Pahanlaatuisia lymfoomia voi esiintyä potilailla, jotka saavat pientä metotreksaatti -annosta, jotka voivat taantua metotreksaattihoidon lopettamisen jälkeen eivätkä välttämättä vaadi sytotoksista hoitoa. Lopeta metotreksaatti ensin ja jos lymfooma ei palaudu, aloita asianmukainen hoito.
Sädehoidon kanssa samanaikaisesti annettu metotreksaatti voi lisätä pehmytkudoksen nekroosin ja osteonekroosin riskiä.
Metotreksaatti on annettava lääkärin henkilökohtaisen ja tarkan valvonnan alaisena, joka ei saa määrätä potilaalle kerralla suurempia määriä kuin 6-7 hoitopäivän annos. Täydellinen verenkuva on tehtävä viikoittain. Annostus on lopetettava tai annosta pienennettävä heti, kun ensimmäiset haavaumien, verenvuodon, ripulin tai merkittävän masennuksen merkit ovat ilmaantuneet.
Metotreksaatti, kuten useimmat syöpälääkkeet ja immunosuppressiiviset lääkkeet, on osoittanut karsinogeenisia ominaisuuksia eläimissä tietyissä koeolosuhteissa. Metotreksaattia saavat käyttää vain lääkärit, joilla on kokemusta antimetaboliittien käytöstä.
Potilaille on kerrottava metotreksaatin käytön mahdollisista riskeistä ja hyödyistä (mukaan lukien myrkyllisyyden ensimmäiset oireet ja merkit), tarpeesta kääntyä tarvittaessa nopeasti lääkärin puoleen ja tarpeesta seurata tarkasti, mukaan lukien lääketieteelliset testit. myrkyllisyys Lisääntymiskykyyn kohdistuvien vaikutusten riskeistä on keskusteltava sekä naisten että miesten potilaiden kanssa, joita hoidetaan metotreksaatilla.
Folaattivaje voi lisätä metotreksaatin toksisuutta.
Siedettävyys
Ruoansulatuskanavan järjestelmä
Jos oksentelua, ripulia, stomatiittia, joka johtaa kuivumiseen, metotreksaattihoito on lopetettava, kunnes oireet häviävät.
Hematopoieettinen järjestelmä
Metotreksaatti voi tukahduttaa hematopoieesin ja aiheuttaa anemiaa, aplastista anemiaa, pansytopeniaa, leukopeniaa, neutropeniaa ja / tai trombosytopeniaa. suurempi kuin vakavan myelosuppression riski.
Maksan järjestelmä
Metotreksaatti aiheuttaa akuuttia hepatiittia ja kroonista maksatoksisuutta (fibroosia ja cerroosia). , maksatoksisuus näyttää olevan kumulatiivisen kokonaisannoksen funktio ja sitä lisää alkoholismi, liikalihavuus, diabetes ja vanhuus. Maksan parametrien ohimeneviä poikkeavuuksia havaitaan usein metotreksaatin annon jälkeen, eivätkä ne yleensä ole syy hoidon muuttamiseen. Pysyvät maksan poikkeavuudet ja / tai seerumin albumiinin väheneminen voivat osoittaa vakavaa maksatoksisuutta.
Jos maksan biopsiatulokset osoittavat pieniä muutoksia (Roenigkin asteikko I, II, IIIa), metotreksaattihoitoa voidaan jatkaa seuraamalla potilasta yllä olevien suositusten mukaisesti. Metotreksaattihoito on lopetettava kaikille potilaille, joilla on pysyviä maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia ja jotka kieltäytyvät maksabiopsiasta, ja kaikille potilaille, joilla maksan biopsia osoittaa kohtalaisia tai vaikeita muutoksia (Roenigk IIIb -asteikko tai IV).
Immunologiset tilat
Metotreksaattia tulee käyttää äärimmäisen varovasti aktiivisten infektioiden läsnä ollessa, ja se on yleensä vasta-aiheinen potilailla, joilla on ilmeisiä tai laboratoriotodistuksia osoittavia immuunipuutosoireita.
Rokotus
Rokotus voi olla tehotonta metotreksaattihoidon aikana.Rokotusta elävillä virusrokotteilla ei yleensä suositella. Metotreksaattia saaneilla potilailla on raportoitu tapauksia levitetystä rokoteinfektiosta isorokoviruksella immunisoinnin jälkeen.
Infektiot
Keuhkokuume voi ilmetä (mikä voi joissakin tapauksissa johtaa hengitysvajaukseen). Metotreksaattihoidon yhteydessä voi esiintyä hengenvaarallisia opportunistisia infektioita, erityisesti keuhkokuumetta Pneumocystis carinii. Kun potilaalla ilmenee keuhko -oireita, Penumocystis carinii -keuhkokuumeen mahdollisuus on aina otettava huomioon.
Hermosto
Metotreksaatin laskimonsisäisen annon jälkeen on raportoitu leukoenkefalopatian tapauksia potilailla, joille tehdään kraniospinaalinen säteilytys. Vaikeaa neurotoksisuutta, joka ilmenee usein fokaalisina tai yleistyneinä kohtauksina, on raportoitu odottamattomasti lisääntynyttä lapsilla, joilla on akuutti lymfoblastinen leukemia ja joita on hoidettu laskimonsisäisesti annettavilla metotreksaatin annoksilla (1 g / m2). Oireellisilla potilailla mikroangiopaattista leukoenkefalopatiaa ja / tai kalkkeutumista on yleisesti havaittu tutkimuksissa, joissa käytettiin diagnostisia kuvantamismenetelmiä. Kroonista leukoenkefalopatiaa on raportoitu myös potilailla, jotka ovat toistuvasti saaneet suuria annoksia metotreksaattia ja pelastaneet kalsiumfolinaattia, jopa ilman kallon säteilytystä. Leukoenkefalopatiaa on esiintynyt myös suun kautta metotreksaattia saavilla potilailla. Metotreksaatin lopettaminen ei aina johda täydelliseen toipumiseen.
Ohimenevää akuuttia neurologista oireyhtymää on havaittu potilailla, jotka ovat saaneet suuria annoksia. Tämän neurologisen oireyhtymän ilmentymiä voivat olla käyttäytymishäiriöt, aistinvaraiset motoriset polttomerkit, mukaan lukien ohimenevä sokeus, ja epänormaalit refleksit. Tarkka syy on tuntematon.
Metotreksaatin intratekaalisen käytön jälkeen keskushermostossa mahdollisesti esiintyvä toksisuus voidaan luokitella seuraavasti: akuutti kemiallinen araknoidiitti, joka ilmenee oireina, kuten päänsärky, selkäkipu, niskajäykkyys ja kuume; subakuutti myelopatia, jolle on tunnusomaista esim. Paraparesis / paraplegia yhden tai useamman selkäydinhermon juuren osallistuminen; krooninen leukoenkefalopatia, joka ilmenee esim. sekavuudella, ärtyneisyydellä, uneliaisuudella, ataksialla, dementialla, kohtauksilla ja koomalla. keskushermosto voi olla etenevä ja jopa kuolemaan johtava. Neurotoksisuuden merkkejä (aivokalvon ärsytys, pysyvä tai ohimenevä pareesi, enkefalopatia) on seurattava metotreksaatin intratekaalisen annon jälkeen.
Intratekaalinen ja laskimonsisäinen metotreksaatin anto voi aiheuttaa akuutin enkefaliitin ja akuutin enkefalopatian, joka johtaa kuolemaan.
On raportoitu potilaista, joilla on periventrikulaarinen keskushermoston lymfooma ja joilla kehittyi aivojen tyrä intratekaalisen metotreksaatin annon yhteydessä.
Hengityselimet
Keuhko-oireet, kuten kuiva ei-tuottava yskä, kuume, yskä, rintakipu, hengenahdistus, hypoksemia ja rintakehän infiltraatti tai epäspesifinen keuhkokuume metotreksaattihoidon aikana, voivat viitata mahdollisesti haitalliseen vammaan ja vaatia hoidon lopettamista ja keuhkovaurioita voi esiintyä millä tahansa annoksella infektio (mukaan lukien keuhkokuume) on suljettava pois.
Keuhkojen toimintakokeet voivat olla hyödyllisiä, jos epäillään keuhkosairautta, varsinkin jos lähtötiedot ovat saatavilla.
Virtsajärjestelmä
Metotreksaatti voi aiheuttaa munuaisvaurioita, jotka voivat johtaa akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan. On suositeltavaa kiinnittää erityistä huomiota munuaisten toimintaan, mukaan lukien riittävä nesteytys, virtsan alkalointi, metotreksatemian annostus ja munuaisten toiminnan arviointi.
Iho
Vakavia, joskus kuolemaan johtavia ihoreaktioita, kuten Stevens-Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä (Lyellin oireyhtymä) ja erythema multiformea, on raportoitu metotreksaatti-kerta- tai usean annoksen jälkeen.
Reaktioita ilmeni muutaman päivän kuluessa suun kautta, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai intratekaalisesti annetusta metotreksaatista. Paranemista raportoitiin hoidon lopettamisen yhteydessä.
Laboratoriokokeet
Yleistä
Seuraavat laboratoriokokeet on suoritettava metotreksaattihoidon saaneiden tai hoidettavien potilaiden asianmukaisen kliinisen arvioinnin suorittamiseksi: täydellinen verenkuva verihiutaleiden määrällä, hematokriitti, virtsa -analyysi, munuaistoimintatesti ja maksan toimintakokeet. Lisäksi on otettava rintakehän röntgenkuva. Näiden testien tarkoituksena on selvittää toimintahäiriöt ja ne on suoritettava ennen hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen. Myös tiheämpää seurantaa voidaan indikoida hoidon alussa tai annosta muutettaessa tai ajankohtina, jolloin metotreksaatin korkeiden veren pitoisuuksien riski (esim. Nestehukka) on suurentunut. Täydellinen verenkuva on tehtävä joka päivä ensimmäisen kuukauden aikana hoito ja sen jälkeen 3 kertaa viikossa. Voi olla hyödyllistä tai tärkeää tehdä maksabiopsia tai luuydinbiopsia pitkäaikaishoidon aikana tai suurina annoksina.
Keuhkojen toiminnan testi
Keuhkojen toimintakokeet voivat olla hyödyllisiä, jos epäillään keuhkosairautta, varsinkin jos lähtötiedot ovat saatavilla
Seerumin metotreksaattipitoisuudet
Metotreksaatin seerumipitoisuuksien seuranta voi vähentää merkittävästi sen toksisuutta ja kuolleisuutta. Potilaat, joilla on seuraavat sairaudet, ovat alttiita korkeille tai pitkittyneille metotreksaattipitoisuuksille ja hyötyvät säännöllisestä seurannasta: keuhkopussin effuusio, askites, maha -suolikanavan tukos, aiempi sisplatiinihoito, nestehukka, happamuus, munuaisten vajaatoiminta.
Joillakin potilailla saattaa olla pitkäaikainen metotreksaatin puhdistuma ilman näitä ominaisuuksia. On tärkeää, että potilaat tunnistetaan 48 tunnin kuluessa, koska metotreksaatin toksisuus ei välttämättä ole palautuva, jos kalsiumfolinaatin pelastaminen viivästyy yli 42-48 tuntia.
Metotreksaattipitoisuuksien seurantamenetelmä vaihtelee keskustasta toiseen.
Metotreksaattipitoisuuksien seurantaan on kuuluttava metotreksaattipitoisuuksien määrittäminen 24, 48 tai 72 tunnin kuluttua ja arvio metotreksaattipitoisuuksien alenemisen nopeudesta (tai sen määrittäminen, kuinka kauan jatketaan pelastamista kalsiumfolinaatilla).
Käyttö iäkkäillä potilailla:
Koska maksan ja munuaisten toiminta on heikentynyt ja iäkkäillä potilailla on vähentynyt folaattivarasto, annosten pienentämistä on harkittava ja näitä potilaita on seurattava tarkasti varhaisimpien toksisuuden merkkien varalta.
Turvallisuutta ja tehoa pediatrisilla potilailla on osoitettu vain syövän vastaiselle solunsalpaajahoidolle.
Siksi natriumia sisältävä lääkevalmiste ei sovellu henkilöille, joiden on noudatettava vähäsuolaista ruokavaliota.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Salisyylit, jotkut sulfonamidit, para-aminobentsoehappo (PABA), fenyylibutatsoni, difenyylihydantoiini, tetrasykliinit ja kloramfenikoli voivat syrjäyttää metotreksaatin sitoutumasta plasman proteiineihin.
Metotreksaatti sitoutuu osittain seerumin albumiiniin ja myrkyllisyys voi lisääntyä syrjäyttämällä muita voimakkaasti plasman proteiineihin sitoutuvia lääkkeitä, kuten salisylaatteja, fenyylibutatsonia, fenytoiinia ja sulfonamideja.
Koska metotreksaatti eliminoituu muuttumattomana munuaisten kautta glomerulussuodatuksen, aktiivisen tubulaarisen erityksen ja passiivisen tubulaarisen imeytymisen jälkeen, mikä tahansa munuaistoksinen lääke voi vähentää metotreksaatin erittymistä munuaisiin.Siksi metotreksaattihoidon aikana on hyvä olla käyttämättä näitä lääkkeitä. Probenesidi vähentää metotreksaatin munuaiskuljetusta munuaisissa, joten metotreksaatin käyttöä tämän lääkkeen kanssa on seurattava huolellisesti. Fenyylibutatsoni yhdessä metotreksaatin kanssa on joissakin tapauksissa aiheuttanut toksisuutta, johon liittyy kuumetta ja ihon haavaumia, luuytimen masennusta ja kuolemaa septikemiassa. Tämän vaikutuksen mekanismi on kolminkertainen: metotreksaatin siirtyminen plasman proteiineihin sitoutumisesta, munuaistiehyiden erityksen esto ja luuytimen lama. Lisäksi fenyylibutatsoni näyttää myös aiheuttavan munuaisvaurioita, jotka voivat johtaa metotreksaatin kertymiseen.
Ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID) ei tule antaa ennen metotreksaatin suuriannoksista hoitoa tai sen yhteydessä, kuten osteosarkooman hoidossa käytettävien hoito-ohjelmien kanssa. Metotreksaatti lisää ja pidentää seerumin metotreksaattipitoisuuksia ajan myötä, mikä johtaa kuolemaan vakavan hematologisen ja ruoansulatuskanavan toksisuuden vuoksi (ks. 4.4).
Metotreksaatti yhdessä leflunomidin kanssa voi lisätä pansytopenian riskiä
Tulehduskipulääkkeiden ja salisylaattien on raportoitu vähentävän metotreksaatin eritystä tubulaarisesti eläinmallissa ja voivat tehostaa sen toksisuutta lisäämällä metotreksatemiaa. Siksi on noudatettava varovaisuutta, jos NSAID -lääkkeitä tai salisylaatteja annetaan samanaikaisesti pienempien metotreksaatti -annosten kanssa (ks. 4.4).
Osteosarkoomaa sairastavia potilaita hoidettaessa on noudatettava varovaisuutta annettaessa suuria metotreksaatti -annoksia yhdessä mahdollisesti munuaistoksisen kemoterapia -aineen (esim. Sisplatiinin) kanssa. Sisplatiini vähentää metotreksaatin puhdistumaa.
Suun kautta otettavat antibiootit, kuten tetrasykliinit, kloramfenikoli ja laajakirjoiset ruoansulatuskanavan (ei-imeytyvät) antibiootit, voivat heikentää metotreksaatin imeytymistä suolistosta tai häiritä enterohepaattista verenkiertoa estämällä suolistoflooraa ja tukahduttamalla lääkkeen metabolian bakteereilla.
Penisilliinit ja sulfonamidit voivat vähentää metotreksaatin munuaispuhdistumaa; Sekä pienillä että suurilla annoksilla on havaittu kohonneita metotreksaatin pitoisuuksia seerumissa sekä hematologista että ruoansulatuskanavan toksisuutta. Siksi metotreksaatin käyttöä penisilliinien kanssa on seurattava tarkasti.
Metotreksaatin ja muiden maksatoksisten aineiden samanaikaiseen käyttöön liittyvää maksatoksisuuden mahdollista lisääntymistä ei ole arvioitu. Tällaisissa tapauksissa on kuitenkin raportoitu maksatoksisuutta. Siksi metotreksaattia käyttäviä potilaita, jotka käyttävät muita mahdollisesti maksatoksisia lääkkeitä (esim. Leflunomidi, atsatiopriini, retinoidit, sulfasalatsiini), on seurattava tarkasti mahdollisen maksatoksisuuden riskin varalta.
Metotreksaatti voi pienentää teofylliinin puhdistumaa; Teofylliinipitoisuuksia on seurattava, kun niitä annetaan samanaikaisesti metotreksaatin kanssa.
Trimetopriimin / sulfametoksatsolin on raportoitu harvinaisissa tapauksissa lisäävän luuydinsuppressiota metotreksaatilla hoidetuilla potilailla, mahdollisesti johtuen tubulaarisen erityksen vähenemisestä ja / tai additiivisesta antifolisesta vaikutuksesta.
Metotreksaatti lisää merkaptopuriinipitoisuuksia plasmassa. Siksi metotreksaatin ja merkaptopuriinin yhdistelmä saattaa vaatia annoksen muuttamista.
Foolihappoa tai sen johdannaisia sisältävät vitamiinivalmisteet voivat heikentää vastetta systeemisesti annetulle metotreksaatille, mutta folaatin puutostilat voivat lisätä metotreksaatin toksisuutta. Suuret leukovoriiniannokset voivat heikentää intratekaalisesti annetun metotreksaatin tehoa.
Sädehoidon kanssa samanaikaisesti annettu metotreksaatti voi lisätä pehmytkudoksen nekroosin ja osteonekroosin riskiä.
04.6 Raskaus ja imetys
Katso kohdat 4.3 ja 4.4.
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Jotkut kohdassa 4.8 mainitut vaikutukset, kuten huimaus ja väsymys, voivat vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
04.8 Haittavaikutukset
Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat: haavainen stomatiitti, leukopenia, pahoinvointi ja vatsavaivat. Muita usein raportoituja sivuvaikutuksia ovat: huonovointisuus ja liiallinen väsymys, vilunväristykset ja kuume, huimaus, vähemmän vastustuskykyä infektioille. Akuuttien sivuvaikutusten vakavuus ja esiintyvyys liittyvät yleensä annokseen ja antotiheyteen.
Muut mahdolliset haittavaikutukset on lueteltu alla. Onkologisessa kuvassa samanaikainen hoito ja aiemmin esiintynyt häiriö vaikeuttavat tietyn reaktion määrittämistä metotreksaatille.
Iho: punoittava ihottuma, erythema multiforme, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (Lyellin oireyhtymä), Stevens-Johnsonin oireyhtymä, ihon nekroosi, eksfoliatiivinen dermatiitti, ihon haavaumat, kutina, nokkosihottuma, valoherkkyys, pigmentaatiomuutokset, hiustenlähtö, ekkytoosi, telangiektasia, akne, furunkuloosi, ulkonäkö kyhmyt.
Imukudoksen ja veren häiriöt: luuytimen toiminnan masennus, hematopoieesin tukahduttaminen, leukopenia, pansytopenia, neutropenia, trombosytopenia, agranulosytoosi, eosinofilia, anemia, hypogammaglobulinemia, verenvuotoja eri paikoissa, septikemia, aplastinen anemia, palautuva lymfadenopatia ja lymfoproliferatiiviset häiriöt
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt: diabetes.
Ruoansulatuselimistö: haimatulehdus, enteriitti, ientulehdus, nielutulehdus, stomatiitti, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, veriokseema, melaena, ruoansulatuskanavan haava ja verenvuoto, maksatoksisuus, joka johtaa akuuttiin maksan atrofiaan, nekroosi, rasvan rappeuma, krooninen fibroosi tai kirroosi, akuutti hepatiitti albumiinipitoisuudet, maksaentsyymien nousu, maksan vajaatoiminta.
Urogenitaalinen järjestelmä: vaikea nefropatia / munuaisten vajaatoiminta, atsotemia, kystiitti, hematuria, muutokset muna- tai spermatogeneesissä, ohimenevä oligospermia, kuukautishäiriöt, leukorrea, emätinvuoto, dysuria, steriiliys, abortti, sikiön epämuodostumat, libidon menetys, impotenssi, hedelmättömyys.
Hermoston häiriöt: päänsärky, uneliaisuus, näön hämärtyminen, puhehäiriöt, mukaan lukien dysartria ja afasia, leukoenkefalopatia (suun kautta annettuna), hemipareesi, paresis ja kouristukset (vain parenteraalisen annon jälkeen). Ohimeneviä kognitiivisia toimintahäiriöitä, mielialan muutoksia, epätavallisia pään tuntemuksia, leukoenkefalopatian / enkefalopatian jaksoja (vain parenteraalisen annon jälkeen) on raportoitu pienillä annoksilla. -valtimoiden katetrointi Intratekaalisen annon jälkeen on todettu kouristuksia, pareesiä, kohonnutta aivo -selkäydinnesteen painetta.
Immuunijärjestelmän häiriöt: anafylaktoidiset reaktiot, hypogammaglobulinemia.
Sydän-verenkiertojärjestelmä: perikardiitti, perikardiaalinen effuusio, hypotensio ja tromboemboliset tapahtumat (mukaan lukien valtimotromboosi, aivotromboosi, syvä laskimotromboosi, verkkokalvon laskimotromboosi, tromboflebiitti ja keuhkoembolia), vaskuliitti.
Infektiot ja tartunnat: Oportunistisia infektioita, myös kuolemaan johtaneita, on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet metotreksaattihoitoa kasvainten ja ei-kasvainten sairauksien hoitoon. Yleisin infektio oli keuhkokuume, mukaan lukien Pneumocystis carinii -keuhkokuume.
Psyykkiset häiriöt: mielialan muutokset, ohimenevä kognitiivinen toimintahäiriö.
Silmälaite: sidekalvotulehdus, vakavat muutokset näkökyvyssä, tuntematon etiologia,
väliaikainen sokeus / näön menetys, näön hämärtyminen.
Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystiset muodot ja polyypit): lymfoomat, mukaan lukien palautuva lymfooma, kasvaimen hajoamisoireyhtymä (vain parenteraalisen annon jälkeen).
Raskaus, perinataalikausi ja synnytyksen jälkeinen aika: sikiön poikkeavuudet, sikiön kuolema, abortti.
Hengityselimet: keuhkofibroosi; interstitiaalinen keuhkokuume, mukaan lukien kuolemat ja joskus krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, alveoliitti, interstitiaalinen, nielutulehdus.
Muut haittavaikutukset: nivelkipu / lihaskipu, aineenvaihduntahäiriöt, diabetes, osteoporoosi, proteinuria, kasvaimen hajoamisoireyhtymä, pehmytkudoksen nekroosi ja osteonekroosi, eri kudosten solun atypia, psoriaattisten plakkien kivulias eroosio, stressimurtumat. Anafylaktoidisia reaktioita ja äkillisiä kuolemia on myös raportoitu.
04.9 Yliannostus
Markkinoille tulon jälkeen on metotreksaatin yliannostustapauksia esiintynyt yleensä suun kautta ja intratekaalisesti, vaikka yliannostustapauksia on raportoitu laskimoon ja lihakseen.
Intratekaalisen metotreksaatin yliannostuksen oireet ovat yleensä neurologisia, mukaan lukien päänsärky, pahoinvointi ja oksentelu, kouristukset tai kohtaukset ja akuutti toksinen enkefalopatia. Joissakin tapauksissa oireita ei raportoitu. Intratekaalisesti annetun yliannostuksen aiheuttamista kuolemista on raportoitu. Näissä tapauksissa on raportoitu myös aivopurkauksia, joihin liittyy kohonnut kallonsisäinen paine ja akuutti toksinen enkefalopatia.
Kirjallisuudessa on yliannostustapauksia, joissa karboksipetidaasi G2: n suonensisäinen ja intratekaalinen hoito käytettiin metotreksaatin puhdistuman nopeuttamiseen.
Keskeytä tai pienennä annosta ensimmäisten haavauman tai verenvuodon, ripulin tai hematopoieettisen järjestelmän merkittävän masennuksen merkkien yhteydessä.
Kalsiumfolinaatti on tarkoitettu vähentämään toksisuutta ja torjumaan vahingossa annetun metotreksaatin yliannostuksen vaikutuksia. Kalsiumfolinaatin anto on aloitettava mahdollisimman nopeasti. Kun metotreksaatin annon ja kalsiumfolinaattihoidon aloittamisen välinen aika pitenee, sen aktiivisuus toksisuuden torjunnassa vähenee.
Kalsiumfolinaatti, joka on metotreksaatin spesifinen vastalääke, mahdollistaa neutraloida antimetaboliitin myrkylliset vaikutukset hematopoieettiseen järjestelmään ja ruoansulatuskanavan limakalvoihin. Kalsiumfolinaattia käytetään vastalääkkeenä eri annoksina riippuen saavutettavasta kliinisestä vaikutuksesta.Jos vahingossa tapahtuu yliannostusta, suositellaan laskimoinfuusioon tarkoitettua kalsiumfolinaattia kilpailuvaikutuksen saavuttamiseksi (jopa 100 mg 12 tunnin kuluessa). metabolisen biokemiallisen vaikutuksen saavuttamiseksi kalsiumfolinaattia suositellaan lihakseen (10-12 mg 6 tunnin välein 4 annoksella) tai suun kautta (15 mg 6 tunnin välein 4 annoksella).
Jos kalsiumfolinaattia annetaan vahingossa, se on annettava metotreksaatin annoksilla tai sitä suuremmilla annoksilla ensimmäisen tunnin aikana; kalsiumfolinaatin anto seuraavina aikoina on vähemmän tehokasta. Metotreksaatin seerumipitoisuuden seuranta on välttämätöntä, jotta voidaan määrittää optimaalinen annos ja kalsiumfolinaattihoidon kesto.
Massiivisen yliannostuksen sattuessa virtsan nesteytys ja alkalointi voi olla tarpeen metotreksaatin ja / tai sen metaboliittien saostumisen estämiseksi munuaistiehyissä. Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin ei ole osoitettu parantavan metotreksaatin eliminaatiota. Metotreksaatin tehokasta puhdistumaa on kuitenkin raportoitu käytettäessä ajoittaista hemodialyysiä suuren virtauksen dialysaattorin kanssa.
Tahaton intratekaalinen yliannostus voi vaatia voimakasta systeemistä tukea, suuria kalsiumfolinaattiannoksia, emäksistä diureesia ja nopeaa CSF-tyhjennystä sekä ventrikulaarista lannerangan perfuusiota.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet
ATC -koodi: L01BA01
Metotreksaatti on foolihapon kilpaileva antagonisti.Metotreksaatin vaikutusmekanismi molekyylitasolla on kolminkertainen: solunsisäisen folaatin ehtyminen inaktivoimalla dihydrofolicoreduktaasi; tymidylatosynthetaasin suora inhibitio; puriinineosynteesiin osallistuvien folaatista riippuvaisten entsyymien estäminen. Se sitoutuu voimakkaasti, mutta palautuvasti dihydrofolicoreduktaasiin estäen siten foolihapon entsymaattisen muuntumisen tetrahydrofolihapoksi.Tämä entsymaattinen pysäytys johtaa pelkistyneiden folaattien ehtymiseen, joita tarvitaan monohiiliyksiköiden siirtämiseen monissa biokemiallisissa reaktioissa, joihin liittyy tymidyylihapon biosynteesi ( DNA: lle spesifinen nukleotidi) ja puriinien inosiinihappoesiaste, joka on välttämätön sekä DNA: n että RNA: n synteesille.Tymidyylihapposynteesin estäminen on kuitenkin tärkein metotreksaatin sytotoksisuuden mekanismi. Siksi metotreksaatti häiritsee DNA: n synteesiä ja korjausta ja solujen replikaatiota.
Metotreksaatin vaikutusmekanismi liittyy läheisesti solusykliin ja toimii ennen kaikkea DNA -synteesin aikana S -vaiheessa; itse asiassa ne nopeasti lisääntyvät solukudokset, joilla on suuri kasvujae (solut syklissä), ovat herkimpiä metotreksaatin sytotoksisille vaikutuksille.
Aktiivisesti lisääntyvät kudokset, kuten syöpäsolut, luuytimen solut, alkion solut, suun ja suoliston limakalvo ja virtsarakon solut, ovat yleensä herkempiä tälle vaikutukselle kuin metotreksaatti. Kun solujen lisääntyminen kasvainkudoksissa on suurempaa kuin useimmissa normaaleissa kudoksissa, metotreksaatti voi heikentää kasvaimen kasvua aiheuttamatta peruuttamatonta vahinkoa normaaleille kudoksille.
Suuriannoksista metotreksaattia, jota seuraa pelastus kalsiumfolinaatilla, käytetään osana ei-metastaattista osteosarkoomaa sairastavien potilaiden hoitoa. Suuriannoksisen metotreksaattihoidon alun periaate perustui normaalien kudosten kalsiumfolinaatin selektiiviseen pelastamiseen. viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että suuret metotreksaatti -annokset voivat myös voittaa vastustuskyvyn metotreksaatille, joka johtuu heikentyneistä aktiivisista kuljetusmekanismeista, dihydrofolaattireduktaasin heikentyneestä affiniteetista metotreksaattiin, dihydrofolaattireduktaasin lisääntyneestä tasosta "geenin monistumisen vuoksi" tai vähentyneestä metotreksaatin polyglutamaatiosta. Nykyinen toimintamekanismi on tuntematon.
Pienet annokset metotreksaattia pystyvät pysäyttämään S-vaiheen leukemiset myeloblastit noin 20 tunniksi, kun ne eivät ole aktiivisia G1-, G2- tai M-vaiheen soluissa. Suuremmat annokset (> 30 mg / m2) pysäyttävät S-vaiheen myeloblasteja yli 48 tuntia ja hidastaa solujen kulkua G2 -vaiheesta S -vaiheeseen.
Metotreksaatti estää myös proteiinisynteesiä, koska pelkistetyt folaatit toimivat kofaktorina aminohappojen glysiinin muuttamiseksi seriiniksi ja homokysteiini metioniiniksi. Tämä voi olla mekanismi, joka selittää suuriannoksisen metotreksaatin vaikutuksen G1-faasin solujen pysäyttämisessä. Folicoreduktaasi on toissijainen kohde, kun solunsisäisen metotreksaatin pitoisuus on korkea; näissä erityistilanteissa tymidylatosynthetaasista ja puriinin neosynteesistä tulee ensisijainen kohde, ja tämä kemiallinen vaurio on välitön sytolyysi.
Itse asiassa folikoreduktaasi edustaa "korkean affiniteetin reseptoria" metotreksaatille, kun taas puriinin biosynteesiin ja tymidyylialatosyntetaasiin osallistuvat entsyymit toimivat "alhaisen affiniteetin reseptoreina".
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
Kun suuria metotreksaattiannoksia on annettu 50-200 mg / kg, keskimääräiset plasman huipput, jotka vaihtelevat välillä 0,14 mM ja 1 mM annoksesta riippuvan suuntauksen mukaan, saavutetaan 6 tunnin infuusion aikana. Plasma, joka on päällekkäin "perinteisten annosten käytöllä on kolmivaiheinen suuntaus, jonka puoliintumisaika ensimmäisessä vaiheessa on noin 45", joka vastaa jakeluvaihetta; toisen vaiheen puoliintumisaika vaihtelee 2-3 tunnin välillä ja vastaa munuaispuhdistumaan; loppuvaiheen puoliintumisaika on 8-12 tuntia; tämän vaiheen pidentyminen edustaa yhteisvaikutusta, joka johtuu soluosastoista vapautumisesta, entero-maksan verenkierrosta ja reabsorptiosta munuaistiehyistä. Intratekaalisen, lihaksensisäisen tai vatsakalvon sisäisen veren huippu tapahtuu 15-30 ". Kun lääke annetaan intratekaalisesti, se poistuu aivo -selkäydinnesteestä melko hitaasti ja pitoisuudet plasmassa säilyvät 2-3 kertaa pidempään kuin laskimonsisäisen annon jälkeen, joten intratekaalinen anto voi aiheuttaa suurempaa toksisuutta kuin parenteraalinen.
Annoksilla 30 mg / m2 tai pienemmillä annoksilla metotreksaatti imeytyy yleensä hyvin ja keskimääräinen hyötyosuus on noin 60%. Yli 80 mg / m2: n annosten imeytyminen on huomattavasti vähäisempää, luultavasti kyllästymisvaikutuksen vuoksi.
Sitoutuminen plasman proteiineihin:
50–70% annetusta metotreksaatista sitoutuu palautuvasti plasman proteiineihin, pääasiassa albumiiniin. Välivälinesteissä sen sijaan sitoutuminen proteiineihin on vähäistä, vaihtelee välillä 0–17%. vaikuttavat vapaan (solunulkoisen) metotreksaatin määrään ja siten solun sisäiseen tunkeutumiseen sekä munuaispuhdistumaan Monet lääkkeet, kuten salisylaatit, sulfonamidit, PABA, fenyylibutatsoni jne., kilpailevat tästä linkistä.
Näennäisen jakautumisen tilavuudet, kudosten diffuusio:
Laskimonsisäisen annon jälkeen metotreksaatti jakautuu nopeasti tilavuuteen, joka on 18% ruumiinpainosta, joka vastaa solunulkoista tilaa ja siten tilavuudessa, joka vastaa 76% kehon painosta, mikä vastaa organismin kokonaisvettä. maksan ja plasman suhde 4 3 tunnin kuluttua ja 8 24 tunnin kuluttua laskimonsisäisen annon jälkeen 80 mg / m2. Lääke konsentroituu sappirakkoon yli 1000 kertaa plasman tasoon, erittyy sapen kanssa ja lopulta imeytyy osittain suolen limakalvon kautta. Metotreksaatin diffuusio subaraknoidaalisissa tiloissa, keuhkopussin ja vatsakalvon ontelossa tapahtuu hitaasti ja ominaisuuksiltaan samanlaisia kuin passiivinen kuljetus.Jos nämä "kolmannet tilat" ovat patologisesti laajentuneet, kuten askiittisen tai keuhkopussin effuusion tapauksessa, ne voivat toimia reservinä ja pidentää metotreksaatin pysyvyyttä plasmassa. Metotreksaatin pitoisuussuhteet plasmassa suhteessa: maitoon, kyyneliin, viinaan ja sylkeen ovat vastaavasti 20/1, 33/1, 300/1. Kudokset, joissa metotreksaatti on ensisijaisesti lokalisoitu, ovat: nefronin proksimaalinen kanava, suoliston epiteeli ja maksasolut. Metotreksaatin tunkeutumismekanismi normaaleissa ja kasvainsoluissa on aktiivinen, kalvon kantajan välityksellä ja siten energiankulutuksella. Metotreksaatti kilpailee folaatti aktiiviseen kuljetukseen solukalvon läpi yhden aktiivisen kuljettajan välittämällä prosessilla. Seerumin pitoisuuksilla, jotka ovat yli 100 mikromolaaria, passiivisesta diffuusiosta tulee ensisijainen reitti, jonka kautta ne voivat olla tehokkaita solunsisäisiä pitoisuuksia. terveillä koehenkilöillä ja leukemialla esiintyy tiettyä hitautta ja kestää 1–4 tuntia ennen kuin tasapaino saadaan aikaan.
Veri -aivoesteen kulun kinetiikka:
Veri -aivoeste estää systeemisesti annetun metotreksaatin pääsyn keskushermostoon. Terapeuttisesti annosteltu metotreksaatti ei läpäise veri -aivoesteen suun kautta tai parenteraalisesti. Suuria metotreksaatin pitoisuuksia aivo -selkäydinnesteessä voidaan saada intratekaalisesti. CSF: n suhde plasmaan pitoisuudet ovat 0,02 - 0,05. Suurilla annoksilla, 50 mg / kg metotreksaattia, CSF -pitoisuus saavuttaa 7 x 10-6 M / l (6 tunnin infuusion jälkeen), kun taas annoksilla 100 mg / kg se on 3 x 10 -6 M / l. Metotreksaatin intratekaalisen annon jälkeen lääke poistuu hitaasti tästä osastosta kiertämään bimodaalisen kinetiikan mukaisesti: kaksi puoliintumisaikaa a ja b ovat vastaavasti 1,7 ja 6,6 tuntia. Toinen puoliintumisaika b pidentyy 7,3 tuntiin, kun asetatsolamidia annetaan samanaikaisesti, 7,7 tuntiin, kun probenecia annetaan id (2500 mg) tai 7,9 tunnissa kallonsisäisen verenpaineen läsnä ollessa.
Poistumistie ja kinetiikka:
Metotreksaatti eliminoituu virtsaan, ulosteisiin ja sappiin; Metotreksaatin puhdistuma plasmasta on noin 110 mg / min / m2, josta yli 90% johtuu munuaisten emuntuaarista (kun munuaisten toiminta on ehjä). Noin 43% annetusta annoksesta näkyy virtsassa ensimmäisen tunnin aikana. puolet laskimoon annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 6 tunnin kuluessa annostelusta; tämä prosenttiosuus nousee 90%: iin 24 tunnin kuluessa ja 95%: iin 30 tunnin kuluessa. putkimainen eritys. Alle 2% annoksesta laskimoon se erittyy ulosteeseen. Lääkkeen puhdistuma voi viivästyä "kolmannen avaruuden reservien" läsnä ollessa, kuten suurten keuhkopussin tai vatsakalvon effuusioiden tapauksessa.
Erittyminen munuaisten kautta on tärkein eliminaatioreitti, ja se riippuu annoksesta ja antoreitistä: IV-annoksella 80-90% annetusta annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan 24 tunnin kuluessa. Erittyminen sappeen on vähäistä, mikä on noin 10% tai vähemmän annetusta annoksesta. Metotreksaatin enterohepaattinen verenkierto on oletettu.
Munuaisten erittyminen tapahtuu glomerulussuodatuksen ja aktiivisen tubulaarisen erityksen kautta. Heikentynyt munuaisten toiminta ja samanaikainen lääkkeiden, kuten heikkojen orgaanisten happojen, jotka myös erittyvät tubulaarisesti, käyttö voi merkittävästi nostaa seerumin metotreksaattipitoisuuksia. Erinomainen korrelaatio metotreksaatin puhdistuman ja endogeenista kreatiniinipuhdistumaa on raportoitu. Metotreksaatin puhdistuma vaihtelee suuresti ja yleensä pienenee suurilla annoksilla. Viivästynyt lääkkeiden puhdistuma on tunnistettu yhdeksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka aiheuttavat metotreksaatin toksisuuden. On oletettu, että metotreksaatin toksisuus normaaleille kudoksille riippuu enemmän lääkkeelle altistumisen kestosta kuin saavutetuista enimmäispitoisuuksista. tai muista syistä, seerumin metotreksaattipitoisuudet voivat pysyä korkeina pitkiä aikoja.
Mahdollista toksisuutta suurilla annoksilla tai viivästyneellä erittymisellä vähennetään antamalla kalsiumfolinaattia metotreksaatin poistumisen loppuvaiheessa plasmasta.
Aineenvaihdunta:
Imeytymisen jälkeen metotreksaatti muuttuu solunsisäisen ja maksametabolian kautta polyglutamaattimuodoiksi, jotka hydrolaasi voi sitten muuttaa metotreksaatiksi. Nämä polyglutamaatit toimivat dihydrofolaattireduktaasin ja tymidylaattisyntetaasin estäjinä. Pienet määrät polyglutamaattia Metotreksaattia voi jäädä kudoksiin pitkäksi aikaa. Näiden aktiivisten metaboliittien retentio ja pitkäaikainen farmakologinen vaikutus vaihtelevat eri solutyypeille, kudoksille ja kasvaimille. Yleisesti määrätyillä annoksilla voi tapahtua pieni muutos 7-hydroksimetotreksaatiksi. Tämän metaboliitin kertyminen voi tulla merkittäväksi suurilla osteogeenisen sarkooman annoksilla.7-hydroksimetotreksaatin vesiliukoisuus on 3-5 kertaa pienempi kuin metotreksaatilla.
Noin 6% annetusta annoksesta i.v. ja 35% suun kautta annetusta annoksesta metaboloituu 7-hydroksimetotreksaatiksi enterohepaattisessa verenkierrossa, aldehydioksidaasin vaikutuksesta ja 2,4 diamino-N10-metyyliporoehapoksi (DAMPA) suoliston bakteeriflooran vaikutuksesta . Nämä metaboliitit eristettiin ja tunnistettiin potilaiden plasmasta ja virtsasta, kun taas metotreksaatin polyglutamaattijohdannaisia havaittiin maksassa. 7-hydroksi-metotreksaatti olisi vastuussa suurina annoksina käytetyn lääkkeen munuaistoksisuudesta sen huonon vesiliukoisuuden vuoksi.
Puoliintumisaika: Metotreksaatin lopullinen puoliintumisaika on noin 3-10 tuntia potilailla, jotka saavat nivelreumahoitoa tai pieniannoksista syöpähoitoa (alle 30 mg / m2). Potilailla, jotka saavat suuria annoksia metotreksaattia, terminaalinen puoliintumisaika on 8-15 tuntia.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
LD50 hiirillä oli 94 ± 9 mg / kg i.p. sen sijaan se oli 180 ± 45 mg / kg suun kautta annettuna. Rotilla LD50 vaihteli i.p. 6 - 25 mg / kg välillä.
Kun metotreksaattia annetaan rotille raskauspäivästä 14-18 päivään, se voi aiheuttaa: äidin painon laskua, imeytymistä, aborttia tai sikiön hypotrofiaa. Lääke voi aiheuttaa raskauden keskeytymisen eri eläinlajeilla, kuten: hiirillä, rotilla, kaneilla. Anoreksia, vetinen ripuli ja verenvuoto emättimestä on joskus havaittu eläimillä, jotka ovat saaneet lääkettä toistuvina annoksina yli 0,5 mg / kg. 1,6 mg / kg tällaisia vaikutuksia ei havaittu Metotreksaatti, kuten useimmat syöpälääkkeet ja immunosuppressiiviset lääkkeet, on osoittanut syöpää aiheuttavia ominaisuuksia eläimissä tietyissä koeolosuhteissa.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
METHOTREXATE 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Natriumkloridi, natriumhydroksidi. Ei sisällä säilöntäaineita.
METHOTREXATE 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Natriumhydroksidia. Ei sisällä säilöntäaineita.
METHOTREXATE 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten:
Natriumhydroksidia. Ei sisällä säilöntäaineita.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos:
Natriumhydroksidi, natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi
Ei sisällä säilöntäaineita.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos:
Natriumhydroksidi, natriumkloridi, injektionesteisiin käytettävä vesi
Ei sisällä säilöntäaineita.
METHOTREXATE 1g / 10ml injektioneste, liuos:
Natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi
Ei sisällä säilöntäaineita.
METHOTREXATE 5g / 50 ml injektioneste, liuos:
Natriumhydroksidi, injektionesteisiin käytettävä vesi
Ei sisällä säilöntäaineita.
06.2 Yhteensopimattomuus
Metotreksaatti on yhteensopiva seuraavien kanssa: dekstroosi Ringerin laktaatissa, dekstroosi Ringerin glukoosissa, dekstroosi natriumkloridissa, dekstroosi vedessä, Ringerin laktaatti, natriumkloridi.
Metotreksaattia ei saa antaa muiden lääkkeiden kanssa samaan infuusioon.
06.3 Voimassaoloaika
Injektiokuiva -aine, liuosta varten: 3 vuotta.
Injektioneste, liuos: 2 vuotta.
Viimeinen käyttöpäivä viittaa tuotteeseen ehjässä pakkauksessa, oikein varastoituna.
06.4 Säilytys
Metotreksaattijauhe, liuosta varten: säilytä enintään 25 ° C: n lämpötilassa.
Suojaa valolta ja kosteudelta.
Valmiste on käytettävä välittömästi käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen; käyttämätön liuos on hävitettävä.
Metotreksaatti -injektioneste, liuos: Säilytä 15 ° C-22 ° C: n lämpötilassa. Suojaa valolta.
Tuotetta ei voida käyttää uudelleen ensimmäisen vetäytymisen jälkeen; käyttämätön liuos on hävitettävä.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
Metotreksaattijauhe, liuosta varten:
Tyypin I tai III lasipullo - Kumitulppa kylmäkuivatulle alumiinitiivisteelle.
- 50 mg pullo
- pullo 500 mg
- 1 g pullo
Metotreksaatti -injektioneste, liuos:
Tyypin I lasipullo
Kumipäällyste alumiinitiivisteellä.
- pullo 50 mg / 2 ml
- pullo 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml pullo
- 5 g / 50 ml pullo
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Käytä jokaista pulloa vain kerran.
Jos sakkaa muodostuu, liuos on hävitettävä.
Älä anna metotreksaattia muiden lääkkeiden kanssa samassa infuusiossa.
Ihmiset, jotka ovat kosketuksissa syöpälääkkeisiin tai työskentelevät alueilla, joilla näitä lääkkeitä käytetään, voivat altistua näille aineille joko ilmankosteuden tai suoran kosketuksen saastuneiden esineiden kanssa. Mahdollisia terveysvaikutuksia voidaan vähentää noudattamalla institutionaalisia menettelyjä, julkaistuja ohjeita ja paikallisia määräyksiä vaarallisten lääkkeiden valmistamisesta, antamisesta, kuljetuksesta ja hävittämisestä. Ei ole yleistä yksimielisyyttä siitä, että kaikki ohjeissa suositellut menettelyt ovat tarpeellisia ja asianmukaisia
Metotreksaattijauhe, liuosta varten:
Metotreksaatti 500 mg ja metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten, on saatettava käyttövalmiiksi välittömästi ennen käyttöä 10 ml: lla ja 20 ml: lla injektionesteisiin käytettävää vettä tai 5%: lla fysiologista suolaliuosta tai dekstroosiliuosta, joka ei sisällä säilöntäaineita. Saada liuos, jonka pitoisuus on 50 mg / ml, liuotetaan 1 g metotreksaattia sisältävä pullo 19,4 ml: aan nestettä.
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on saatettava käyttövalmiiksi välittömästi ennen käyttöä injektionesteisiin käytettävän veden kanssa käyttäen 20 ml vettä.
Kun suuria annoksia metotreksaattia annetaan infuusiona laskimoon, laimenna kokonaisannos 5%: n dekstroosiliuoksella.
Intratekaalista antoa varten saatetaan käyttövalmiiksi 1 mg / ml: n konsentraatioon käyttäen sopivaa steriiliä liuosta, joka ei sisällä säilöntäaineita, kuten suolaliuosta.
Metotreksaatti -injektioneste, liuos
Tarvittaessa liuos voidaan edelleen laimentaa välittömästi ennen käyttöä fysiologisella suolaliuoksella tai 5% dekstroosiliuoksella, joka ei sisällä säilöntäaineita.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten - A.I.C. Nro 019888041
Metotreksaatti 500 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten - A.I.C. Nro 019888054
Metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten - A.I.C. Nro 019888104
Metotreksaatti 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos - A.I.C. Nro 019888080
Metotreksaatti 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos - A.I.C. Nro 019888092
Metotreksaatti 1 g / 10 ml injektioneste, liuos - A.I.C. Nro 019888066
Metotreksaatti 5 g / 50 ml injektioneste, liuos - A.I.C. Nro 019888078
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Metotreksaatti 50 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten - syyskuu 1963 / kesäkuu 2005
Metotreksaatti 500 mg jauhe liuotettua ainetta varten. ruiskeena: syyskuu 1984 / kesäkuu 2005
Metotreksaatti 1 g injektiokuiva -aine, liuosta varten: huhtikuu 2000 / kesäkuu 2005
Metotreksaatti 50 mg / 2 ml injektioneste, liuos: huhtikuu 2000 / kesäkuu 2005
Metotreksaatti 500 mg / 20 ml injektioneste, liuos: huhtikuu 2000 / kesäkuu 2005
Metotreksaatti 1 g / 10 ml injektioneste, liuos: huhtikuu 2000 / kesäkuu 2005
Metotreksaatti 5 g / 50 ml injektioneste, liuos: huhtikuu 2000 / kesäkuu 2005
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Maaliskuuta 2009
