Endoteliini

Biologinen rooli

Kuten termi itsessään viittaa, endoteliini on endoteelisolujen erittämien peptidien perhe. Niiden vaikutus on verisuonia supistava ja merkittävästi verenpainetta alentava.

Endoteelin fysiologia

Yhdessä endoteelisolut muodostavat verisuonten sisimmän vuorauksen, joten ne edustavat veren ja valtimon seinämän välistä kosketuselementtiä. Tätä rajapintaa, jota pidettiin pelkkänä pinnoitteena, kuvataan tällä hetkellä todelliseksi elimeksi, dynaamiseksi ja monimutkaiseksi. Tunnetuimmista aineista, joita erittää noin 3 kg endoteeliä keskimääräisessä organismissa, muistamme:

• Typpioksidi: kaasu vapautuu nopeasti vasteena erilaisiin verisuonia laajentaviin ärsykkeisiin ja sitten inaktivoituu muutamassa sekunnissa, sillä on "verisuonia laajentava ja siten verenpainetta alentava vaikutus ja se estää ET-1: n tuotantoa"
• Endoteliini (ET-1): peptidi, jolla on verisuonia supistava vaikutus, joten verenpaine, joka syntyy hitaasti ja kestää minuutista tuntiin. Sen synteesi näyttää myös lisäävän typpioksidin synteesiä, mikä puolestaan ​​vähentää endoteliinin aiheuttamaa verisuonten supistumista vaikutusten tasapainottamiseksi
• Prostasykliinit (PGI2): estävät verihiutaleiden aggregaatiota ja toimivat verisuonia laajentavina aineina

Normaalisti verisuonia supistavien ja verisuonia laajentavien tekijöiden välillä on tasapaino, mutta kun endoteliinejä syntetisoidaan liikaa, ne edistävät verenpaineen ja sydänsairauksien puhkeamista.

Tällä hetkellä tunnetaan kolme endoteliini -isoformia:

Endoteliini-1 (ET-1) on 21 aminohapon peptidi: se on ainoa tai joka tapauksessa tärkein endoteelin syntetisoima isoformi, jonka Yanagisawa eristti ensimmäisen kerran vuonna 1988; sitä syntetisoidaan myös vähäisemmässä määrin sileiden lihasten kautta, suolistosta ja lisämunuaisista ja hyvissä määrin myös munuaisista ja aivoista

ET-2- ja ET-3-endoteliinit ovat sen sijaan peptidejä, jotka koostuvat aina 21 aminohaposta ja jotka on syntetisoitu muissa kehon kohdissa: ET-2 on paljon harvemmin jakautunut ja esiintyy pääasiassa munuaisissa ja suolistossa; ET-3 on keskittynyt aivoihin, keuhkoihin, suolistoon ja lisämunuaisiin

Synteesi ja biologiset toiminnot

ET-1: n synteesi, joka on esitetty kaavamaisesti kuvassa, on hyvin monimutkainen: se alkaa suuresta edeltäjämolekyylistä, preproendoteliini, joka sitten käy läpi useita entsymaattisia toimenpiteitä, jotka vähentävät sen ensin "suureksi endoteliiniksi" (iso ET) ja sitten "endoteliinikonversioentsyymin (ECE -1 tai Endoteliinia konvertoiva entsyymi) - endoteliiniin 1 (ET -1).

Endoteliini-1: n synteesiä stimuloivat monet tekijät, joilla on verisuonia supistava vaikutus ja jotka vapautuvat trauman tai tulehdustilan aikana

trombiini, angiotensiini II, katekoliamiinit, vasopressiini, bradykiniini, hypoksia, tulehdusta edistävät sytokiinit (interleukiini-1, tuumorinekroositekijä-a)

kun sitä estävät:

typpioksidi, natriureettiset peptidit, hepariini, PGE2, PGI2, korkea ryömintästressi

Toiminnot

Voimakkaiden verisuonia supistavien ominaisuuksien lisäksi, jotka on erityisesti suunnattu sepelvaltimo-, munuais- ja aivoverenkiertoon, joiden "intensiteetti on 10 kertaa suurempi kuin angiotensiinin - endoteliini 1 suorittaa myös" vaikutuksen:

• positiivinen inotrooppinen sydämelle (lisää supistumisvoimaa)
• solujen lisääntymisen stimulointi, jolla on mitogeeninen vaikutus verisuonten sileisiin lihassoluihin
• sympaattisen järjestelmän ja reniini -angiotensiinijärjestelmän toiminnan modulaattori

Lääketieteellinen merkitys

Fysiologisissa olosuhteissa ET-1: n pitoisuus veressä on melko alhainen ja joka tapauksessa pienempi kuin verisuonten supistavaa vaikutusta aiheuttava. .

Verenpaineen nousun lisäksi entoteliini-1: llä on tärkeä rooli tulehduksessa ja aterogeneesissä.Todellisuudessa plasman endoteliinipitoisuus kasvaa voimakkaasti vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien, kuten kardiogeenisen sokin, akuutin sydänkohtauksen, sydänsairauksien, suuren leikkauksen ja maksansiirto.

• ET: n pitoisuus plasmassa on suurin akuutin sydäninfarktin alkuvaiheessa ja pienenee vähitellen seuraavien tuntien aikana
• monimutkaisen akuutin sydäninfarktin tapauksessa endoteliiniarvot pysyvät korkeina jopa useita päiviä.

Laboratoriomarkkerina endoteliini-1-tasot näyttävät siksi kääntäen verrannollisia potilaan eloonjäämisaikaan (mitä korkeammat ja kestävämmät ne ovat, sitä vaikeampi potilaan tila on):

Endoteliini-1-tasot ovat myös kohonneet seuraavien läsnä ollessa:

• keuhkoverenpainetauti
• sydämen vajaatoiminta
• munuaisten vajaatoiminta
• munuaisten iskemia
• kirroosi ja askites

kun taas valtimoverenpaineen läsnä ollessa kokeelliset tiedot näyttävät hieman ristiriitaisilta niin paljon, että yleensä endoteliinipitoisuudet ovat verrattavissa normotensiivisiin potilaisiin. Yleensä ET-1-tasot ovat kuitenkin korkeammat hypertensiivisillä ihmisillä, joilla on pitkälle edennyt sairaus, luultavasti johtuen verenpaineeseen liittyvistä verisuonikomplikaatioista.

Endoteliinireseptorit

Tehtävänsä toteuttamiseksi endoteliini on vuorovaikutuksessa vähintään kahden eri reseptorialatyypin kanssa:

• IKÄ:
  • HYPERTENSIIVINEN VAIKUTUS → verisuonten supistuminen, sydämen supistumisvoiman lisääntyminen ja aldosteronin pitoisuus veressä, josta seuraa natriumin kertyminen
  • suuri affiniteetti ET-1: een ja vähemmässä määrin ET-2: een
  • ilmaistaan ​​pääasiassa verisuonten sileän lihaksen tasolla
• ET-B:
  • HYPOTENSIIVINEN VAIKUTUS → näiden reseptorien stimulaatio - toissijaisesti typpioksidin tuotannon lisääntymisen seurauksena - indusoi verisuonten laajentumista, jotta voidaan moduloida (vaimentaa) endoteliinin verisuonia supistavia ja mitogeenisiä vaikutuksia
  • samanlainen affiniteetti kolmeen isoformiin
  • ilmenee pääasiassa endoteelisoluissa ja sileissä lihassoluissa

Myös kolmannen reseptorityypin olemassaoloa on ehdotettu

• JNE:
  • HYPOTENSIIVINEN VAIKUTUS
  • suuri affiniteetti ET-3: een
  • ilmaistaan ​​pääasiassa hermostossa

Endoteliini ja verenpainelääkkeet

Selvittäneet ainakin laajalti endoteliinin biologisen roolin, tutkijat pyrkivät keskittymään sellaisten lääkkeiden synteesiin, jotka kykenevät estämään niiden sitoutumisen ET-A-reseptoriin tai vähentämään niiden synteesiä estämällä ECE-1-entsyymin aktiivisuuden (Endoteliinia konvertoiva entsyymi); molemmissa tapauksissa lääkkeen tarkoituksena oli kumota endoteliinin verisuonia supistava ja siten verenpainetta alentava vaikutus, jolloin saatiin erittäin käyttökelpoisia lääkkeitä verenpainetaudin hoitoon ja sen komplikaatioiden ehkäisyyn erityisesti munuaisissa.

Äskettäin hoitoon tullut lääke on bosentaania, ETa- ja ETB -reseptorin kaksoisantagonistia, suun kautta otettuna ja keuhkoverenpainetaudin hoidossa.Muut lääkkeet, kuten ambrisentaani ja sitaksentaani, toimivat selektiivisinä reseptoriantagonisteina Ikä.