BETMIGA - PAKKAUSSELOSTE - ESITTEITä

Tärkein / esitteitä / 2021

Betmiga - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Haittavaikutukset Kestoaika ja varastointi Koostumus ja lääkemuoto

Vaikuttavat aineet: Mirabegron

Betmiga 25 mg depottabletit
Betmiga 50 mg depottabletit

Miksi Betmigaa käytetään? Mitä varten se on?

Betmiga sisältää vaikuttavana aineena mirabegronia. Se on virtsarakon lihasrelaksantti (ns. Beeta 3-adrenergisen reseptorin agonisti), joka vähentää yliaktiivisen virtsarakon toimintaa ja hoitaa sen oireita.

Betmigaa käytetään yliaktiivisen virtsarakon oireyhtymän oireiden hoitoon aikuisilla, kuten:

äkillinen virtsarakon tyhjennystarve (ns. kiireellisyys)
tarve tyhjentää virtsarakko normaalia useammin (ns. lisääntynyt virtsaamistiheys)
kyvyttömyys hallita virtsarakon tyhjenemistä (ns. pakkoinkontinenssi).

Vasta -aiheet Milloin Betmiga -valmistetta ei saa käyttää

Älä ota Betmiga -valmistetta:

jos olet allerginen mirabegronille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).
jos sinulla on hallitsematon erittäin korkea verenpaine.

Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Betmiga -valmistetta

Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen Betmigan käyttöä:

jos sinulla on vaikeuksia tyhjentää rakkoasi tai virtsasi on heikko tai jos käytät muita yliaktiivisen virtsarakon lääkkeitä, kuten antimuskariinilääkkeitä
jos sinulla on munuais- tai maksaongelmia.Lääkärisi saattaa joutua pienentämään annostasi tai kehottaa sinua olemaan käyttämättä Betmigaa, varsinkin jos käytät muita lääkkeitä, kuten itrakonatsolia, ketokonatsolia, ritonaviiria tai klaritromysiiniä. Kerro lääkärillesi, jos käytät muita lääkkeitä.
jos sinulla on erittäin korkea hallitsematon verenpaine.
jos sinulla on "EKG -poikkeavuus" (sydämen toiminnan jäljittäminen), joka tunnetaan QT -ajan pitenemisenä tai jos käytät lääkettä, jonka tiedetään aiheuttavan tämän poikkeavuuden, kuten: sydämen rytmihäiriöiden hoitoon käytettävät lääkkeet, kuten kinidiini, sotaloli, prokainamidi, ibutilidi , flekainidi, dofetilidi ja amiodaroni; allergisen nuhan hoitoon käytettävät lääkkeet; psykoosilääkkeet (mielenterveyden hoitoon käytettävät lääkkeet), kuten tioridatsiini, mesoridatsiini, haloperidoli ja klooripromatsiini; tartuntalääkkeet, kuten pentamidiini, moksifloksasiini, erytromysiini.

Jos sinulla on korkea verenpaine, mirabegroni voi nostaa tai pahentaa verenpainettasi. On suositeltavaa, että lääkäri tarkistaa verenpaineesi Mirabegron -hoidon aikana.

Lapset ja nuoret

Älä anna tätä lääkettä lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille, koska Betmigan turvallisuutta ja tehoa tässä ikäryhmässä ei ole vielä osoitettu.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Betmigan vaikutusta

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.

Betmiga voi vaikuttaa joidenkin muiden lääkkeiden toimintaan ja jotkut muut lääkkeet voivat vaikuttaa Betmigan tehoon.

Kerro lääkärillesi, jos käytät tioridatsiinia (mielenterveyden hoitoon käytettävä lääke), propafenonia tai flekainidia (sydämen rytmihäiriöiden hoitoon käytettäviä lääkkeitä), imipramiinia tai desipramiinia (masennuksen hoitoon käytettäviä lääkkeitä). Nämä erityislääkkeet saattavat vaatia lääkärisi muuttamaan annostasi.
Kerro lääkärillesi, jos käytät digoksiinia, lääkettä, jota käytetään sydämen vajaatoiminnan tai sydämen rytmihäiriöiden hoitoon. Lääkärisi mittaa tämän lääkkeen veripitoisuudet. Jos veresi on epänormaali, lääkäri saattaa haluta muuttaa digoksiiniannosta .
Kerro lääkärillesi, jos käytät dabigatraanieteksilaattia (lääke, jota käytetään vähentämään aivojen tai kehon verisuonten tukkeutumisen riskiä hyytymän muodostumisesta aikuispotilailla, joilla on epänormaali sydämen rytmi (eteisvärinä) ja joilla on muita tekijöitä) . Tämä lääke saattaa vaatia lääkärisi annoksen muuttamista.

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet raskautta, älä käytä Betmiga -valmistetta.

Jos imetät, kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä. Tämä lääke erittyy todennäköisesti rintamaitoon. Sinun on yhdessä lääkärisi kanssa päätettävä, otatko Betmigan vai imetätkö. Molempia ei ole mahdollista tehdä.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Ei ole saatavilla tietoja, jotka osoittavat, että tämä lääke heikentää ajokykyä tai koneiden käyttökykyä.

Annos, menetelmä ja antotapa Betmigan käyttö: Annostus

Käytä tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Suositeltu annos on yksi 50 mg: n tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa. Jos sinulla on munuais- tai maksavaivoja, lääkärisi saattaa joutua pienentämään annostasi yhteen 25 mg: n tablettiin suun kautta kerran vuorokaudessa. Ota tämä lääke nesteen kanssa ja niele tabletti kokonaisena. Älä riko tai pureskele tablettia. Betmiga voidaan ottaa ennen ateriaa, sen aikana tai sen jälkeen.

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liian suuren Betmiga -annoksen

Jos otat enemmän Betmigaa kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut enemmän tabletteja kuin on määrätty tai jos joku muu on ottanut tabletteja vahingossa, ota välittömästi yhteys lääkäriisi, apteekkiin tai sairaalaan.

Yliannostuksen oireita voivat olla nopea syke, pulssin lisääntyminen tai verenpaineen nousu.

Jos unohdat ottaa Betmigan

Jos unohdat ottaa annoksen, ota se heti kun muistat, ellei seuraavaan annokseen ole enää 6 tuntia tai vähemmän. Jatka sitten lääkkeen ottamista tavalliseen aikaan.

Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen. Jos unohdat ottaa enemmän annoksia, ota yhteys lääkäriisi ja noudata hänen neuvojaan.

Jos lopetat Betmigan käytön

Älä lopeta Betmigan ottamista ennenaikaisesti, jos et näe välitöntä vaikutusta. Virtsarakko saattaa kestää jonkin aikaa tottua. Jatka tablettien ottamista.

Älä lopeta hoitoa, kun virtsarakon tila paranee. Hoidon lopettaminen voi aiheuttaa yliaktiivisen virtsarakon oireyhtymän oireiden uusiutumisen.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Betmigan sivuvaikutukset?

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Vakavimpia haittavaikutuksia voivat olla epäsäännöllinen sydämenlyönti (eteisvärinä). Tämä on harvinainen haittavaikutus (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta), mutta jos tämä haittavaikutus ilmenee, lopeta lääkkeen käyttö ja ota välittömästi yhteys lääkäriin.

Muita haittavaikutuksia ovat:

Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä)

Nopeampi syke (takykardia)
Virtsaa kuljettavien kanavien infektio (virtsatieinfektiot) - Pahoinvointi

Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta)

Virtsarakon tulehdus (kystiitti)
Tietoisuus sydämenlyönneistä (sydämentykytys)
Emättimen infektio
Ruoansulatushäiriöt (dyspepsia)
Mahainfektio (gastriitti)
Nivelten turvotus
Vulvan tai emättimen kutina (vulvovaginal kutina)
Kohonnut verenpaine
Kohonneet maksaentsyymit (GGT, ASAT ja ALAT)
Kutina, ihottuma tai ihottuma (nokkosihottuma, ihottuma, makulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma, kutina)

Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta)

Silmäluomien turvotus (silmäluomien turvotus)
Huulten turvotus (huulten turvotus)
Ihon syvempien kerrosten turvotus, johtuen nesteiden lisääntymisestä, joka voi vaikuttaa mihin tahansa kehon osaan, mukaan lukien kasvot, kieli tai kurkku ja voi aiheuttaa hengitysvaikeuksia.
Pieni purppura ihottuma (purppura)
Useimmiten ihoon vaikuttava pienten verisuonten tulehdus (leukosytoklastinen vaskuliitti)
Kyvyttömyys tyhjentää rakko kokonaan (virtsaumpi)

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

Unettomuus

Betmiga saattaa vaikeuttaa virtsarakon tyhjentämistä, jos sinulla on virtsarakon tukos tai jos käytät muita lääkkeitä yliaktiivisen virtsarakon hoitoon. Ota heti yhteys lääkäriisi, jos et pysty tyhjentämään rakkoasi.

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa, läpipainopakkauksessa tai pullossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

Pullon ensimmäisen avaamisen jälkeen tabletit tulee käyttää 6 kuukauden kuluessa.

Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.

Koostumus ja lääkemuoto

Mitä Betmiga sisältää

Vaikuttava aine on mirabegroni. Yksi tabletti sisältää 25 mg tai 50 mg mirabegronia.
Muut aineet ovat: Tabletin ydin: makrogoli, hydroksipropyyliselluloosa, butyylihydroksitolueeni, magnesiumstearaatti. Päällyste: hypromelloosi, makrogoli, keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172) (vain 25 mg tabletit).

Kuvaus Betmigan ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä

Betmiga 25 mg depottabletti, kalvopäällysteinen, on ruskea ja soikea, ja siihen on kaiverrettu yrityksen logo ja "325". Betmiga 50 mg depottabletti, kalvopäällysteinen, on keltainen ja soikea, ja siihen on kaiverrettu yrityksen logo ja "355".

Betmigaa on saatavana alumiini-läpipainopakkauksissa, joissa on 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 tai 200 tablettia, ja suuritiheyksisissä polyeteenipulloissa (HDPE), joissa on silikageelikuivausaine ja lapsiturvallinen suljin.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Pulloja ei ehkä ole saatavilla maassasi.

Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Betmigasta on "Ominaisuuksien yhteenveto" -välilehdellä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 02.0 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 03.0 LÄÄKEMUOTO 04.0 KLIINISET TIEDOT 04.1 Käyttöaiheet 04.2 Annostus ja antotapa 04.3 Vasta -aiheet 04.4 Erityiset varoitukset ja asianmukaiset varotoimet käyttöä varten 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa. imetys 04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 04.8 Haittavaikutukset 04.9 Yliannostus 05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet 05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet 05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta 06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT 06.1 Apuaineet 06.2 Yhteensopimattomuudet 06.3 Erityiset varotoimet pakkauksen sisältö 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA 08.0 MYYNTILUVAN NUMERO O 09.0 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ tai UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.0 RADIOLÄÄKEVALMISTEET, TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIOSTA 12.0 RADIOHUOLLOT, LISÄTIETOJEN LUKU

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

BETMIGA 25 MG LAAJENNETUT TABLETIT

▼ Lääkevalvontaa. Tämä mahdollistaa uusien turvallisuustietojen nopean tunnistamisen. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista. Katso kohdasta 4.8 lisätietoja haittavaikutusten ilmoittamisesta.

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Yksi tabletti sisältää 25 mg mirabegronia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

03.0 LÄÄKEMUOTO

Depottabletti.

Ruskea, soikea tabletti, johon on kaiverrettu yrityksen logo ja "325" samalle puolelle.

04.0 KLIINISET TIEDOT

04.1 Käyttöaiheet

Kiireellisyyden, virtsaamistiheyden ja / tai pakkoinkontinenssin oireenmukainen hoito, jota voi esiintyä aikuispotilailla, joilla on yliaktiivinen virtsarakon (OAB) oireyhtymä.

04.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset (mukaan lukien iäkkäät potilaat)

Suositeltu annos on 50 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman.

Erityisryhmät

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Betmigaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR 2 tai potilaat, jotka tarvitsevat hemodialyysiä) tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä siksi suositella käytettäväksi näille potilasryhmille (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).

Seuraavassa taulukossa on suosituksia päivittäisistä annoksista potilaille, joilla on maksan tai munuaisten vajaatoiminta voimakkaiden CYP3A -estäjien läsnä ollessa tai ilman niitä (ks. Kohdat 4.4, 4.5 ja 5.2).

Voimakkaat CYP3A: n estäjät Inhibiittorin puuttuessa Inhibiittorin kanssa Munuaisten vajaatoiminta Lievä 50 mg 25 mg Kohtalainen 50 mg 25 mg Vakava 25 mg Ei suositeltu Maksan vajaatoiminta Lievä 50 mg 25 mg Kohtalainen 25 mg Ei suositeltu

1. Lievä: glomerulaarinen filtartionopeus (GFR) 60 - 89 ml / min / 1,73 m2; kohtalainen: GFR 30-59 ml / min / 1,73 m2; vakava: GFR 15--29 ml / min / 1,73 m2.

2. Lievä: Child-Pugh-luokka A; Kohtalainen: Child-Pugh-luokka B.

3. Katso voimakkaat CYP3A: n estäjät kohdasta 4.5.

Seksi

Annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Pediatriset potilaat

Mirabegronin turvallisuutta ja tehoa alle 18 -vuotiailla lapsilla ei ole vielä varmistettu.

Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Tabletti tulee ottaa kerran päivässä nesteen kanssa, niellä kokonaisena, eikä sitä saa pureskella, jakaa tai rikkoa.

04.3 Vasta -aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Munuaisten vajaatoiminta

Betmigaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR 2 tai hemodialyysihoitoa tarvitsevat potilaat), ja siksi sitä ei suositella käytettäväksi tässä potilasryhmässä. Tietoa potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 15--29 ml / min / 1,73 m2), on rajallinen; Tämän populaation farmakokineettisten tutkimusten (ks. kohta 5.2) perusteella annosta on suositeltavaa pienentää 25 mg: aan. Betmigan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 15--29 ml / min / 1,73 m2) ja jotka saavat samanaikaisesti voimakkaita CYP3A: n estäjiä (ks. Kohta 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Betmigaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C), eikä sitä siksi suositella käytettäväksi tässä potilasryhmässä.Betmigan käyttöä ei suositella potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B) ), jotka saavat samanaikaisesti voimakkaita CYP3A: n estäjiä (ks. kohta 4.5).

Hypertensio

Betmigaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on vaikea hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine ≥ 180 mmHg ja / tai diastolinen verenpaine ≥ 110 mmHg); Tämän vuoksi käyttöä näille potilaille ei suositella .. Potilaista, joilla on vaiheen 2 hypertensio (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg ja / tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg), tietoja on vähän.

Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankittu QT -ajan piteneminen

Kliinisissä tutkimuksissa Betmigan antaminen terapeuttisina annoksina ei aiheuttanut kliinisesti merkittävää QT -ajan pitenemistä (ks. Kohta 5.1). Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT -aikaa, joten mirabegronin vaikutusta näihin potilaisiin ei tunneta. tulee käyttää, kun mirabegronia annetaan näille potilaille.

Potilaat, joilla on kohdunkaulan virtsaputken tukos ja käyttävät antimuskariinisia lääkkeitä OAB: lle

Markkinoille tulon jälkeen virtsanpidätystapauksia on raportoitu potilailla, jotka käyttävät mirabegronia potilailla, joilla on virtsarakon tukkeuma (BOO), ja potilailla, jotka käyttävät antimuskariinisia lääkkeitä OAB: n hoitoon. Kontrolloitu turvallisuus BOO -potilailla ei osoittanut lisääntynyttä virtsanpidätystä potilailla hoidettu Betmigalla; Toisaalta Betmiga -valmistetta tulee kuitenkin antaa varoen potilaille, joilla on kliinisesti merkittävä BOO.

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tiedot in vitro

Mirabegronia kuljetetaan ja metaboloituu useita reittejä. Mirabegron on substraatti sytokromi P450: lle CYP3A4, CYP2D6, butyryylikoliiniesteraasi, uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT), solunulkoisen kalvon kuljettaja P-glykoproteiini (P-gp) ja solunsisäinen orgaaninen kationin kuljettaja (OTC) . Mirabegronilla tehdyt tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla ja ihmisen yhdistelmä-CYP: llä ovat osoittaneet, että mirabegroni on kohtalainen ja ajasta riippuvainen CYP2D6: n estäjä ja heikko CYP3A: n estäjä. Suurina pitoisuuksina mirabegroni esti P-gp-välitteistä lääkekuljetusta.

Tiedot in vivo

CYP2D6 -polymorfismi

CYP2D6: n geneettisellä polymorfismilla on vähäinen vaikutus mirabegronin keskimääräiseen plasman altistumiseen (ks. Kohta 5.2). Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä annetaan samanaikaisesti CYP2D6: n estäjien kanssa tai potilailla, jotka ovat heikkoja CYP2D6 -metaboloijia.

Huumeiden välinen vuorovaikutus

Samanaikaisesti annettujen lääkkeiden vaikutusta mirabegronin farmakokinetiikkaan ja mirabegronin vaikutusta samanaikaisesti annettujen lääkkeiden farmakokinetiikkaan arvioitiin kerta- ja toistuvan annoksen tutkimuksissa. Useimpia lääkkeiden yhteisvaikutuksia on tutkittu antamalla mirabegronia 100 mg: n annoksena kontrolloiduksi suun kautta otettavaksi tabletiksi (OCAS).

Mirabegronin yhteisvaikutustutkimuksissa metoprololin ja metformiinin kanssa käytettiin 160 mg: n välittömästi vapautuvaa mirabegronia.

Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia mirabegronin ja sellaisten lääkevalmisteiden välillä, jotka estävät, indusoivat tai ovat substraatteja jollekin CYP -isoentsyymille tai kuljettajalle, ei odoteta, lukuun ottamatta mirabegronin estävää vaikutusta CYP2D6 -substraattien metaboliaan.

Entsyymin estäjien vaikutus

Mirabegronialtistus (AUC) suureni 1,8-kertaiseksi terveillä vapaaehtoisilla voimakkaiden CYP3A / P-gp-ketokonatsolin estäjien läsnä ollessa. D "toisaalta potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (GFR 30--89 ml / min / 1,73 m2) tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pough-luokka A), jotka saavat samanaikaisesti voimakkaita CYP3A: n estäjiä, kuten itrakonatsolia, ketokonatsolia, ritonaviiria ja klaritromysiini, suositeltu vuorokausiannos on 25 mg kerran vuorokaudessa ruoan kanssa tai ilman (ks. kohta 4.2). Betmiga-valmistetta ei suositella potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 15--29 ml / min / 1,73 m2) tai potilaille, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pough-luokka B) ja jotka saavat samanaikaisesti CYP3A-estäjiä (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).

Entsyymi -induktorien vaikutus

Aineet, jotka indusoivat CYP3A: ta tai P-gp: tä, pienentävät mirabegronin pitoisuutta plasmassa. Annosta ei tarvitse muuttaa, kun mirabegronia annetaan yhdessä rifampisiinin tai muiden CYP3A- tai P-gp-induktorien kanssa terapeuttisina annoksina.

Mirabegronin vaikutus CYP2D6 -substraatteihin

Terveillä vapaaehtoisilla mirabegronin estävä vaikutus CYP2D6: ta vastaan on kohtalainen ja CYP2D6 -aktiivisuus palautuu 15 päivän kuluessa mirabegronihoidon lopettamisesta. Mirabegroni IR -annoksen toistuvat annokset lisäävät Cmax -arvoa 90 % ja AUC -arvoa 229 % kerta -annos metoprololia. Toistuva vuorokausiannoksen mirabegroni lisää Cmax -arvoa 79% ja AUC -arvoa 241% yhdellä desipramiiniannoksella.

Varovaisuutta on noudatettava, jos mirabegronia annetaan samanaikaisesti lääkkeiden kanssa, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka metaboloituvat merkittävästi CYP2D6: n kautta, kuten tioridatsiini, tyypin C1 rytmihäiriölääkkeet (esim. Flekainidi, propafenoni) ja trisykliset masennuslääkkeet (esim. Imipramiini, desipramiini). Varovaisuutta on noudatettava myös, jos mirabegronia annetaan samanaikaisesti CYP2D6-substraattien kanssa, joiden annos titrataan yksilöllisesti.

Mirabegronin vaikutus kuljettajiin

Mirabegron on heikko P-gp: n estäjä. Terveillä vapaaehtoisilla mirabegroni nostaa Cmax- ja AUC-arvoja 29% ja 27% P-gp-substraatin digoksiinista.Potilaille, jotka aloittavat Betmigan ja digoksiinin yhdistelmän käytön, on aluksi määrätty pienempi digoksiiniannos.

Seerumin digoksiinipitoisuutta on seurattava ja sitä on käytettävä digoksiiniannoksen titraamiseen halutun kliinisen vaikutuksen saavuttamiseksi. On otettava huomioon mirabgronin estävä vaikutus P-gp: tä vastaan, kun Betmiga yhdistetään P-gp: lle herkän alilähtöisen kanssa. .

Muut vuorovaikutukset

Kliinisesti merkityksellisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun mirabegronia annettiin samanaikaisesti solifenasiinin, tamsulosiinin, varfariinin, metformiinin tai etinyyliestradiolia ja levonorgestreelia sisältävien yhdistelmäehkäisyvalmisteiden kanssa. Annoksen säätämistä ei suositella.

Lääkkeiden yhteisvaikutuksesta johtuva lisääntynyt altistuminen mirabegronille voi liittyä nopeampaan pulssiin.

04.6 Raskaus ja imetys

Raskaus

Betmigan käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoja. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3). Betmiga -valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä ehkäisyä.

Ruokinta-aika

Mirabegron erittyy jyrsijöiden maitoon, ja sen odotetaan siksi olevan äidinmaidossa (ks. Kohta 5.3). Mirabegronin vaikutusta ihmisen rintamaidon tuotantoon, sen läsnäoloa rintamaidossa tai sen vaikutusta rintaruokittuihin imeväisiin ei ole tutkittu.Betmigaa ei saa antaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Mirabegronihoitoon liittyviä vaikutuksia hedelmällisyyteen ei havaittu eläimillä (ks. Kohta 5.3). Mirabegronin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole osoitettu.

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Betmigalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

04.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Betmigan turvallisuutta arvioitiin 8433 OAB -potilaalla, joista 5648 oli saanut vähintään yhden annoksen mirabegronia kliinisen ohjelman vaiheiden 2/3 aikana ja 622 potilasta oli saanut Betmiga -valmistetta vähintään vuoden (365 päivää). Kolmessa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa 88% potilaista oli saanut Betmiga-hoidon päätökseen ja 4% oli lopettanut sen haittatapahtumien vuoksi.Useimmat reaktiot olivat lieviä tai kohtalaisia.

Yleisimmät haittavaikutukset, joita raportoitiin potilailla, joita hoidettiin Betmiga 50 mg: lla kolmen vaiheen 3 kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun 12 viikon tutkimuksen aikana, olivat takykardia ja virtsatieinfektiot. Takykardian esiintymistiheys oli 1,2% potilailla, jotka saivat Betmiga 50 mg. Takykardia keskeytti hoidon 0,1%: lla Betmiga 50 mg -potilaista. Virtsatieinfektioiden esiintyvyys oli 2,9% potilailla, jotka saivat Betmiga 50 mg. Virtsatieinfektiot eivät aiheuttaneet hoidon keskeyttämistä yhdelläkään Betmiga 50 mg -potilaalla. Vakavia haittavaikutuksia olivat eteisvärinä (0,2%).

Yhden vuoden (pitkäaikainen) vaikuttavaa ainetta (muskariiniantagonisti) tutkimuksen aikana havaitut haittavaikutukset olivat tyypiltään ja vakavuudeltaan samankaltaisia kuin kolmessa 12 viikon kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa vaiheen 3 tutkimuksessa havaitut haittavaikutukset.

Taulukko haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa luetellaan haittavaikutukset, joita havaittiin kolmessa 12 viikon kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen 3 tutkimuksessa.

Haittavaikutusten esiintymistiheys määritellään seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10); yleinen (≥ 1/100,

Samassa esiintyvyysryhmässä haittavaikutukset on lueteltu vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä MedDRA: n mukaan yleinen Melko harvinainen Harvinainen Infektiot ja tartunnat Virtsatieinfektio Emättimen infektio Kystiitti Silmät Silmäluomen turvotus Sydämen patologiat Takykardia Sydämentykytys Eteisvärinä Ruoansulatuselimistö Dyspepsia Huulten turvotus Gastriitti Iho ja ihonalainen kudos Nokkosihottuma Leukosytoklastinen vaskuliitti * Ihottuma Violetti Makulaarinen ihottuma Angioedeema Papulaarinen ihottuma Kutina Luusto, lihakset ja sidekudos Nivelten turvotus Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen sairaudet Vulvovaginal kutina Diagnostiset testit Kohonnut verenpaine GGT: n nousu Lisääntynyt AST Kohonnut ALT

* havaittu markkinoille tulon jälkeen

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

04.9 Yliannostus

Mirabegronia on annettu terveille vapaaehtoisille kerta -annoksina aina 400 mg asti. Tällä annoksella havaittuihin haittatapahtumiin sisältyi sydämentykytystä (yksi 6 potilaasta) ja pulssin nousu yli 100 lyöntiä minuutissa (bpm) (3 potilasta 6: sta). Useat mirabegroniannokset aina 300 mg: aan asti 10 päivän ajan osoittivat pulssin ja systolisen verenpaineen nousua, kun sitä annettiin terveille vapaaehtoisille.

Yliannostuksen hoidon tulee olla oireenmukaista ja tukevaa. Yliannostustapauksissa suositellaan pulssin, verenpaineen ja EKG: n seurantaa.

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Urologiset lääkkeet, virtsan spasmolyytit. ATC -koodi: G04BD12.

Toimintamekanismi

Mirabegron on tehokas ja selektiivinen beeta -3 -adrenergisten reseptorien agonisti. rotan virtsarakon malleissa.

Mirabegron lisäsi virtsaamisen keskimääräistä virtsaamistiheyttä ja vähensi supistusten tiheyttä, jotka eivät johda tyhjenemiseen vaikuttamatta tyhjennyspaineeseen tai virtsan jäännökseen rotan yliaktiivisissa virtsarakon malleissa. virtsan varastointitoiminto stimuloimalla virtsarakon beeta -3 -adrenergisiä reseptoreita.

Kertymisvaiheen aikana, eli kun virtsa kerääntyy virtsarakkoon, sympaattisten hermojen stimulaatio on yleistä.Noradrenaliinia vapautuu hermopäätteistä, mikä määrittää pääasiassa virtsarakon lihasten beeta-adrenergisten reseptorien aktivoitumisen ja siten virtsarakon sileät lihakset. Tyhjennysvaiheen aikana virtsarakkoa ohjaa pääasiassa parasympaattinen hermosto. Lantion hermopäätteistä vapautunut asetyylikoliini stimuloi kolinergisiä reseptoreita M & SUP2 ja M & SUP3;, mikä saa aikaan virtsarakon supistumisen. se estää myös beeta -3 -adrenergisten reseptorien indusoimaa cAMP -nousua.Siksi beeta -3 -adrenergisten reseptorien stimulaation ei pitäisi häiritä tyhjennysprosessia, kuten on vahvistettu rotalla, jolla on osittainen virtsaputken tukos, jossa mirabegroni vähensi supistusten taajuutta. vaikuttamatta virtsaamistilavuuteen virtsaamista kohti, tyhjennyspaineeseen tai virtsan jäännöstilavuuteen.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Urodynamiikka

Betmiga annoksilla 50 mg ja 100 mg kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan miehillä, joilla oli alempien virtsateiden oireita (LUTS) ja kohdunkaulan virtsaputken tukos (BOO), ei vaikuttanut kystometrisiin parametreihin ja oli turvallinen ja hyvin siedetty.. Mirabegronin vaikutuksia suurimpaan virtausnopeuteen ja detrusorin paineeseen suurimmalla virtausnopeudella arvioitiin urodynaamisessa tutkimuksessa, jossa oli mukana 200 miespotilasta, joilla oli LUTS ja BOO. Mirabegronin antaminen 50 mg: n ja 100 mg: n annoksina kerran vuorokaudessa 12 viikon ajan ei vaikuttanut haitallisesti enimmäisvirtausnopeuteen tai detrusoripaineeseen suurimmalla virtausnopeudella. Tässä tutkimuksessa miehipotilailla, joilla oli LUTS / BOO, oikaistu keskimääräinen muutos (SE) lähtötilanteesta hoidon loppuun jäännöstilavuudessa tyhjennyksen jälkeen (ml) oli 0,55, 17,89, 30,77 lumelääkeryhmissä., Mirabegroni 50 mg ja mirabegroni 100 mg.

Vaikutus QT -aikaan

Betmigalla 50 mg: n ja 100 mg: n annoksilla ei ollut vaikutusta yksilöllisesti korjattuun sydämen sykkeen QT -aikaan (QTcI -aikaväli) kummankaan sukupuolen tai koko ryhmän osalta.

Perusteellisessa QT (TQT) -tutkimuksessa (n = 164 tervettä vapaaehtoista miespuolista vapaaehtoista ja n = 153 tervettä vapaaehtoista naista, joiden keski -ikä oli 33 vuotta) arvioitiin toistuvien oraalisten mirabegroniannosten vaikutusta annetulla annoksella (50 mg kerran vuorokaudessa) ja kaksi supratoterapeuttista annosta (100 mg ja 200 mg kerran vuorokaudessa) QTcI -ajanjakson aikana. Yhtenä 400 mg: n moksifloksasiiniannoksena käytettiin positiivista kontrollia. Kukin mirabegronin ja moksifloksasiinin annostaso arvioitiin erillisissä hoitoryhmissä, molemmilla lumelääkekontrolleilla (rinnakkainen cross-over-malli). Miehillä ja naisilla, jotka saivat mirabegronia 50 mg: n ja 100 mg: n annoksina, 95%: n luottamusvälin, yksipuolisen testin, yläraja ei ylittänyt missään vaiheessa 10 ms sekunnin enimmäiskeskiarvon suhteen. QTcI -välissä. Naispotilailla, jotka saivat mirabegronia 50 mg: n annoksena, keskimääräinen ero lumelääkkeestä QTcI-välissä 5 tuntia annoksen jälkeen oli 3,67 ms (95%: n luottamusvälin yksipuolisen testin yläraja, 5,72 ms). Miehillä ero oli 2,89 ms (95%: n luottamusvälin yläraja, yksipuolinen testi, 4,90 ms). 200 mg: n mirabegroniannoksella QTcI-aika ei koskaan ylittänyt 10 ms miespuolisilla koehenkilöillä , kun taas naispotilailla yksipuolisen 95%: n luottamusvälin yläraja ylitti 10 ms 0,5-6 tunnin välillä, suurin ero lumelääkkeeseen verrattuna 5 tunnissa, jolloin keskimääräinen vaikutus oli 10,42 ms (95%: n luottamuksen yläraja QTcF- ja QTcIf-tulokset olivat yhdenmukaisia QTcI-ajan kanssa.

Tässä TQT-tutkimuksessa mirabegroni johti annosriippuvaiseen sydämen sykkeen nousuun EKG: llä tutkitulla annosvälillä 50 mg-200 mg. Suurin keskimääräinen ero lumelääkkeeseen verrattuna vaihteli välillä 6,7 lyöntiä minuutissa, kun mirabegroni oli 50 mg 17,3 bpm ja mirabegroni 200 mg terveillä koehenkilöillä.

Vaikutukset pulssiin ja verenpaineeseen potilailla, joilla on OAB

Kolmessa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa, jotka koskivat OAB-potilaita (keski-ikä: 59 vuotta) ja jotka saivat Betmiga-valmistetta 50 mg kerran vuorokaudessa, havaittiin keskimääräisen eron lisääntyminen verrattuna lumelääkkeeseen. 1 bpm pulssille ja noin 1 mmHg tai vähemmän systoliselle / diastoliselle verenpaineelle (SBP / DBP). Muutokset pulssissa ja verenpaineessa ovat palautuvia hoidon lopettamisen jälkeen.

Vaikutus silmänpaineeseen (IOP)

Mirabegron 100 mg kerran vuorokaudessa ei osoittanut silmänpaineen nousua terveillä koehenkilöillä 56 hoitopäivän jälkeen. Vaiheen 1 tutkimuksessa, jossa arvioitiin Betmigan vaikutusta silmänpaineeseen Goldmannin applanaatiotonometrialla 310 terveellä henkilöllä, 100 mg: n mirabegroniannos ei ollut huonompi kuin lumelääke hoidon ensisijaisena päätetapahtumana keskimääräisen muutoksen lähtötasosta päivään 56 keskiarvossa / aihe IOP; 95%: n luottamusvälin yläraja, kaksipuolinen testi 100 mg: n mirabegronin ja lumelääkkeen välisestä hoitoerosta oli 0,3 mmHg.

Kliininen teho ja turvallisuus

Betmigan tehoa arvioitiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, 12 viikon vaiheen 3 tutkimuksessa yliaktiivisen virtsarakon oireyhtymän hoitoon, johon liittyi kiireellisyyttä ja esiintymistiheyttä inkontinenssin kanssa tai ilman.Mukana oli naisia (72%) ja miehiä (28%), joiden keski-ikä oli 59 vuotta (ikäryhmä: 18-95 vuotta) .Tutkimuspopulaatioon kuului noin 48%potilaista, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antimuskariinihoitoa potilaat, joita on aiemmin hoidettu antimuskariinilääkkeillä Yhdessä tutkimuksessa 495 potilasta sai aktiivista kontrollilääkettä (tolterodiinin pitkitetysti vapauttava formulaatio).

Keskeiset tehon päätetapahtumat koostuivat: muutoksesta lähtötasosta inkontinenssijaksojen keskimääräisessä määrässä 24 tunnin ajan hoidon lopussa; muutos lähtötilanteesta hoidon loppuun keskimääräisen virtsaamismäärän perusteella 24 tunnissa kolmen päivän aikana täytetyn virtsaamispäiväkirjan perusteella.Mirabegron osoitti tilastollisesti merkitseviä parannuksia lumelääkkeeseen verrattuna sekä ensisijaisiin päätetapahtumiin että toissijaisiin päätetapahtumiin (ks. taulukot 1 ja 2) .

Taulukko 1: Yhdistettyjä tutkimuksia hoidon lopussa valitut tehon pää- ja toissijaiset päätetapahtumat

Parametri Yhtenäiset opinnot Plasebo Mirabegron 50 mg Inkontinenssikohtausten keskimääräinen lukumäärä 24 tunnin aikana (FAS-I) (ensisijainen päätetapahtuma) Ei. 878 862 Keskimääräinen perusarvo 2,73 2,71 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,10 -1,49 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- -0,40(-0,58, -0,21) s -- Keskimääräinen virtsaamisten määrä 24 tuntia kohti (FAS) (ensisijainen päätetapahtuma) n 1328 1324 Keskimääräinen perusarvo 11,58 11,70 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,20 -1,75 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- -0,55(-0,75, -0,36) s -- Keskimääräinen tyhjennystilavuus (ml) virtsaamista kohden (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 1328 1322 Keskimääräinen perusarvo 159,2 159,0 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † 9,4 21,4 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- 11,9 s -- Keskitasoinen kiireellisyys (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 1325 1323 Keskimääräinen perusarvo 2,39 2,42 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,15 -0,26 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- -0,11(-0,16, -0,07) s -- Pakkoinkontinenssikohtausten keskimääräinen lukumäärä 24 tunnin aikana (FAS-I) (toissijainen päätetapahtuma) n 858 834 Keskimääräinen perusarvo 2,42 2,42 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,98 -1,38 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- -0,40(-0,57, -0,23) s -- Keskimääräinen 3 tai 4 kiireellisen jakson määrä 24 tunnin aikana (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 1324 1320 Keskimääräinen perusarvo 5,61 5,80 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,29 -1,93 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- -0,64(-0,89, -0,39) s -- Tyytyväisyys hoitoon - Visual Analog Scale (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 1195 1189 Keskimääräinen perusarvo 4,87 4,82 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † 1,25 2,01 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- 0,76

Yhdistetyt tutkimukset koostuivat tutkimuksista 046 (EU / Australia), 047 (Pohjois -Amerikka [NA]) ja 074 (EU / NA).

† Pienimmän neliön keskiarvo lähtötilanteen, sukupuolen ja tutkimuksen mukaan.

* Merkittävästi tilastollisesti suurempi kuin lumelääke 0,05 -tasolla ilman moninkertaisuuskorjausta.

# Tilastollisesti merkittävästi korkeampi kuin lumelääke 0,05 -kertaistustasolla.

FAS: Täysi analyysisarja, kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä kaksoissokkoutetussa ja virtsaamistason mittauksessa lähtöpäiväkirjassa ja vähintään yhden lähtötason jälkeisen vierailupäiväkirjan virtsaamismittauksella.

FAS-I: FAS-alaryhmä, jossa on vähintään yksi inkontinenssijakso päiväkirjassa lähtötilanteessa.

CI: Luottamusväli

Taulukko 2: Toissijaiset ja toissijaiset tehon päätetapahtumat, jotka valittiin hoidon lopussa tutkimuksiin 046, 047 ja 074

Parametri Tutkimus 046 Tutkimus 047 Tutkimus 074 Plasebo Mirabegron 50 mg Tolterodiini ER 4 mg Plasebo Mirabegron 50 mg Plasebo Mirabegron 50 mg Inkontinenssikohtausten keskimääräinen lukumäärä 24 tunnin aikana (FAS-I) (ensisijainen päätetapahtuma) n 291 293 300 325 312 262 257 Keskimääräinen perusarvo 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 95%: n luottamusväli -- (-0,72, -0,09) (-0,42, 0.21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) s -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001# Keskimääräinen virtsaamisten määrä 24 tuntia kohti (FAS) (ensisijainen päätetapahtuma) n 480 473 475 433 425 415 426 Keskimääräinen perusarvo 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 95%: n luottamusväli -- (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) s -- 0,11 -- 0,001# -- 0,015# Keskimääräinen tyhjennystilavuus (ml) virtsaamista kohden (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 480 472 475 433 424 415 426 Keskimääräinen perusarvo 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 95%: n luottamusväli -- -- -- s -- -- 0,001# -- Keskitasoinen kiireellisyys (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 480 472 473 432 425 413 426 Keskimääräinen perusarvo 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 95%: n luottamusväli -- (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) s -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- Pakkoinkontinenssikohtausten keskimääräinen lukumäärä 24 tunnin aikana (FAS-I) (toissijainen päätetapahtuma) n 283 286 289 319 297 256 251 Keskimääräinen perusarvo 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † (95%: n luottamusväli) -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 95%: n luottamusväli -- (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) s -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡ Keskimääräinen 3 tai 4 kiireellisen jakson määrä 24 tunnin aikana (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 479 470 472 432 424 413 426 Keskimääräinen perusarvo 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 95%: n luottamusväli -- (-1,02, -0,18) (-0,84, -0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) s -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡ Tyytyväisyys hoitoon - Visual Analog Scale (FAS) (toissijainen päätetapahtuma) n 428 414 425 390 387 377 388 Keskimääräinen perusarvo 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 95%: n luottamusväli -- -- -- s -- 0,001* 0,008* -- --

† Pienimmän neliön keskiarvo, joka on muutettu lähtötilanteen, sukupuolen ja maantieteellisen alueen mukaan.

* Merkittävästi tilastollisesti suurempi kuin lumelääke 0,05 -tasolla ilman moninkertaisuuskorjausta.

# Tilastollisesti merkittävästi korkeampi kuin lumelääke 0,05 -kertaistustasolla.

A Tilastollisesta näkökulmasta merkityksetön paremmuus lumelääkkeeseen verrattuna 0,05 -kertaistustasolla.

FAS: Täysi analyysisarja, kaikki satunnaistetut potilaat, jotka saivat vähintään 1 annoksen tutkimuslääkettä kaksoissokkoutetussa ja virtsaamispäiväkirjassa lähtötilanteessa ja vähintään yhden lähtötason jälkeisen vierailupäiväkirjan virtsaamislaskennalla.

FAS-I: FAS-alaryhmä, jossa on vähintään yksi inkontinenssijakso päiväkirjassa lähtötilanteessa.

Betmiga 50 mg kerran vuorokaudessa oli tehokas ensimmäisellä havainnolla viikolla 4, ja teho säilyi koko 12 viikon hoitojakson ajan. Pitkäaikainen satunnaistettu aktiivinen kontrollitutkimus osoitti, että teho säilyi koko vuoden ajan.

Elämänlaadun parametrien subjektiivinen parantaminen suhteessa terveyteen

Kolmessa vaiheen 3 kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa OAB-oireiden hoito kerran päivässä annetulla mirabegronilla johti tilastollisesti merkitsevään paranemiseen verrattuna lumelääkkeeseen seuraavissa terveyteen liittyvissä elämänlaatunäytöissä: tyytyväisyys hoito ja oireiden ärsytys.

Teho potilailla, jotka ovat saaneet tai eivät ole aiemmin saaneet antimuskariinilääkitystä OAB: n hoitoon

Teho on osoitettu potilailla, jotka ovat saaneet tai eivät ole aiemmin saaneet antimuskariinilääkitystä OAB: n hoitoon. 3).

Taulukko 3: Toissijaiset tehon päätetapahtumat potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet antimuskariinihoitoa OAB: n hoitoon

Parametri Yhtenäiset opinnot Tutkimus 046 Plasebo Mirabegron 50 mg Plasebo Mirabegron 50 mg Tolterodiini ER 4 mg Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet antimuskariinihoitoa OAB: n hoitoon Inkontinenssikohtausten keskimääräinen lukumäärä 24 tunnin aikana (FAS-I) Ei. 518 506 167 164 160 Keskimääräinen perusarvo 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95% luottamusväli -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32) Keskimääräinen virtsaamisten määrä 24 tunnissa (FAS) n 704 688 238 240 231 Keskimääräinen perusarvo 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95% luottamusväli -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23) Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet antimuskariinihoitoa OAB: n hoitoon ja jotka lopettivat hoidon riittämättömän tehon vuoksi Inkontinenssikohtausten keskimääräinen lukumäärä 24 tunnin aikana (FAS-I) n 336 335 112 105 102 Keskimääräinen perusarvo 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95% luottamusväli -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50) Keskimääräinen virtsaamisten määrä 24 tunnissa (FAS) n 466 464 155 160 155 Keskimääräinen perusarvo 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Keskimääräinen muutos lähtötasosta † -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 Keskimääräinen ero lumelääkkeeseen † -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95% luottamusväli -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

Yhdistetyt tutkimukset koostuivat tutkimuksista 046 (EU / Australia), 047 (Pohjois -Amerikka [NA]) ja 074 (EU / NA).

† Pienimmän neliösumman keskiarvo oikaistuna lähtötilanteen, sukupuolen, tutkimuksen, alaryhmän, hoidon vuorovaikutuksen alaryhmän osalta yhdistetyissä tutkimuksissa ja pienimmän neliösumman keskiarvo korjattuna lähtötilanteen, sukupuolen ja maantieteellisen alueen, alaryhmän, hoidon vuorovaikutuksen alaryhmän osalta tutkimuksessa 046.

FAS-I: FAS-alaryhmä, jossa on vähintään yksi inkontinenssijakso päiväkirjassa lähtötilanteessa.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Betmiga -valmisteen käytöstä yhdessä tai useammassa pediatrisessa potilasryhmässä käyttöaiheissa "Idiopaattisen yliaktiivisen virtsarakon oireyhtymän hoito" ja "Neurogeenisen detrusorin yliaktiivisuuden hoito" (ks. tietoja pediatrisesta käytöstä).

05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet

Imeytyminen

Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun annoksen jälkeen mirabegroni imeytyy ja saavuttaa huippupitoisuuden plasmassa (Cmax) 3-4 tunnin kuluessa. Absoluuttinen hyötyosuus kasvoi 29%: sta 25 mg: n annoksella 35%: iin 50 mg: n annoksella. Keskimääräiset Cmax- ja AUC-arvot nousivat enemmän kuin annos suhteessa annosvälille.Koko mies- ja naispopulaatiossa kaksinkertainen mirabegroniannoksen nostaminen 50 mg: sta 100 mg: aan johti Cmax- ja AUCtau-arvoihin noin 2,9 ja 2,6-kertainen, kun taas mirabegroniannoksen nostaminen 4-kertaiseksi, 50 mg: sta 200 mg: aan, johti Cmax- ja AUCtau-arvoihin noin 8,4 ja 6,5-kertaiseksi. Pitoisuudet klo vakaa tila saavutetaan 7 päivän kuluessa kerran vuorokaudessa annetusta mirabegronista. Kerran vuorokaudessa annetun annoksen jälkeen vakaan tilan mirabegronialtistus plasmassa on noin kaksinkertainen verrattuna kerta -annoksen antamiseen.

Ruoan vaikutus imeytymiseen

50 mg: n tabletin ja rasvaisen aterian samanaikainen käyttö johti mirabegronin Cmax-arvon pienenemiseen 45% ja AUC-arvoon 17% .Alipainoisen aterian seurauksena mirabegronin Cmax- ja AUC-arvot vähenivät 75% ja 51%, vastaavasti. Vaiheen 3 tutkimuksissa mirabegronia annettiin ruoan kanssa tai ilman, mikä osoittautui turvalliseksi ja tehokkaaksi. Siksi Mirabegron voidaan ottaa suositellulla annoksella ruoan kanssa tai ilman.

Jakelu

Mirabegron on levinnyt laajalti. Jakelutilavuus klo vakaa tila (Vss) on noin 1670 L. in vitro 14C-mirabegronin pitoisuus oli noin 2 kertaa suurempi kuin plasmassa.

Biotransformaatio

Mirabegroni metaboloituu useilla reiteillä, joihin kuuluu dealkylaatio, hapetus, (suora) glukuronidaatio ja amidihydrolyysi. Mirabegroni on tärkein verenkierrossa oleva komponentti yksittäisen 14C-mirabegroniannoksen antamisen jälkeen. Ihmisen plasmassa on havaittu kaksi suurta metaboliittia; molemmat ovat faasin 2 glukuronideja, jotka edustavat 16% ja 11% kokonaisaltistuksesta. Nämä metaboliitit eivät ole farmakologisesti aktiivisia.

Perustuu tutkimuksiin in vitronäyttää siltä, että mirabegroni ei estä sytokromi P450 -entsyymien (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2E1) samanaikaisesti antamien lääkkeiden metaboliaa, koska mirabegroni ei estä näiden entsyymien toimintaa kliinisesti havaittavissa pitoisuuksina. o CYP3A Mirabegron ei odoteta aiheuttavan kliinisesti merkittävää MMA-välitteisten lääkekuljettajien estoa.

Vaikka opinnot in vitro tulokset viittaavat CYP2D6: n ja CYP3A4: n rooliin mirabegronin oksidatiivisessa metaboliassa in vivo osoittavat, että näillä isoentsyymeillä on rajallinen rooli yleisessä eliminaatiossa in vitro ja ex vivo osoitti butyryylikoliiniesteraasin, UGT: n ja mahdollisesti alkoholidehydrogenaasin (ADH) osallistumisen mirabegronin metaboliaan CYP3A4: n ja CYP2D6: n lisäksi.

CYP2D6 -polymorfismi

Terveillä koehenkilöillä, jotka ovat geneettisesti heikkoja CYP2D6 -substraattien metaboloijia (käytetään CYP2D6: n estämisen korvikkeena), mirabegronin IR -formulaation 160 mg: n kerta -annoksen keskimääräinen Cmax ja AUCinf olivat 14% ja 19% korkeammat kuin voimakkailla metaboloijilla, osoittaa, että CYP2D6: n geneettisellä polymorfismilla on vähäinen vaikutus mirabegronin keskimääräiseen altistumiseen plasmaan Mirabegronin vuorovaikutus tunnetun CYP2D6 -estäjän kanssa ei ole ennustettavissa eikä sitä ole tutkittu. Mirabegronin annosta ei tarvitse muuttaa, kun sitä annetaan samanaikaisesti CYP2D6: n estäjien kanssa tai potilailla, joilla on heikko CYP2D6 -metaboloija.

Eliminaatio

Plasman kokonaispuhdistuma (CLtot) on noin 57 l / h. Lopullinen eliminaation puoliintumisaika (t½) on noin 50 tuntia. Munuaispuhdistuma (CLR) on noin 13 l / h, mikä vastaa lähes 25% CLtot-arvosta. Mirabegronin eliminaatio munuaisten kautta tapahtuu pääasiassa aktiivisen tubulaarisen erityksen ja glomerulussuodatuksen kautta. Muuttumattoman mirabegronin erittyminen virtsaan riippuu annoksesta ja vaihtelee noin 6,0%: sta 25 mg: n vuorokausiannoksen jälkeen 12,2%: aan 100 mg: n vuorokausiannoksen jälkeen. Kun 160 mg 14C-mirabegronia annettiin terveille vapaaehtoisille, noin 55% radioleimaaja löydettiin virtsasta ja 34% ulosteesta. Muuttumaton Mirabegronin osuus virtsan radioaktiivisuudesta oli noin 45%, mikä osoittaa metaboliittien läsnäolon. Muuttumaton Mirabegron aiheutti suurimman osan ulosteen radioaktiivisuudesta.

Ikä

Mirabegronin ja sen metaboliittien Cmax ja AUC useiden oraalisten annosten jälkeen iäkkäillä vapaaehtoisilla (ikä ≥ 65 vuotta) olivat samanlaiset kuin nuoremmilla vapaaehtoisilla (ikä 18-45 vuotta).

Seksi

Cmax ja AUC ovat naisilla noin 40-50% korkeammat kuin miehillä. Cmax- ja AUC-erot sukupuolen mukaan johtuvat kehon painon ja hyötyosuuden eroista.

Rotu

Rotu ei vaikuta mirabegronin farmakokinetiikkaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Kun 100 mg: n Betmiga -annos annettiin vapaaehtoisille, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (eGFR 60--89 ml / min / 1,73 m2, arvioituna ruokavalion muutoksessa munuaissairauksissa (MDRD) -tutkimuksessa), mirabegronin keskimääräinen Cmax ja AUC ovat

lisääntyi 6% ja 31% verrattuna vapaaehtoisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali. Vapaaehtoisilla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 30--59 ml / min / 1,73 m2), Cmax ja AUC nousivat 23% ja AUC vastaavasti 66% Vapaaehtoisilla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR-MDRD 15--29 ml / min) / 1,73 m2), keskimääräinen Cmax oli 92% ja AUC 118% suurempi. Mirabegronia ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (GFR 2 tai potilaat, jotka tarvitsevat hemodialyysiä).

Maksan vajaatoiminta

Kun 100 mg: n Betmiga-annos annettiin vapaaehtoisille, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A), mirabegronin keskimääräinen Cmax ja AUC nousivat 9% ja AUC 19% verrattuna vapaaehtoisiin, joiden maksan toiminta oli normaali. keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka B), keskimääräinen Cmax oli 175% ja AUC 65% korkeampi. Mirabegronia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C).

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet toksisuuden kohde -elinten olevan yhteensopivia kliinisten havaintojen kanssa. Rotilla havaittiin ohimeneviä maksaentsyymien nousuja ja hepatosyyttimuutoksia (nekroosi ja glykogeenipartikkeleiden väheneminen). Syke nousi rotilla sekä kaneilla, koirilla ja apinoilla. Genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta koskevat tutkimukset eivät paljastaneet geenitoksisuutta tai karsinogeenisuutta in vivo.

Suletaalisilla annoksilla (19 kertaa suositeltu enimmäisannos ihmiselle, suurin ihmisen suositeltu annos MHRD) ei havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä. Kardiomegalia) systeemisellä altistuksella, joka oli 36 kertaa suurempi kuin MHRD: llä havaittu. keuhkojen lohko) ja lisääntynyttä istutushäviötä havaittiin kaneilla, kun systeeminen altistus oli 14 kertaa suurempi kuin "MHRD: ssä". rotalla 22 kertaa suurempi systeeminen altistus kuin MHRD: ssä. Alkio-sikiötoksisuutta havaittiin annoksilla, jotka liittyivät äidin toksisuuteen. Kaniilla havaittujen sydän- ja verisuonivirheiden epämuodostumien on osoitettu välittyvän beeta -1 -adrenergisen reseptorin aktivoitumisen kautta.

Radioaktiivisesti merkityn mirabegronin farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että lähtöyhdiste ja / tai sen metaboliitit erittyvät rotan maitoon noin 1,7 -kertaisina pitoisuuksina plasmassa 4 tuntia annoksen jälkeen (ks. Kohta 4.6).