Vaikuttavat aineet: Ustekinumabi
STELARA 45 mg injektioneste, liuos
Stelara -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauksiin:- STELARA 45 mg injektioneste, liuos
- STELARA 90 mg injektioneste, liuos
Käyttöaiheet Miksi Stelaraa käytetään? Mitä varten se on?
Mikä on Stelara
Stelara sisältää vaikuttavana aineena "ustekinumabia", monoklonaalista vasta -ainetta.
Monoklonaaliset vasta -aineet ovat proteiineja, jotka tunnistavat ja sitovat tiettyjä elimistön tiettyjä proteiineja. Stelara kuuluu immunosuppressiivisten lääkkeiden ryhmään.
Mihin Stelara on tarkoitettu?
Stelaraa käytetään seuraavien tulehdussairauksien hoitoon:
- läiskäpsoriaasi (aikuisilla ja yli 12 -vuotiailla lapsilla)
- nivelpsoriaasi (aikuisilla)
Plakki psoriasis
Plakki psoriasis on ihosairaus, joka aiheuttaa ihon ja kynsien tulehdusta. Stelara vähentää tulehdusta ja muita taudin oireita.
Stelaraa käytetään aikuisilla, joilla on kohtalainen tai vaikea läiskäpsoriaasi, jotka eivät voi käyttää syklosporiinia, metotreksaattia tai valohoitoa tai joilla nämä hoidot eivät tehoa.
Stelaraa käytetään yli 12 -vuotiaille lapsille, joilla on keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi, jotka eivät siedä valohoitoa tai muita systeemisiä hoitoja tai kun nämä hoidot eivät ole tehonneet.
Psoriaattinen niveltulehdus
Nivelpsoriaasi on tulehduksellinen nivelsairaus, johon yleensä liittyy psoriaasi. Jos sinulla on aktiivinen nivelpsoriaasi, sinua hoidetaan ensin muilla lääkkeillä. Jos et reagoi riittävästi näihin lääkkeisiin, voit ottaa Stelaraa
- vähentää taudin oireita ja oireita.
- parantaa fyysistä toimintaa.
- hidastaa nivelvaurioita.
Vasta -aiheet Milloin Stelaraa ei tule käyttää
Älä käytä Stelaraa
- Jos olet allerginen ustekinumabille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6 alla)
- Jos sinulla on aktiivinen infektio, joka lääkärisi mielestä on tärkeä.
Jos et ole varma, koskeeko jokin yllä olevista sinua, keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin käytät Stelaraa.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Stelaraa
Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin käytät Stelaraa. Lääkäri tarkistaa terveytesi ennen jokaista hoitoa. Muista kertoa lääkärillesi sairauksista, joita kärsit ennen hoitoa. Kerro myös lääkärillesi, vaikka olisit äskettäin ollut yhteydessä ihmisiin, joilla on ehkä ollut tuberkuloosi. Lääkäri tutkii sinut ja suorittaa tuberkuloositestit ennen Stelaran antamista. Jos lääkärisi katsoo, että sinulla on tuberkuloosiriski, hän voi antaa sinulle lääkkeitä tuberkuloosin hoitoon.
Varo vakavia sivuvaikutuksia
Stelara voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien allergiset reaktiot ja infektiot. Sinun on kiinnitettävä huomiota tiettyihin sairauden oireisiin Stelara -hoidon aikana. Katso kohdasta 4 "Vakavat haittavaikutukset" täydellinen luettelo näistä haittavaikutuksista.
Ennen kuin käytät Stelaraa, ota yhteys lääkäriisi:
- Jos sinulla on koskaan ollut allerginen reaktio Stelaralle. Kysy lääkäriltäsi, jos olet epävarma.
- Jos sinulla on koskaan ollut jokin syöpä - tämä johtuu siitä, että Stelaran kaltaiset immunosuppressantit heikentävät osittain immuunijärjestelmää. Tämä voi lisätä syöpäriskiä.
- Jos sinulla on tai on ollut äskettäin infektio.
- Jos sinulla on koskaan ollut uusia tai muuttuneita vaurioita psoriaasialueella tai normaalilla iholla.
- Jos käytät muita psoriaasin ja / tai psoriaattisen niveltulehduksen hoitoja, kuten toista immunosuppressanttia tai valohoitoa (kun kehoa hoidetaan tietyllä ultraviolettivalolla). Nämä hoidot voivat myös osittain heikentää immuunijärjestelmän aktiivisuutta. Näiden hoitojen samanaikaista käyttöä Stelaran kanssa ei ole tutkittu. On kuitenkin mahdollista, että se voi lisätä immuunijärjestelmän heikkenemiseen liittyvien sairauksien mahdollisuutta.
- Jos käytät tai olet koskaan käyttänyt injektioita allergioiden hoitoon - ei tiedetä, voiko Stelara vaikuttaa niihin.
- Jos olet 65 -vuotias tai vanhempi - saatat saada todennäköisemmin infektioita
Jos et ole varma, koskeeko jokin yllä olevista tiloista sinua, keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin aloitat Stelara -hoidon.
Lapset ja nuoret
Stelaraa ei suositella lasten (alle 12 -vuotiaiden) hoitoon, koska sitä ei ole tutkittu tässä ikäryhmässä.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Stelaran vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle:
- Jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.
- Jos olet äskettäin rokotettu tai aiot ottaa rokotuksen. Joitakin rokotteita (eläviä rokotteita) ei pidä antaa Stelaran käytön aikana.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
- On suositeltavaa välttää Stelaran käyttöä raskauden aikana. Stelaran vaikutuksia raskaana oleviin naisiin ei tunneta. Jos olet hedelmällisessä iässä, on suositeltavaa välttää raskautta; sinun on käytettävä asianmukaista ehkäisyä Stelaran käytön aikana ja vähintään 15 viikkoa Stelara -hoidon lopettamisen jälkeen. Jos olet raskaana, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet raskautta, kysy neuvoa lääkäriltäsi.
- Jos imetät tai suunnittelet imettämistä, kysy neuvoa lääkäriltäsi. Sinä ja lääkärisi päätätte, imetätkö vai käytätkö Stelaraa. Se ei voi tehdä molempia.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Stelaralla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
Annos, antotapa ja antotapa Stelaran käyttö: Annostus
Stelara on tarkoitettu käytettäväksi psoriaasin tai nivelpsoriaasin diagnosointiin ja hoitoon perehtyneen lääkärin ohjauksessa ja valvonnassa. Käytä tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, ota yhteys lääkäriisi. Keskustele lääkärisi kanssa siitä, milloin sinun on tehtävä pistokset ja seurantakäynnit.
Kuinka paljon Stelaraa annetaan
Lääkäri päättää, kuinka paljon Stelaraa tarvitset ja kuinka kauan.
Aikuiset 18 -vuotiailta
- Suositeltu aloitusannos on 45 mg Stelaraa. Yli 100 kiloa painavat potilaat voivat aloittaa 90 mg: n annoksen 45 mg: n sijasta.
- Aloitusannoksen jälkeen otat seuraavan annoksen 4 viikon kuluttua ja sitten 12 viikon välein. Seuraavat annokset ovat yleensä samat kuin aloitusannos.
Lapset ja nuoret 12 -vuotiaista alkaen
- Lääkärisi laskee oikean annoksen, mukaan lukien Stelaran määrän (tilavuuden), joka on pistettävä oikean annoksen varmistamiseksi. Oikea annos riippuu lapsen painosta jokaisen annoksen yhteydessä.
- Jos painosi on alle 60 kg, suositeltu annos on 0,75 mg Stelaraa painokiloa kohden.
- Jos paino on 60–100 kg, suositeltu annos on 45 mg Stelaraa.
- Jos paino ylittää 100 kg, suositeltu annos on 90 mg Stelaraa.
- Aloitusannoksen jälkeen sinun on saatava seuraava annos 4 viikon kuluttua ja sen jälkeen 12 viikon välein.
Miten Stelaraa annetaan
- Stelara annetaan pistoksena ihon alle (ihonalaisesti) Hoidon alussa lääkäri tai sairaanhoitaja voi pistää Stelaran.
- Sinä ja lääkärisi voitte kuitenkin päättää, voitteko pistää Stelaran itse. Tässä tapauksessa sinulle opetetaan pistämään Stelara itse.
- Ohjeet Stelaran pistämiseen ovat tämän pakkausselosteen lopussa kohdassa '' Antamisohjeet ''.
Kerro lääkärillesi, jos sinulla on kysyttävää itse pistoksesta.
Jos unohdat käyttää Stelaraa
Jos unohdat annoksen, ota yhteys lääkäriisi tai apteekkiin. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.
Jos lopetat Stelaran käytön
Stelaran käytön lopettaminen ei ole vaarallista, mutta jos lopetat hoidon, psoriaasi voi palata.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Stelaraa
Jos olet käyttänyt tai saanut liian paljon Stelaraa, kerro siitä heti lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle. Ota aina lääkkeen ulkopakkaus mukaan, vaikka se olisi tyhjä.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Stelaran sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Vakavia haittavaikutuksia
Joillakin potilailla voi esiintyä vakavia haittavaikutuksia, jotka saattavat vaatia kiireellistä hoitoa.
Allergiset reaktiot - nämä saattavat tarvita kiireellistä hoitoa, joten ota yhteys lääkäriisi tai hakeudu ensiapuun, jos huomaat jonkin seuraavista oireista.
- Vakavat allergiset reaktiot ("anafylaksia") ovat harvinaisia Stelaraa käyttävillä potilailla (enintään 1 potilaalla tuhannesta). Merkkejä ovat:
- hengitys- tai nielemisvaikeudet
- matala verenpaine, joka voi aiheuttaa huimausta
- pyörrytyksen tai turvotuksen tunne kasvoissa, huulissa, suussa tai kurkussa.
- Yleisiä allergisen reaktion oireita ovat ihottuma ja nokkosihottuma (esiintyy enintään 1 henkilöllä 100: sta).
Jos sinulla on vaikea allerginen reaktio, lääkäri saattaa päättää, ettet käytä Stelaraa uudelleen.
Infektiot - nämä saattavat tarvita kiireellistä hoitoa, joten ota heti yhteys lääkäriisi, jos huomaat jonkin seuraavista oireista.
- Nenä- ja nielutulehdukset ja flunssa ovat yleisiä (esiintyy enintään 1 henkilöllä 10: stä).
- "Ihonalaisen kudoksen tulehdus (" selluliitti ") on harvinaista (esiintyy enintään 1 potilaalla 100: sta).
- Herpes zooster (rakkulatyyppinen ihottuma) on melko harvinainen (enintään 1 potilaalla 100: sta).
Stelara voi heikentää kykyä torjua infektioita, ja jotkut infektiot voivat muuttua vakaviksi.
Sinun on kiinnitettävä huomiota infektion oireisiin, kun käytät Stelaraa. Nämä sisältävät:
- kuume, flunssan kaltaiset oireet, yöhikoilu
- väsymys tai hengenahdistus, jatkuva yskä
- kuuma, punainen, kipeä iho tai kivulias, rakkulainen ihottuma
- polttaminen virtsatessa
- ripuli
Kerro lääkärillesi heti, jos huomaat jonkin näistä infektion oireista. Keskustele lääkärisi kanssa, jos sinulla on jokin infektio, joka jatkuu tai palaa jatkuvasti. Lääkärisi voi päättää lopettaa Stelaran käytön, kunnes infektio häviää.Kerro myös lääkärillesi, jos sinulla on avoimia leikkauksia tai haavoja, jotka voivat tarttua.
Ihon kuorinta - lisääntynyt ihon punoitus ja kuorinta suurella kehon alueella voi olla oireita erytrodermaalisen psoriaasin tai eksfoliatiivisen ihottuman oireista, jotka ovat vakavia iho -oireita.Jos huomaat jonkin näistä oireista, kerro siitä heti lääkärille.
Muut haittavaikutukset
Yleiset haittavaikutukset (enintään 1 potilaalla 10: stä):
- Ripuli
- Pahoinvointi
- Väsynyt olo
- Huimata
- Päänsärky
- Kutina
- Selkä-, lihas- tai nivelkipu
- Kipeä kurkku
- Hammasinfektio
- Punoitus ja kipu pistoskohdassa
Melko harvinaiset haittavaikutukset (enintään 1 potilaalla 100: sta):
- Masennus
- Vuotava tai tukkoinen nenä
- Verenvuoto, mustelmat, jäykkyys, turvotus ja kutina pistoskohdassa
- Kutiseva silmäluomi ja lihasten rentoutuminen kasvojen toisella puolella ("kasvojen halvaus" tai "Bellin halvaus"), joka on yleensä väliaikaista
- Psoriaasin muutos, johon liittyy punoitusta ja uusia pieniä, keltaisia tai valkoisia rakkuloita iholla, johon liittyy joskus kuumetta (pustulaarinen psoriaasi)
- Ihon kuorinta (ihon kuorinta)
Harvinaiset haittavaikutukset (esiintyy enintään 1 potilaalla 1000: sta)
- Ihon punoitus ja kuorinta suurella kehon pinta -alalla, joka voi olla kutiavaa tai tuskallista (exfoliatiivinen dermatiitti).
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
- Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
- Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C). Ei saa jäätyä.
- Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.
- Älä ravista Stelara -injektiopulloja. Pitkäaikainen voimakas ravistelu voi vahingoittaa lääkettä.
Älä käytä tätä lääkettä
- Pakkauksessa ja etiketissä mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän "EXP" jälkeen Viimeinen käyttöpäivä viittaa kuukauden viimeiseen päivään.
- Jos neste on värjäytynyt, läpinäkymätön tai näet kelluvia vieraita hiukkasia (katso kohta 6 "Kuvaus Stelaran ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä").
- Jos tiedät tai uskot, että lääke on altistunut äärimmäisille lämpötiloille (esimerkiksi vahingossa jäätynyt tai kuumentunut).
- Jos tuotetta on ravistettu voimakkaasti.
- Jos tiiviste on rikki.
Stelara on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Kaikki injektiopulloon ja ruiskuun jäänyt käyttämätön valmiste on hävitettävä.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Määräaika "> Muut tiedot
Mitä Stelara sisältää
- Vaikuttava aine on ustekinumabi. Yksi injektiopullo sisältää 45 mg ustekinumabia 0,5 ml: ssa
- Muut aineet ovat: L-histidiini, L-histidiinimonohydrokloridimonohydraatti, polysorbaatti 80, sakkaroosi, injektionesteisiin käytettävä vesi.
Miltä Stelara näyttää ja pakkauksen sisältö
Stelara on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen (helmimainen), väritön tai vaaleankeltainen injektioneste.
Liuos voi sisältää muutamia pieniä läpikuultavia tai valkoisia proteiinipartikkeleita. Se toimitetaan pahvipakkauksessa, joka sisältää yhden kerta -annoksen 2 ml: n lasisessa injektiopullossa.
Yksi injektiopullo sisältää 45 mg ustekinumabia 0,5 ml: ssa injektionestettä.
Vanhentuminen "> antamisohjeet
Hoidon alussa lääkäri auttaa sinua ensimmäisen pistoksen aikana. Sinä ja lääkärisi voitte kuitenkin päättää, voitteko pistää Stelaran itse. Tässä tapauksessa teille opetetaan, miten pistätte Stelaran itse. Kerro lääkärillesi, jos jos sinulla on kysyttävää itse pistoksesta.
- Älä sekoita Stelaraa muiden injektionesteiden kanssa
- Älä ravista Stelara -injektiopulloja, koska niiden voimakas ravistelu voi vahingoittaa lääkettä. Älä käytä lääkettä, jos sitä on ravistettu voimakkaasti.
Tarkista injektiopullojen määrä ja valmista materiaalit:
Ota injektiopullo tai useita injektiopulloja jääkaapista. Jätä injektiopullo pois jääkaapista noin puoleksi tunniksi, jolloin neste saavuttaa miellyttävän injektiolämpötilan (huoneenlämpötila).
Tarkista tuo:
- injektiopullojen määrä ja annos ovat oikein
- jos annoksesi on 45 mg tai vähemmän, otat 45 mg: n Stelara -injektiopullon
- jos annoksesi on 90 mg, otat kaksi 45 mg: n injektiopulloa Stelaraa ja sinun on annettava kaksi pistosta. Valitse kaksi eri pistoskohtaa näille ruiskeille (esimerkiksi yksi injektio oikeaan reiteen ja toinen injektio vasempaan reiteen) ja jatka injektioita peräkkäin. Käytä uutta neulaa ja uutta ruiskua jokaiselle injektio.
- lääke on oikea
- lääke ei ole vanhentunut
- injektiopullo ei ole vaurioitunut ja tulppa on rikki
- injektiopullon liuos on kirkasta tai hieman opaalinhohtoista (helmimäinen) ja väritön tai vaaleankeltainen
- nesteellä ei ole muuttunutta tai läpinäkymätöntä väriä eikä se sisällä vieraita hiukkasia
- ei ole jäädytetty.
Alle 60 kg painavat lapset tarvitsevat alle 45 mg: n annoksen. Sinun on oltava varma sopivasta määrästä (tilavuudesta) poistettavaksi injektiopullosta ja annosteluun tarvittavasta ruiskusta. Jos et tiedä käytettävän lääkkeen määrää tai ruiskutyyppiä, kysy lisätietoja lääkäriltäsi.
Ota kaikki tarvitsemasi ja aseta se puhtaalle pinnalle.On oltava ruisku, neula, antiseptiset pyyhkeet, vanupuikko tai sideharsotyyny ja terävien esineiden astia.
Valitse pistoskohta ja valmistele se:
Valitse pistoskohta.
- Stelara annetaan pistoksena ihon alle (ihon alle).
- Hyvä pistoskohta on reiden yläosa tai vatsan (vatsan) ympärillä vähintään 5 cm: n päässä navasta.
- Jos mahdollista, älä valitse ihoalueita, joilla on psoriaasin oireita.
- Jos joku auttaa sinua pistoksen aikana, hän voi myös valita olkavarren pistoskohdaksi.
Valmistele pistoskohta
- Pese kädet hyvin saippualla ja lämpimällä vedellä
- Hiero pistoskohta ihoon antiseptisellä vanupuikolla
- Älä koske tähän alueeseen uudelleen ennen pistämistä.
Valmista annos:
- Poista korkki injektiopullon yläosasta.
- Älä irrota korkkia
- Puhdista korkki antiseptisellä pyyhkeellä
- Aseta injektiopullo tasaiselle pinnalle.
- Ota ruisku ja poista neulan suojus.
- Älä koske neulaan äläkä anna neulan koskea mihinkään.
- Työnnä neula kumitulpan läpi.
- Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin.
- Vedä ruiskun mäntää ja täytä ruisku lääkärin määräämällä nestemäärällä.
- On tärkeää, että neula on aina nesteen sisällä, jotta ruiskuun ei muodostu ilmakuplia.
- Poista neula injektiopullosta.
- Pidä ruiskua neula ylöspäin nähdäksesi, onko sisällä kuplia.
- Jos ilmakuplia on, napauta varovasti ruiskun sivua, kunnes ilmakuplat saavuttavat ruiskun yläosan.
- Paina mäntää, kunnes kaikki ilma (mutta ei neste) on poistunut.Älä lepää ruiskua ja vältä, että neula koskettaa mitään.
Pistä annos:
- Purista puhdasta ihoa varovasti pitämällä sitä peukalon ja etusormen välissä.Älä purista liian voimakkaasti.
- Työnnä neula puristettuun ihoon.
- Paina mäntää peukalolla, kunnes olet lopettanut kaiken nesteen pistämisen. Paina hitaasti ja tasaisesti pitäen ihoa kevyesti kireänä.
- Kun mäntä on ruiskun päässä, vedä neula ulos ja vapauta iho.
Pistoksen jälkeen:
- Paina antiseptistä tyynyä pistoskohdan päälle muutaman sekunnin ajan pistoksen jälkeen.
- Pistoskohdassa voi olla pieni määrä verta tai nestettä. Se on normaalia.
- Voit painaa pumpulipalloa tai sideharsoa pistoskohdassa ja pitää sitä 10 sekunnin ajan.
- Älä hiero ihoa pistoskohdassa - voit tarvittaessa peittää pistoskohdan pienellä laastarilla.
Hävittäminen:
- Käytetyt ruiskut ja neulat on asetettava puhkaisunkestävään astiaan, kuten terävien esineiden astiaan. Älä koskaan käytä neuloja tai ruiskuja terveytesi ja muiden turvallisuuden vuoksi. Hävitä terävien esineiden säiliö paikallisten määräysten mukaisesti.
- Tyhjät injektiopullot, antiseptiset pyyhkeet ja muut laitteet voidaan hävittää jätteiden mukana.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI -
STELARA -INJEKTIOLIUOS
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS -
STELARA 45 mg injektioneste, liuos
Yksi injektiopullo sisältää 45 mg ustekinumabia 0,5 ml: ssa.
STELARA 90 mg injektioneste, liuos
Yksi injektiopullo sisältää 90 mg ustekinumabia 1 ml: ssa.
STELARA 45 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
Yksi esitäytetty ruisku sisältää 45 mg ustekinumabia 0,5 ml: ssa.
STELARA 90 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
Yksi esitäytetty ruisku sisältää 90 mg ustekinumabia 1 ml: ssa.
Ustekinumabi on täysin ihminen, interleukiini (IL) -12/23 sitova monoklonaalinen IgG1κ -vasta -aine, joka on tuotettu hiiren myeloomasolulinjassa käyttäen yhdistelmä -DNA -tekniikkaa.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO -
STELARA 45 mg injektioneste, liuos
Injektoitava liuos.
STELARA 90 mg injektioneste, liuos
Injektoitava liuos.
STELARA 45 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
Injektoitava liuos.
STELARA 90 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
Injektoitava liuos.
Liuos on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai vaaleankeltainen.
04.0 KLIINISET TIEDOT -
04.1 Käyttöaiheet -
Plakki psoriasis
STELARA on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon aikuispotilaille, jotka eivät ole tehonneet tai joilla on vasta -aiheita tai jotka eivät siedä muita systeemisiä hoitoja, mukaan lukien syklosporiini, metotreksaatti (MTX) tai PUVA (psoraleeni- ja ultraviolettisäteet A) ( ks. kohta 5.1).
Läiskäpsoriaasi lapsipotilailla
STELARA on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean läiskäpsoriaasin hoitoon yli 12 -vuotiaille nuorille potilaille, jotka eivät ole riittävästi hallinnassa muilla systeemisillä hoidoilla tai valohoidolla tai jotka eivät siedä niitä (ks. Kohta 5.1).
Psoriaattinen niveltulehdus (PsA)
STELARA yksinään tai yhdessä MTX: n kanssa on tarkoitettu aktiivisen psoriaattisen niveltulehduksen hoitoon aikuispotilaille, jos vaste aikaisempaan hoitoon ei-biologisilla sairautta muuttavilla reumalääkkeillä (DMARD) on ollut riittämätön (ks. Kohta 5.1).
Crohnin tauti
STELARA on tarkoitettu keskivaikeaa tai vaikeaa aktiivista Crohnin tautia sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, joiden vaste on ollut riittämätön, vaste on kadonnut tai joiden on todettu olevan sietämättömiä tavanomaiselle hoidolle tai TNFα -antagonistille tai joilla on vasta -aiheita tällaisiin hoitoihin.
04.2 Annostus ja antotapa -
STELARA -valmistetta tulee käyttää sellaisten erikoislääkäreiden ohjauksessa ja valvonnassa, joilla on kokemusta sairauksien diagnosoinnista ja hoidosta, joihin STELARA on tarkoitettu.
Annostus
Plakki psoriasis
Suositeltu STELARA -annostus on 45 mg: n aloitusannos ihon alle, jota seuraa 45 mg: n annos 4 viikon kuluttua ja sen jälkeen 12 viikon välein.
Hoidon lopettamista tulee harkita potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitovastetta 28 viikon hoidon aikana.
Potilaat, joiden paino on> 100 kg
Yli 100 kg painavilla potilailla ihon alle annettava aloitusannos on 90 mg, jota seuraa 90 mg: n annos 4 viikon kuluttua ja sen jälkeen 12 viikon välein. Myös 45 mg: n annoksen on osoitettu olevan tehokas näillä potilailla. 90 mg: n annos oli kuitenkin tehokkaampi (ks. Kohta 5.1, taulukko 4).
Psoriaattinen niveltulehdus (PsA)
Suositeltu STELARA -annostus on 45 mg: n aloitusannos ihon alle, jota seuraa 45 mg: n annos 4 viikon kuluttua ja sen jälkeen 12 viikon välein. Vaihtoehtoisesti 90 mg voidaan käyttää potilailla, joiden paino on> 100 kg. Hoidon lopettamista tulee harkita potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitovastetta 28 viikon hoidon aikana.
Iäkkäät (≥ 65 -vuotiaat)
Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 4.4).
Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
STELARAA ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Annettavaa annosta ei voida suositella.
Pediatriset potilaat
STELARA -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 12 -vuotiailla psoriaasia sairastavilla lapsilla tai alle 18 -vuotiailla psoriaasia sairastavilla lapsilla ei ole vielä varmistettu.
Läiskäpsoriaasi lapsipotilailla (12 -vuotiailta)
Suositeltu STELARA -annos painon perusteella on esitetty alla olevissa taulukoissa (taulukot 1 ja 2). STELARA tulee antaa viikoilla 0 ja 4 ja sen jälkeen 12 viikon välein.
Taulukko 1: Suositeltu STELARA -annos psoriaasia sairastaville lapsipotilaille
a Injektiotilavuuden (ml) laskeminen potilaan ruumiinpainosta (kg) x 0,0083 (ml / kg) tai katso taulukko 2. Laskettu tilavuus on pyöristettävä lähimpään 0,01 ml: aan ja annettava käyttäen 1 ml: n mittaruiskua. 45 mg: n injektiopullo on saatavana lapsipotilaille, jotka tarvitsevat alle 45 mg: n annoksen .
Taulukko 2: STELARA -injektiomäärät lapsipotilaille
Hoidon lopettamista tulee harkita potilailla, jotka eivät saa hoitovastetta 28 viikon hoidon aikana.
Crohnin tauti
Hoito -ohjelmassa ensimmäinen STELARA -annos annetaan laskimoon. Katso laskimonsisäisen annosteluohjeen annostus STELARA 130 mg infuusiokonsentraatin liuoksen valmisteyhteenvedon kohdasta 4.2.
Ensimmäinen ihonalainen STELARA -annos tulee antaa viikolla 8 laskimonsisäisen annoksen jälkeen. Tämän jälkeen suositellaan annostusta 12 viikon välein.
Potilaat, jotka eivät ole osoittaneet riittävää vastetta 8 viikkoa ensimmäisen ihonalaisen annoksen jälkeen, voivat sitten saada toisen ihonalaisen annoksen (ks. Kohta 5.1).
Potilaat, jotka eivät ole saaneet annosta 12 viikon välein, voivat hyötyä annostelutiheyden lisäämisestä 8 viikon välein (ks. Kohta 5.1).
Potilaat voivat saada annoksen 8 viikon välein tai sen jälkeen 12 viikon välein kliinisen arvioinnin perusteella (ks. Kohta 5.1).
Hoidon lopettamista tulee harkita potilailla, joilla ei ole todisteita terapeuttisesta hyödystä viikolla 16 tai viikolla 16 sen jälkeen, kun on vaihdettu joka 8. viikko.
Immunomodulaattoreita ja / tai kortikosteroideja voidaan jatkaa STELARA -hoidon aikana. Potilailla, jotka ovat vastanneet STELARA -hoitoon, kortikosteroidien määrää voidaan vähentää tai ne voidaan lopettaa hoidon standardin mukaisesti.
Jos hoito keskeytetään, ihon alle annettavan hoidon jatkaminen 8 viikon välein on turvallista ja tehokasta.
Iäkkäät (≥ 65 -vuotiaat)
Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 4.4).
Munuaisten ja maksan vajaatoiminta
STELARAA ei ole tutkittu tässä potilasryhmässä. Annettavaa annosta ei voida suositella.
Pediatriset potilaat
STELARAn turvallisuutta ja tehoa Crohnin taudin hoidossa alle 18 -vuotiailla lapsilla ei ole vielä varmistettu.Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
STELARA 45 mg ja 90 mg injektiopulloissa tai esitäytetyissä ruiskuissa on tarkoitettu vain ihonalaiseen injektioon. Jos mahdollista, vältä injektiota psoriasis -alueille.
Saatuaan riittävät ohjeet ihonalaisesta injektiotekniikasta potilaat tai heidän hoitajansa voivat antaa STELARAA, jos lääkäri katsoo sen aiheelliseksi. Lääkärin on kuitenkin varmistettava potilaiden asianmukainen säännöllinen seuranta. Potilaita tai hoitajia on neuvottava antamaan määrätty määrä STELARAA pakkausselosteen ohjeiden mukaisesti. Täydelliset antamisohjeet ovat pakkausselosteessa.
Lisätietoja valmistelusta ja erityisistä käsittelyä koskevista varotoimista, katso kohta 6.6.
04.3 Vasta -aiheet -
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Aktiivinen, kliinisesti merkittävä infektio (esim. Aktiivinen tuberkuloosi; ks. Kohta 4.4).
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet -
Infektiot
Ustekinumabi voi lisätä riskiä saada infektioita ja aktivoida piileviä infektioita uudelleen.
Joissakin kliinisissä tutkimuksissa STELARA -hoitoa saaneilla potilailla on havaittu vakavia bakteeri-, sieni- ja virusinfektioita (ks. Kohta 4.8).
Varovaisuutta on noudatettava harkittaessa STELARA -valmisteen käyttöä potilailla, joilla on krooninen infektio tai joilla on ollut toistuva infektio (ks. Kohta 4.3).
Ennen STELARA -hoidon aloittamista kaikki potilaat on arvioitava tuberkuloosi -infektion varalta. STELARAA ei saa antaa potilaille, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (ks. Kohta 4.3). Latentin tuberkuloosi-infektion hoito on aloitettava ennen STELARA-hoidon aloittamista. Tuberkuloosilääkitystä on harkittava ennen STELARA-hoidon aloittamista potilailla, joilla on aiemmin ollut piilevä tai aktiivinen tuberkuloosi ja jotka eivät ole riittävä hoitokeino, STELARA-hoitoa saavia potilaita on hoidettava huolellisesti aktiivisen tuberkuloosin merkkejä ja oireita hoidon aikana ja sen jälkeen.
Potilaita tulee neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos he havaitsevat merkkejä ja oireita, jotka voivat viitata "jatkuvaan infektioon. Jos potilaalle kehittyy vakava" infektio, heitä on seurattava tarkasti ja STELARA -valmistetta ei saa antaa ennen kuin "infektio ei parane.
Kasvaimet
Immunosuppressantit, kuten ustekinumabi, voivat lisätä syövän kehittymisen riskiä.
Joillekin potilaille, jotka saivat STELARAA kliinisissä tutkimuksissa, kehittyi pahanlaatuisia iho- ja ei-ihon pahanlaatuisia kasvaimia (ks. Kohta 4.8).
Kliinisissä tutkimuksissa ei ole tehty potilaita, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia tai joilla STELARA -hoitoa jatkettiin käynnissä olevien pahanlaatuisten kasvainten puhkeamisesta huolimatta. Siksi STELARA -hoitoa harkittaessa näillä potilailla on noudatettava varovaisuutta.
Kaikkia potilaita, erityisesti yli 60-vuotiaita, potilaita, joilla on ollut pitkäaikainen immunosuppressiivinen hoito tai jotka ovat aiemmin saaneet PUVA-hoitoa, on seurattava ei-melanoomasyövän varalta (ks. Kohta 4.8).
Yliherkkyysreaktiot
Vakavia yliherkkyysreaktioita on raportoitu markkinoille tulon jälkeen, joissakin tapauksissa jopa useita päiviä hoidon jälkeen.
Herkkyys lateksille
Esitäytetyn STELARA-ruiskun neulansuojus on valmistettu kuivasta luonnonkumista (lateksin johdannainen), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita lateksille herkille henkilöille.
Rokotukset
On suositeltavaa olla antamatta eläviä virus- tai bakteerirokotteita (kuten Calmette ja Guérin bacillus, BCG) samanaikaisesti STELARA -hoidon kanssa. Erityisiä kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty potilaille, joille on äskettäin annettu eläviä virus- tai bakteerirokotteita. Elävien rokoteinfektioiden sekundaarisesta tartunnasta STELARA -hoitoa saavilla potilailla ei ole tietoja. Ennen elävän virus- tai bakteerirokotteen antamista STELARA -hoito on lopetettava vähintään 15 viikon ajaksi viimeisen annon jälkeen, ja sitä voidaan jatkaa aikaisintaan 2 viikkoa rokotuksen jälkeen. rokotteen, hyötyä lisätiedoista ja ohjeista rokotuksen jälkeisten immunosuppressiivisten aineiden samanaikaisesta käytöstä.
STELARA-hoitoa saavia potilaita voidaan hoitaa samanaikaisesti inaktivoiduilla tai ei-elävillä rokotteilla.
Pitkäaikainen STELARA-hoito ei tukahduta humoraalista immuunivastetta pneumokokkipolysakkaridille tai tetanusrokotteelle (ks. Kohta 5.1).
Samanaikainen immunosuppressiivinen hoito
STELARA -valmisteen turvallisuutta ja tehoa yhdessä muiden immunosuppressiivisten aineiden, mukaan lukien biologiset aineet tai valohoito, kanssa ei ole arvioitu psoriaasitutkimuksissa. Psoriaattisen niveltulehduksen kliinisissä tutkimuksissa MTX: n samanaikaisen käytön ei ole osoitettu vaikuttavan turvallisuuteen. STELARAn teho. Crohnin tautia koskevissa tutkimuksissa immunosuppressanttien tai kortikosteroidien samanaikainen käyttö ei vaikuttanut vaikuttavan STELARAn turvallisuuteen tai tehoon.
Varovaisuutta on noudatettava, kun harkitaan muiden immunosuppressanttien ja STELARA -valmisteen samanaikaista käyttöä tai jos ne johtuvat hoidosta muilla biologisilla immunosuppressanteilla (ks. Kohta 4.5).
Immunoterapia
STELARAA ei ole arvioitu potilailla, joille on tehty allergia -immunoterapia.
Ei tiedetä, voiko STELARA vaikuttaa allergian immunoterapiaan.
Vaikeat iho -olosuhteet
Psoriaasia sairastavilla potilailla on raportoitu exfoliatiivista dermatiittia ustekinumabihoidon jälkeen (ks. Kohta 4.8). Plakki psoriaasia sairastaville potilaille voi kehittyä erytrodermaalinen psoriaasi, jonka oireita voi olla kliinisesti mahdotonta erottaa kuorivasta ihottumasta sairauden luonnollisena kulkuna. Osana psoriaasipotilaiden seurantaa lääkäreiden on kiinnitettävä huomiota erytrodermaalisen psoriaasin tai exfoliatiivisen dermatiitin oireisiin. Jos näitä oireita ilmenee, on aloitettava asianmukainen hoito. STELARA -hoito on lopetettava, jos epäillään lääkereaktiota.
Erityisryhmät
Iäkkäät (≥ 65 -vuotiaat)
Kaiken kaikkiaan STELARAn tehokkuudessa tai turvallisuudessa ei havaittu eroja 65 -vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla verrattuna nuorempiin potilaisiin, mutta 65 -vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden lukumäärä ei riitä määrittämään, vastaavatko he eri tavalla kuin nuoremmilla potilailla. jos infektioiden esiintyvyys on yleisesti suurempi vanhuksilla, on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa iäkkäitä potilaita.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset -
Eläviä rokotteita ei saa antaa samanaikaisesti STELARAn kanssa (ks. Kohta 4.4).
Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty ihmisillä. Vaiheen III tutkimusten populaatiofarmakokineettisissä analyyseissä tutkittiin yleisimmin käytettyjen samanaikaisten lääkkeiden vaikutusta psoriaasipotilailla (mukaan lukien parasetamoli, ibuprofeeni, asetyylisalisyylihappo)., Metformiini, atorvastatiini, levotyroksiini ) ustekinumabin farmakokineettisestä profiilista. Yhteisvaikutuksia näiden samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden kanssa ei havaittu. Tämän analyysin perustana oli vähintään 100 potilaan (> 5% tutkimuspopulaatiosta) läsnäolo samanaikaisesti näiden lääkkeiden kanssa vähintään 90% tutkimusjaksosta. Psoriatista niveltulehdusta tai Crohnin tautia sairastavilla potilailla ustekinumabin farmakokinetiikkaan ei vaikuttanut MTX: n, tulehduskipulääkkeiden, 6-merkaptopuriinin, atsatiopriinin ja suun kautta otettavien kortikosteroidien samanaikainen käyttö tai aikaisempi altistus TNFa-vastaisille aineille. in vitro eivät osoita tarvetta muuttaa annosta potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti CYP450 -substraatteja (ks. kohta 5.2).
Psoriaasitutkimuksissa STELARA -valmisteen turvallisuutta ja tehokkuutta ei ole arvioitu yhdessä immunosuppressanttien kanssa, mukaan lukien biologiset aineet tai valohoito. Psoriaasiartriittitutkimuksissa MTX: n samanaikainen käyttö ei näyttänyt vaikuttavan STELARAn turvallisuuteen ja tehoon. Crohnin tautitutkimuksissa immunosuppressiivisten tai kortikosteroidien samanaikainen käyttö ei vaikuttanut vaikuttavan STELARAn turvallisuuteen tai tehoon (ks. Kohta 4.4).
04.6 Raskaus ja imetys -
Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja vähintään 15 viikon ajan hoidon lopettamisen jälkeen.
Raskaus
Ustekinumabin käytöstä raskauden aikana ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion / sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen (ks. Kohta 5.3). on parempi välttää STELARA -valmisteen käyttöä raskauden aikana.
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyykö ustekinumabi äidinmaitoon. Jotkut eläimillä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet erittyvän pieniä ustekinumabipitoisuuksia rintamaitoon.Ei tiedetä, imeytyykö ustekinumabi systeemisesti nielemisen jälkeen. Ottaen huomioon ustekinumabin kyvyn aiheuttaa haittavaikutuksia imeväisillä, päätös imetyksen lopettamisesta hoidon aikana ja enintään 15 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen tai STELARA -hoidon antamisesta on tehtävä ottaen huomioon hoidon hyödyt. " vauva ja STELARA -hoidon hyödyt äidille.
Hedelmällisyys
Ustekinumabin vaikutuksia ihmisen hedelmällisyyteen ei ole arvioitu (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn -
STELARA -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
04.8 Haittavaikutukset -
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yleisimmät ustekinumabin haittavaikutukset (> 5%) psoriaasin, psoriaattisen niveltulehduksen ja Crohnin taudin kontrolloiduissa vaiheissa aikuisilla olivat nenänielun tulehdus ja päänsärky.Useimmat pidettiin lievinä eikä niitä Tutkimushoito oli lopetettava. STELARA -hoidon yhteydessä raportoidut haittavaikutukset ovat vakavia yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaksia (ks. kohta 4.4). Yleinen turvallisuusprofiili oli samanlainen potilailla, joilla oli psoriaasi, psoriaattinen niveltulehdus ja Crohnin tauti.
Yhteenvetotaulukko haittavaikutuksista
Alla esitetyt turvallisuustiedot heijastavat ustekinumabialtistusta aikuisilla 12 faasin II ja vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 5884 potilasta (4135 psoriaasia ja / tai psoriaasiartriittia ja 1749 Crohnin tautia sairastavaa). vähintään 6 kuukauden tai 1 vuoden kliiniset tutkimukset (4105 ja 2846 potilasta, joilla oli psoriaasi, psoriaattinen niveltulehdus tai Crohnin tauti) ja altistus vähintään 4 tai 5 vuoden ajan (1482 ja 838 potilasta, joilla oli psoriaasi).
Taulukossa 3 on luettelo haittavaikutuksista, jotka on saatu psoriaasilla, psoriaattisella niveltulehduksella ja Crohnin taudilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa aikuisilla, sekä haittavaikutuksista, jotka on raportoitu markkinoille tulon jälkeen. Haittavaikutukset on lueteltu elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan seuraavan tavan mukaisesti: Hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 -
Haittavaikutukset ilmoitetaan kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Taulukko 3 - Luettelo haittavaikutuksista
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Infektiot
Joissakin lumekontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka koskivat psoriaasia, psoriaattista niveltulehdusta ja Crohnin tautia sairastavia potilaita, infektioiden tai vaikeiden infektioiden esiintymistiheys oli samanlainen ustekinumabilla hoidetuilla ja lumelääkettä saaneilla potilailla. Lumelääkevaiheessa kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli psoriaasi, nivelpsoriaasi ja Crohnin tauti, infektioiden esiintymistiheys oli 1,38 / potilasvuotta seuranta potilailla, jotka saivat ustekinumabia ja 1,35 lumelääkettä saaneilla. Vaikeita infektioita ilmeni 0,03: aa potilasvuotta kohti seuranta ustekinumabilla hoidetuilla potilailla (27 vakavaa infektiota 829 potilasvuoden aikana) seuranta) ja 0,03 lumelääkettä saaneilla potilailla (11 vakavaa infektiota 385 potilasvuotta kohden) seuranta(ks. kohta 4.4).
Psoriaasin, psoriaattisen niveltulehduksen ja Crohnin taudin kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa vaiheissa, jotka edustivat 10 953 potilasvuotta 5884 potilaalla, seuranta mediaani oli 0,99 vuotta; 3,2 vuotta psoriaasitutkimuksissa, 1,0 vuotta psoriaasiartriittitutkimuksissa ja 0,6 vuotta Crohnin tautia koskevissa tutkimuksissa. Infektioiden esiintymistiheys oli 0,91 seuranta ustekinumabilla hoidetuilla potilailla ja vakavien infektioiden esiintyvyys oli 0,02 potilasvuotta kohti seuranta potilailla, jotka saivat ustekinumabia (178 vakavaa infektiota 10 953 potilasvuoden aikana seuranta) ja vakavia raportoituja infektioita olivat peräaukon paise, selluliitti, keuhkokuume, divertikuliitti, gastroenteriitti ja virusinfektiot.
Kliinisissä tutkimuksissa piilevää tuberkuloosia sairastavat potilaat, joita hoidettiin samanaikaisesti isoniatsidin kanssa, eivät kehittäneet tuberkuloosia.
Kasvaimet
Psoriaasin, psoriaattisen niveltulehduksen ja Crohnin taudin kliinisten tutkimusten lumelääkekontrolloiduissa vaiheissa pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus ilman ei-melanoomasyöpää oli 0,12 100 potilasvuotta kohden seuranta ustekinumabilla hoidetuille potilaille (1 potilas 829 potilasvuodesta seuranta) verrattuna lumelääkettä saaneiden potilaiden 0,26: een (yksi potilas 385 potilasvuotta kohden) seuranta). Ei-melanoomasyövän ilmaantuvuus oli 0,48 / 100 potilasvuotta seuranta ustekinumabihoitoa saaville potilaille (4 potilasta 829 potilasvuodesta seuranta) verrattuna lumelääkettä saaneiden potilaiden 0,52: een (2 potilasta 385 potilasvuodesta) seuranta).
Psoriaasin, psoriaattisen niveltulehduksen ja Crohnin taudin kliinisten tutkimusten kontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa vaiheissa, jotka edustivat 10935 potilasvuotta 5884 potilaalla, seuranta mediaani oli 1,0 vuotta; 3,2 vuotta psoriaasitutkimuksissa, 1,0 vuotta psoriaasiartriittitutkimuksissa ja 0,6 vuotta Crohnin tautia koskevissa tutkimuksissa. seuranta (ilmaantuvuus 0,53 / 100 potilasvuotta seuranta ustekinumabilla hoidetuille potilaille). Ustekinumabilla hoidetuilla potilailla raportoitujen pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus on verrattavissa yleiseen väestöön (standardoitu ilmaantuvuusaste = 0,87 [95%: n luottamusväli: 0,66, 1,14], korjattu iän, sukupuolen ja rodun mukaan). Yleisimmin havaitut pahanlaatuiset kasvaimet, muut kuin ei-melanooma-ihosyöpä, olivat eturauhassyöpä, melanooma, peräsuolen syöpä ja rintasyöpä. Ei-melanoomasyövän ilmaantuvuus oli 0,49 / 100 potilasvuotta seuranta ustekinumabilla hoidetuille potilaille (53 potilasta 10 919 potilasvuodesta seuranta). Tyvisolusyöpää sairastavien potilaiden suhde levyepiteeliseen ihosyöpään (4: 1) on verrattavissa yleiseen väestöön odotettuun suhteeseen (ks. Kohta 4.4).
Yliherkkyysreaktiot
Psoriaasin ja psoriaattisen niveltulehduksen kontrolloiduissa vaiheissa ustekinumabin kliinisissä tutkimuksissa ihottuma ja nokkosihottumaa havaittiin vuonna
Immunogeenisyys
Psoriaasin ja psoriaattisen niveltulehduksen kliinisissä tutkimuksissa alle 8% ustekinumabia käyttäneistä potilaista kehitti vasta -aineita ustekinumabille. Crohnin taudin kliinisissä tutkimuksissa alle 3% ustekinumabilla hoidetuista potilaista kehitti vasta-aineita ustekinumabille. Ustekinumabi-vasta-aineiden kehittymisen ja pistoskohdan reaktioiden kehittymisen välillä ei havaittu ilmeistä yhteyttä.Useimmilla potilailla, joilla oli positiivinen antiustekinumabivasta-aineiden vasta-aine, oli neutraloivia vasta-aineita.Hoitoteho oli yleensä heikompi positiivisilla potilailla. vasta -ainepositiivisuus ei kuitenkaan estänyt kliinistä vastetta.
Pediatriset potilaat
Haittavaikutukset lapsipotilailla, jotka ovat yli 12 -vuotiaita ja joilla on läiskäpsoriaasi
Ustekinumabin turvallisuutta tutkittiin vaiheen 3 tutkimuksessa, johon osallistui 110 12–17-vuotiasta potilasta enintään 60 viikon ajan. Tässä tutkimuksessa raportoidut haittatapahtumat olivat samankaltaisia kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, joissa havaittiin plakkipsoriaasia sairastavia aikuisia.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
04.9 Yliannostus -
Lääkevalmisteen kerta -annoksia, enintään 6 mg / kg, on annettu laskimonsisäisesti kliinisissä tutkimuksissa, mutta annosta rajoittavaa toksisuutta ei ole havaittu. Yliannostustapauksessa on suositeltavaa seurata potilasta haittavaikutusten merkkien tai oireiden varalta ja aloittaa asianmukainen oireenmukainen hoito välittömästi.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET -
05,1 "Farmakodynaamiset ominaisuudet -
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunosuppressantit, interleukiinin estäjät, ATC -koodi: L04AC05.
Toimintamekanismi
Ustekinumabi on täysin ihmisen IgG1κ -monoklonaalinen vasta -aine, joka sitoutuu spesifisesti p40 -proteiiniin, joka on ihmisen sytokiinien interlukiini (IL) -12: n ja IL -23: n jaettu alayksikkö. Ustekinumabi estää ihmisen IL-12: n ja IL-23: n biologista aktiivisuutta estämällä p40: n sitoutumisen immuunisolujen pinnalla ilmentyvään IL-12Rb1-reseptoriproteiiniin. solun pinnalla oleviin IL-12Rb1-reseptoreihin. Näin ollen ustekinumabi ei todennäköisesti edistä komplementoitua tai vasta-ainevälitteistä solujen sytotoksisuutta IL-12- ja / tai IL-23-reseptoreilla. IL-12 ja IL-23 ovat heterodimeerisiä sytokiinit, joita erittävät aktivoidut antigeenia esittelevät solut, kuten makrofagit ja dendriittisolut, ja molemmat sytokiinit osallistuvat immuunitoimintaan; IL-12 stimuloi soluja luonnollinen tappaja (NK) ja johtaa CD4 + T -solujen erilaistumiseen kohti T -fenotyyppiä auttaja 1 (Th1), IL-23 indusoi polku T auttaja 17 (Th17). IL-12: n ja IL-23: n epänormaali säätely on kuitenkin liitetty immuunivälitteisiin sairauksiin, kuten psoriaasiin, psoriaattiseen niveltulehdukseen ja Crohnin tautiin.
Sitoutumalla IL-12: n ja IL-23: n yhteiseen p40-alayksikköön ustekinumabi voi käyttää kliinisiä vaikutuksiaan psoriaasissa, psoriaattisessa niveltulehduksessa ja Crohnin taudissa häiritsemällä Th1- ja Th17-sytokiinireitit, jotka ovat ratkaisevia näiden sairauksien kannalta. Crohnin tautia sairastavilla potilailla ustekinumabihoito vähensi tulehdusindikaattoreita, mukaan lukien C-reaktiivinen proteiini (CRP) ja ulosteen kalprotektiini induktiovaiheen aikana; tämä induktio säilyi sitten koko ylläpitovaiheen ajan.
Rokotus
Psoriasis-tutkimuksen 2 (PHOENIX 2) pitkäaikaisen jatkamisen aikana STELARA-valmistetta vähintään 3,5 vuoden ajan saaneet aikuispotilaat osoittivat samanlaisia vasta-ainevasteita sekä pneumokokkipolysakkaridille että tetanusrokotteelle psoriaasipotilaiden kontrolliryhmänä, joita hoidettiin ei-systeemisillä lääkkeillä Samanlainen osa aikuispotilaista kehitti suojaavia tasoja anti-pneumokokki- ja tetanus-vasta-aineita ja vasta-ainetiitterit olivat samanlaiset STELARA-hoitoa saavien potilaiden ja kontrolliryhmän potilaiden välillä.
Kliininen teho ja turvallisuus
Läiskäpsoriaasi (aikuiset)
Ustekinumabin tehoa ja turvallisuusprofiileja arvioitiin 1 996 potilaalla kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jotka tehtiin potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi ja jotka olivat ehdokkaita valohoitoon tai systeemiseen hoitoon. Lisäksi aktiivisessa hoidossa kontrolloidussa, satunnaistetussa, arvioijan sokeassa kliinisessä tutkimuksessa verrattiin ustekinumabia ja etanerseptiä potilailla, joilla oli keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi ja jotka eivät vastanneet riittävästi tai olivat intolerantteja tai joilla oli vasta-aiheita syklosporiinille, MTX: lle tai PUVA: lle.
Psoriaasitutkimus 1 (PHOENIX 1) arvioi 766 potilasta. Näistä 53% ei ollut vastannut, olivat sietämättömiä tai heillä oli vasta -aiheita toiselle systeemiselle hoidolle.Ustekinumabia satunnaisesti saaneet potilaat saivat 45 mg: n tai 90 mg: n annoksia viikoilla 0 ja 4 ja myöhemmin samalla annoksella 12 viikon välein. , jotka satunnaistettiin plasebohoitoryhmään viikoilla 0 ja 4, siirtyivät ustekinumabiin (45 mg tai 90 mg) viikoilla 12 ja 16, minkä jälkeen yksi annos 12 viikon välein. 75 indeksissä Psoriasis Area and Severity Index (PASI) (PASI: n paraneminen vähintään 75% lähtötasosta) viikoilla 28 ja 40 satunnaistettiin uudelleen ja määrättiin ustekinumabihoitoryhmään 12 viikon välein tai lumelääkeryhmään (ts. Hoidon keskeyttäminen) . Potilaat, jotka satunnaistettiin uudelleen lumelääkeryhmään viikolla 40, aloittivat ustekinumabin uudelleen alkuperäisellä annosteluaikataulullaan, jos he kokivat vähintään 50%: n menetyksen viikolla 40 saavutetusta PASI-paranemisesta. Kaikkia potilaita seurattiin yhteensä 76 viikon ajan. ensimmäinen tutkimuslääkkeen anto.
Psoriaasitutkimus 2 (PHOENIX 2) arvioi 1 230 potilasta. Näistä 61% ei reagoinut, ei sietänyt tai heillä oli vasta -aiheita "muulle systeemiselle hoidolle". Potilaita, jotka saivat satunnaisesti ustekinumabia, hoidettiin 45 mg: n tai 90 mg: n annoksilla viikoilla 0 ja 4 ja sitten lisäannoksella viikolla 16. satunnaistettiin plasebohoitoryhmään viikoilla 0 ja 4 vaihdettiin ustekinumabiin (45 mg tai 90 mg) viikolla 12 ja 16. Kaikkia potilaita seurattiin yhteensä 52 viikkoa ensimmäisen tutkimushoidon jälkeen.
Psoriasis Study 3 (ACCEPT) -tutkimuksessa arvioitiin 903 kohtalaista tai vaikeaa psoriaasia sairastavaa potilasta, jotka eivät vastanneet riittävästi tai olivat intolerantteja tai joilla oli vasta -aiheita muille systeemisille hoidoille. Tutkimuksen 12 viikon aktiivinen kontrolliaika, potilaat satunnaistettiin saamaan etanerseptiä (50 mg kahdesti viikossa), 45 mg ustekinumabia viikoilla 0 ja 4 tai 90 mg ustekinumabia viikoilla 0 ja 4.
Psoriaasin kliinisissä tutkimuksissa 1 ja 2 sairauden lähtötilanteen ominaisuudet olivat yleensä päällekkäisiä kaikissa hoitoryhmissä, ja lähtötilanteen mediaani PASI -pistemäärä vaihteli välillä 17-18, "kehon psoriaattinen alue (Kehon pinta -ala, BSA) mediaani ≥ 20 ja dermatologisen elämänlaatuindeksin keskiarvo (Ihotautien elämänlaatuindeksi, DLQI) välillä 10–12. Noin kolmanneksella (psoriaasitutkimus 1) ja neljänneksellä (psoriaasitutkimus 2) potilaista oli psoriaattinen niveltulehdus (PsA). Samanlainen taudin vakavuus havaittiin myös psoriaasitutkimuksessa 3.
L "päätepiste Näissä tutkimuksissa ensisijainen oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75 -vasteen lähtötilanteesta viikolla 12 (ks. Taulukot 4 ja 5).
Taulukko 4 - Yhteenveto kliinisestä vasteesta psoriaasitutkimuksessa 1 (PHOENIX 1) ja tutkimuksessa 2 (PHOENIX 2)
s
b PGA = (Lääkärin yleinen arviointi) lääkärin maailmanlaajuinen arviointi
Taulukko 5 - Yhteenveto kliinisestä vasteesta viikolla 12 psoriaasitutkimuksessa 3 (ACCEPT)
s
b p = 0,012 ustekinumabi 45 mg verrattuna etanerseptiin.
Psoriasis -tutkimuksessa 1 PASI 75 -pistemäärän ylläpito oli merkittävästi korkeampi hoidon jatkuessa kuin hoidon lopettamisen jälkeen (p
Lumelääkkeeseen uudelleen satunnaistetuilla potilailla, jotka aloittivat ustekinumabin uudelleen alkuperäisellä hoidollaan sen jälkeen, kun PASI-arvon paraneminen oli vähentynyt ≥ 50%, 85% sai PASI 75 -vasteen 12 viikon kuluessa hoidon uudelleen aloittamisesta. Psoriasis -tutkimuksessa 1, viikolla 2 ja viikolla 12, havaittiin merkittäviä parannuksia lähtötilanteen DLQI -arvoon kussakin ustekinumabihoitoryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna. Paraneminen säilyi viikolla 28. Samoin merkittäviä parannuksia havaittiin psoriaasitutkimuksessa 2 viikoilla 4 ja 12, jotka säilyivät viikolla 24. Psoriasis -tutkimuksessa 1 psoriaasin paraneminen oli myös merkittävää. Kynsien psoriaasin vakavuusindeksi), SF-36: n henkisen ja fyysisen komponentin sekä visuaalisen analogiasteikon kokonaispisteet (Visuaalinen analogiasteikko(VAS) kutinaa kussakin ustekinumabihoitoryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna. Psoriasis -tutkimuksessa 2 HADS -asteikko (Sairaalan ahdistuneisuus- ja masennusasteikko) ja WLQ -kyselylomake (Työnrajoituskysely) kussakin ustekinumabihoitoryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen.
Psoriaattinen niveltulehdus (PsA) (aikuiset)
Ustekinumabin on osoitettu parantavan merkkejä ja oireita, fyysistä toimintaa ja terveyteen liittyvää elämänlaatua ja hidastavan perifeeristen nivelvaurioiden etenemistä aikuispotilailla, joilla on aktiivinen PsA.
Ustekinumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin 927 potilaalla kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli aktiivinen PsA (≥ 5 turvonnut ja ≥ 5 nivelkipu) huolimatta ei-steroidisesta tulehduskipulääkkeestä. (NSAID ) tai tautia modifioivaa reumalääkitystä (DMARD). Näissä tutkimuksissa potilailla oli diagnosoitu PsA vähintään 6 kuukauden ajan. Potilaita, joilla oli jokin PsA-alatyyppi, oli mukana, mukaan lukien polyartikulaarinen niveltulehdus ilman todisteita kyhmyjen muutoksista (39%), spondylitis perifeerinen niveltulehdus (28%), perifeerinen epäsymmetrinen niveltulehdus (21%), distaalisten interfalangeaalisten nivelten osallistuminen (12%) ja silpova niveltulehdus (0,5%). Yli 70%: lla ja 40%: lla potilaista molemmissa tutkimuksissa oli entesiitti ja daktiliitti Potilaat satunnaistettiin saamaan ustekinumabia 45 mg, 90 mg tai lumelääkettä ihon alle viikoittain 0 ja 4 ja a
antaminen 12 viikon välein (q12w). Noin 50% potilaista jatkoi vakaita MTX -annoksia (≤ 25 mg / viikko).
PsA -tutkimuksessa 1 (PSUMMIT I) ja PsA -tutkimuksessa 2 (PSUMMIT II) 80% ja 86% potilaista oli aiemmin hoidettu DMARD -lääkkeillä. Aiempi hoito kasvainten vastaista nekroositekijää (TNF) käyttävillä α-aineilla ei sallittu tutkimuksessa 1. Tutkimuksessa 2 suurin osa potilaista (58%, n = 180) oli aiemmin saanut yhden tai useamman hoidon anti-TNFα-aineella, joista yli 70% oli lopettanut TNFα-vastaisen hoidon milloin tahansa tehon heikkenemisen tai suvaitsemattomuus.
Merkit ja oireet
Ustekinumabihoito paransi merkittävästi sairauden aktiivisuuden arviointia lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24. Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat American College of Rheumatology (ACR) 20 -vasteen viikolla 24. I Tärkeimmät tehokkuustulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 6 . Taulukko 6 - Potilaiden lukumäärä, jotka saavuttivat kliinisen vasteen psoriaattisen niveltulehduksen tutkimuksessa 1 (PSUMMIT I) ja tutkimuksessa 2 (PSUMMIT II) viikolla 24
s
b s
c p = NS
d Potilaiden lukumäärä, joilla oli ihon psoriaasi, lähtötilanteen BSA ≥ 3%
ACR 20, 50 ja 70 -vasteet paranivat jatkuvasti tai pysyivät muuttumattomina viikolla 52 (PsA -tutkimus 1 ja 2) ja viikolla 100 (PsA -tutkimus 1). PsA -tutkimuksessa 1 ACR 20 -vasteet saavutettiin viikolla 100 57% ja 64% 45 mg ja 90 mg vastaavasti. PsA -tutkimuksessa 2 ACR 20 -vasteet viikolla 52 saavutettiin 47% ja 48% 45 mg: n ja 90 mg: n annoksilla.
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saivat vasteen modifioidun psoriaattisen niveltulehduksen vastekriteerien (PsARC) mukaisesti, oli myös merkitsevästi suurempi ustekinumabiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24. PsARC-vasteet säilyivät viikkojen 52 ja 100 aikana. hoidetuilla potilailla, joilla ensisijainen esitys oli perifeerinen niveltulehdus, osoitti 50 ja 70 prosentin parannusta kylpylän selkärankareuman taudin aktiivisuusindeksissä (BASDAI) verrattuna plaseboon viikolla 24. ustekinumabihoito oli samanlainen potilailla, jotka saivat samanaikaisesti MTX: ää ja potilaat, jotka eivät saaneet MTX: ää ja joita ylläpidettiin viikoilla 52 ja 100. Potilaat, jotka olivat aiemmin saaneet anti-TNFa-aineita ja jotka saivat ustekinumabia, saivat paremman vasteen viikolla 24 verrattuna potilaisiin, jotka saivat lumelääkettä tai (ACR 20 -vaste viikolla 24 45 mg: n ja 90 mg: n annoksilla oli 37%ja 34%vastaavasti verrattuna lumelääkkeeseen 15%; s
Potilailla, joilla oli lähtötilanteessa entesiitti ja / tai kyhmytulehdus, havaittiin ustekinumabiryhmässä merkittävä parannus entesiitti- ja daktiliittipisteissä lumelääkeryhmään verrattuna viikolla 24 PsA-tutkimuksessa 2. Merkittävä parannus entesiittipisteessä ja numeerisessa (ei-tilastollisesti merkitsevä) ) dektylitis -pistemäärän paraneminen 90 mg ustekinumabiryhmässä (p = NS) lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24. Entesiitti- ja dactylitis -pistemäärän paraneminen säilyi viikkojen 52 ja 100 aikana.
Radiografinen vaste
Sekä käsien että jalkojen rakenteelliset vauriot ilmaistiin muutoksena van der Heijde-Sharpin kokonaispisteessä (vdH-S-pisteet), jota oli muutettu PsA: lle lisäämällä käden distaaliset interfalangeaaliset nivelet lähtötilanteesta. Esispesifinen integroitu analyysi tehtiin yhdistämällä 927 henkilön tiedot sekä PsA -tutkimuksesta 1 että tutkimuksesta 2.
Ustekinumabi osoitti tilastollisesti merkitsevän rakenteellisten vaurioiden etenemisen hidastumisen lumelääkkeeseen verrattuna mitattuna muutoksesta lähtötasosta viikkoon 24 muutetussa vdH-S-kokonaispistemäärässä (keskiarvo ± SD-pistemäärä oli 0,97 ± 3,85 lumelääkeryhmässä ja 0,40 ± 2,11 ja 0,39 ± 2,40 45 mg ustekinumabiryhmissä (s
Fyysinen toiminta ja terveyteen liittyvä elämänlaatu
Ustekinumabilla hoidetuilla potilailla fyysinen toiminta parani merkittävästi terveysarviointikyselyn vammaisuusindeksin (HAQ-DI) perusteella viikolla 24. Myös niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat kliinisesti merkittävän paranemisen ≥ 0,3 HAQ-DI-pisteytyksessä lähtötasosta oli merkitsevästi suurempi ustekinumabiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä.HAQ-DI-pistemäärän paraneminen lähtötilanteesta säilyi viikkojen 52 ja 100 läpi.
C "oli merkittävä parannus DLQI -pisteissä ustekinumabiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna viikolla 24, joka säilyi viikkojen 52 ja 100 läpi. PsA -tutkimuksessa 2 c" paransi merkittävästi kroonisen pistemäärän funktionaalista arviointia. Väsymys (FACIT-F) ustekinumabiryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään viikolla 24. Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat merkittävää väsymyksen paranemista (4 pistettä FACIT-F: ssä), oli myös merkittävästi suurempi ustekinumabiryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna. FACIT -pisteet paranivat viikolla 52.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ustekinumabilla yhdessä tai useammassa 6-11-vuotiaiden pediatristen potilaiden alaryhmässä kohtalaisen tai vaikean läiskäpsoriaasin ja nuorten idiopaattisen niveltulehduksen hoidossa (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). .
Läiskäpsoriaasi lapsipotilailla
Ustekinumabin on osoitettu parantavan terveyteen liittyviä oireita ja elämänlaatua 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsipotilailla, joilla on läiskäpsoriaasi.
Ustekinumabin tehoa tutkittiin 110 lapsipotilaalla, joiden ikä oli 12-17 vuotta ja joilla oli keskivaikea tai vaikea läiskäpsoriaasi, vaiheen 3 monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (CADMUS). Potilaat satunnaistettiin ottamaan lumelääkettä (n = 37), joko suositeltu ustekinumabiannos (ks. Kohta 4.2; n = 36) tai puolet suositellusta ustekinumabiannoksesta (n = 37) ihonalaisena injektiona viikolla 0 ja 4 ja sen jälkeen 12 viikon välein (q12w) Viikolla 12 lumelääke -hoidetut potilaat siirrettiin ustekinumabihoitoon.
Potilaat, joiden PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 ja BSA -osallistuminen oli vähintään 10%, jotka olivat ehdokkaita systeemiseen hoitoon tai valohoitoon, olivat oikeutettuja tutkimukseen. Noin 60%: lla potilaista oli aiemmin ollut tavanomaista systeemistä hoitoa tai valohoitoa ja noin 11%: lla potilaista aiemmin biologisia lääkkeitä.
Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PGA -indeksin viikolla 12 poistettu tai minimaalinen . Toissijaisia päätetapahtumia olivat PASI 75, PASI 90, muutos lähtötasosta vuonna Lasten ihotautien elämänlaatuindeksi (CDLQI), muutos lähtötilanteesta PedsQL -kokonaispisteessä (Lasten elämänlaatuluettelo) viikolla 12. Viikolla 12 ustekinumabilla hoidettujen potilaiden psoriaasi ja terveyteen liittyvä elämänlaatu paranivat merkittävästi enemmän kuin lumelääkettä saaneilla (taulukko 7).
Kaikkien potilaiden tehokkuutta seurattiin 52 viikon ajan tutkimusaineen ensimmäisen annon jälkeen. Potilaiden prosenttiosuus, joilla on PGA -pisteet poistettu tai minimaalinen ja potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75: n, osoitti kuilun ustekinumabi- ja lumelääkeryhmien välillä ensimmäisellä lähtötasokäynnillä viikolla 4, huippu viikolla 12. PGA: n, PASI: n, CDLQI: n ja PedsQL: n parannukset säilyivät viikolla 52 ( Taulukko 7).
Taulukko 7: Yhteenveto ensisijaisista ja toissijaisista päätetapahtumista viikolla 12 ja viikolla 52
s
b CDLQI: CDLQI on dermatologinen työkalu, jolla arvioidaan iho-ongelman vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun lapsipotilailla. CDLQI 0 tai 1 ei osoita mitään vaikutusta lapsen elämänlaatuun.
c p = 0,002
d PedsQL: PedsQL on yleinen terveyteen liittyvän elämänlaadun mitta, joka on kehitetty käytettäväksi lapsille ja nuorille.
ja p = 0,028
Lumekontrolloidun jakson aikana viikkoon 12 asti teho molemmissa ryhmissä suositellulla annoksella ja puolet suositellusta annoksesta oli yleensä verrattavissa ensisijaiseen päätetapahtumaan (69,4% ja 67,6%, vastaavasti), vaikka annoksesta oli näyttöä -asiallinen vastaus korkeamman tason tehokkuuskriteereihin (esim. PGA poistettu , PASI 90). Viikon 12 jälkeen teho oli yleensä korkeampi ja säilyi paremmin suositellun koko annoksen saaneessa hoitoryhmässä kuin ryhmässä, joka sai puolet, jossa hoidon lopussa havaittu vähäinen tehon heikkeneminen oli yleisempi. Jokainen 12 viikon annosväli. Suositeltu annos ja puolet suositellusta annoksesta olivat vertailukelpoisia.
Crohnin tauti
Ustekinumabin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kolmessa monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea aktiivinen Crohnin tauti (Crohnin taudin aktiivisuusindeksi [CDAI] = Crohnin taudin aktiivisuusindeksi ≥ 220 ja ≤ 450 ). Kliininen kehitysohjelma koostui kahdesta 8 viikon pituisesta laskimonsisäisestä induktiotutkimuksesta (UNITED-1 ja UNITED-2), jota seurasi 44 viikon satunnaistettu ihonalainen ylläpitotutkimus (IM-UNITED), joka koostui 52 viikon hoidosta. Induktiotutkimuksiin osallistui 1409 potilasta (UNITED-1, n = 769; UNITED-2 n = 640). Molempien induktiotutkimusten ensisijainen päätetapahtuma oli tutkittavien osuus kliinisestä vasteesta (määritelty CDAI: n vähenemiseksi ≥ 100 pistettä) viikolla 6. Kummankin tutkimuksen tehokkuustietoja kerättiin ja analysoitiin viikkoon 8 saakka. Samanaikaiset annokset suun kautta otettavia kortikosteroideja, immunomodulaattoreita, aminosalisylaatteja ja antibiootteja olivat sallittuja, ja 75% potilaista sai edelleen vähintään yhtä näistä lääkkeistä. Molemmissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin saamaan kerta-annoksena laskimoon painon mukaan vaihtelevaa suositeltua annosta noin 6 mg / kg (ks. STELARA 130 mg infuusiokonsentraatin, liuosta varten, valmisteyhteenvedon kohta 4.2) tai kiinteä annos 130 mg ustekinumabia tai lumelääkettä viikolla 0.
UNITED-1-hoitoa saaneet potilaat eivät vastanneet tai olivat suvaitsemattomia aiempaan anti-TNFα-hoitoon. Noin 48% potilaista ei vastannut aikaisempaan hoitoon yhdellä anti-TNFα: lla ja 52% ei vastannut aiempiin hoitoihin 2 tai 3 anti-TNF-a: lla. Tässä tutkimuksessa 29,1%: lla potilaista oli riittämätön alkuvaste (ensisijainen ei-vaste), 69,4%: lla vaste, mutta "menetetty vaste" (toissijaiset vasteet), ja 36,4% ei suvainnut anti-TNFa-hoitoja.
UNITED-2-potilaat ovat epäonnistuneet vähintään yhdessä perinteisessä hoidossa, mukaan lukien kortikosteroidit tai immunomodulaattorit, ja he olivat joko anti-TNF-α -hoitoa (68,6%) tai olivat aiemmin saaneet, mutta eivät epäonnistuneet, anti-TNFα-hoitoa (31,4%).
Sekä UNITED-1: ssä että UNITED-2: ssa huomattavasti suurempi osa potilaista oli kliinisesti vasteessa ja remissiossa ustekinumabiryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen (taulukko 8). Kliiniset vasteet ja remissioit olivat merkittäviä jo viikolla 3 ustekinumabihoitoa saaneilla potilailla ja paranivat edelleen viikolla 8. Näissä induktiotutkimuksissa teho oli suurempi ja säilyi paremmin annosmuuttujaryhmässä kuin ryhmä, jolla oli 130 mg: n annos ja vaihtuvia annoksia suositellaan siksi laskimonsisäiseen induktioon.
Taulukko 8: Kliinisen vasteen ja remission induktio UNITED-1: ssä ja UNITED-2: ssa
Kliininen remissio määritellään CDAI -indeksiksi
Vastaus 70 pistettä määritellään CDAI -indeksin pienenemiseksi vähintään 70 pisteellä
* TNFα: n vastaiset viat
** perinteisen hoidon epäonnistumiset
s
b s
Ylläpitotutkimuksessa (IM-UNITED) arvioitiin 388 potilasta, jotka saivat 100 pisteen kliinisen vasteen ustekinumabin induktion viikolla 8 UNITED-1- ja UNITED-2-tutkimuksissa. Potilaat satunnaistettiin saamaan ihon alle ylläpitohoitoa 90 mg ustekinumabia 8 viikon välein tai 90 mg ustekinumabia 12 viikon välein tai lumelääkettä 44 viikon ajan (suositeltu ylläpitoannos, ks. Kohta 4.2). Suurempi prosenttiosuus potilaista säilytti kliinisen remission ja kliinisen vasteen ustekinumabiryhmissä verrattuna lumelääkeryhmään viikolla 44 (ks. Taulukko 9).
Taulukko 9: Kliinisen vasteen ja remission ylläpito IM-Unitissa (viikko 44; 52 viikkoa induktioannoksen aloittamisesta)
Kliininen remissio määritellään CDAI -indeksiksi
* Lumeryhmä koostui potilaista, jotka saivat vasteen ustekinumabille ja jotka satunnaistettiin saamaan lumelääkettä ylläpitohoidon alussa.
† Potilaat, jotka saivat kliinisen vasteen 100 pistettä ustekinumabia ylläpitohoidon alussa
‡ Potilaat, jotka eivät ole onnistuneet perinteisessä hoidossa, mutta eivät TNF-α-hoidossa
§ Potilaat, jotka ovat tulenkestäviä / eivät siedä anti-TNF-a: ta
s
b s
c nimellisesti merkittävä (s
IM-UNITED-ryhmässä 29 potilaalla 129: stä ei säilynyt vastetta ustekinumabiin 12 viikon välein, ja heidän annettiin muuttaa annosta ustekinumabin saamiseksi 8 viikon välein.
Vasteen menetys määriteltiin CDAI-arvoksi ≥ 220 pistettä ja CDAI-arvon nousulle ≥ 100 pistettä lähtötilanteesta näillä potilailla kliininen remissio saavutettiin 41,4%: lla potilaista 16 viikkoa hoidon jälkeen.
Potilaat, joilla ei ollut kliinistä vastetta ustekinumabin induktion jälkeen viikolla 8 UNITED-1- ja UNITED-2-induktiotutkimuksissa (476 potilasta), osallistuivat ei-satunnaistettuun osaan ylläpitotutkimuksesta (IM-UNITED) ja saivat sitten 90 ihonalaisen injektion mg ustekinumabia. Kahdeksan viikkoa myöhemmin 50,5% potilaista saavutti kliinisen vasteen ja jatkoi ylläpitoannoksen saamista 8 viikon välein; Näistä potilaista, jotka jatkoivat ylläpitoannosta, suurin osa säilyi vasteessa (68,1%) ja saavutti remission (50,2%) viikolla 44, ja niiden määrä oli samanlainen kuin potilailla, jotka vastasivat aluksi ustekinumabin induktioon.
Niistä 131 potilaasta, jotka vastasivat ustekinumabiin induktiovaiheessa ja jotka satunnaistettiin lumelääkeryhmään ylläpitotutkimuksen alussa, 51 ei vastannut myöhemmin ja saivat 90 mg ustekinumabia ihon alle 8 viikon välein. ja ustekinumabi aloitti uudelleen 24 viikon kuluessa induktioinfuusiosta. Näistä 51 potilaasta 70,6% saavutti kliinisen vasteen ja 39,2% saavutti kliinisen remission 16 viikon kuluttua ensimmäisen ihonalaisen ustekinumabiannoksen saamisesta.
Endoskopia
Limakalvon endoskooppista ulkonäköä arvioitiin alitutkimuksessa 252 potilaalla, joilla oli lähtötilanteen endoskooppinen sairaus. Ensisijainen päätetapahtuma oli muutos Crohnin taudin yksinkertaistetun endoskooppisen taudin vakavuusarvon (SES-CD) lähtötilanteesta. 5 ileokoliikkisegmenttiä haavaumien esiintymisestä / koosta, haavaumien peittämän limakalvopinnan prosenttiosuus, muiden leesioiden aiheuttaman limakalvon pinnan prosenttiosuus ja kaventumisen / ahtauman esiintyminen / tyyppi. Viikolla 8 yhden laskimonsisäisen induktioannoksen jälkeen SES -CD -indeksin muutos oli suurempi ustekinumabiryhmässä (n = 155, keskimääräinen muutos = -2,8) kuin lumeryhmässä (n = 97, keskimääräinen muutos = -0,7) , p = 0,012).
Vastaus fistuloiviin sairauksiin
Osalla potilaista, joilla oli tyhjennysfistuleja lähtötilanteessa (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) ustekinumabihoitoa saaneista potilaista saavutti vasteen 44 viikon kuluttua (määritelty ≥ 50%: n vähenemiseksi lähtötasosta induktiotutkimuksessa) tyhjennysfistuleiden määrässä) verrattuna lumelääkkeeseen altistuneisiin 5/11 (45,5%).
Terveyteen liittyvä elämänlaatu
Terveyteen liittyvä elämänlaatu arvioitiin IBDQ- ja SF-36-kyselylomakkeilla. Viikolla 8 ustekinumabihoitoa saaneet potilaat osoittivat tilastollisesti merkitsevästi suurempia kliinisiä parannuksia IBDQ-kokonaisindeksissä ja SF-36-henkisten komponenttien yhteenvetopisteissä sekä UNITED-1: ssä että UNITED-2: ssa ja SF-36: ssa fyysisten komponenttien yhteenvetopisteissä UNITED -2: ssä, lumelääkkeeseen verrattuna Nämä parannukset säilyivät yleensä paremmin ustekinumabilla hoidetuilla potilailla IM-Uniti-tutkimuksessa viikolla 44 lumelääkkeeseen verrattuna.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset ustekinumabilla yhdessä tai useammassa Crohnin taudin lapsipopulaation alaryhmässä (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet -
Imeytyminen
Terveillä koehenkilöillä mediaaniaika huippupitoisuuden saavuttamiseen (Tmax) oli 8,5 päivää yhden 90 mg: n ihonalaisen annon jälkeen. Ustekinumabin mediaanit T -arvot psoriaasia sairastavilla potilailla 45 mg: n tai 90 mg: n kerta -annoksen jälkeen ovat verrattavissa terveillä koehenkilöillä havaittuihin arvoihin.
Ustekinumabin absoluuttisen hyötyosuuden arvioitiin olevan 57,2%potilailla, joilla on psoriaasi.
Jakelu
Jakautumistilavuuden mediaani terminaalivaiheen aikana (Vz) yhden laskimonsisäisen annon jälkeen psoriaasipotilailla vaihteli välillä 57 - 83 ml / kg.
Biotransformaatio
Ustekinumabin tarkka metabolinen prosessi on tuntematon.
Eliminaatio
Siellä puhdistuma Systeeminen mediaani (CL) psoriaasipotilailla yhden laskimonsisäisen annon jälkeen vaihteli 1,99 - 2,34 ml /kuolla/ kg.
Ustekinumabin puoliintumisajan mediaani (t1 / 2) oli noin 3 viikkoa potilailla, joilla oli psoriaasi, psoriaattinen niveltulehdus tai Crohnin tauti.
"Populaatiofarmakokineettisen profiilin analyysissä psoriaasia sairastavilla potilailla puhdistuma näennäinen (CL / F) ja näennäinen jakautumistilavuus (V / F) olivat 0,465 l / vrk ja 15,7 l. Sukupuoli ei vaikuttanut ustekinumabin CL / F -arvoon. Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti suuntausta ustekinumabin puhdistuman lisääntymiseen anti-ustekinumabivasta-ainepositiivisilla potilailla.
Annoksen lineaarisuus
Ustekinumabin systeeminen altistus (Cmax ja AUC) kasvoi suhteellisesti suhteessa annokseen, kun kerta -annoksena annettiin 0,09 mg / kg - 4,5 mg / kg annoksia laskimoon tai kerta -annoksena ihon alle annoksilla, jotka vaihtelivat noin 24 mg - 240 mg potilailla psoriaasin kanssa.
Kerta -annos verrattuna useisiin annoksiin
Ustekinumabin seerumin pitoisuus-aikaprofiilit olivat laajalti ennustettavissa yksittäisten tai useiden ihonalaisten annosten jälkeen. Psoriaasia sairastavilla potilailla seerumin vakaan tilan pitoisuudet (vakaa tila) ustekinumabi saavutettiin viikolla 28 ihonalaisen annostelun jälkeen viikoilla 0 ja 4, minkä jälkeen annostus annettiin 12 viikon välein. Pienin vakaan tilan pitoisuuden mediaani (vakaa tila) oli 0,21 mcg / ml - 0,26 mcg / ml (45 mg) ja 0,47 mcg / ml - 0,49 mcg / ml (90 mg).
Ihonalaisen annostelun jälkeen 12 viikon välein ei havaittu ustekinumabipitoisuuden selvää kertymistä seerumiin ajan kuluessa. Crohnin tautia sairastaville potilaille annettiin ~ 6 mg / kg laskimonsisäisen annoksen jälkeen 90 mg: n ylläpitoannos ustekinumabia ihon alle 8 tai 12 viikon välein viikosta 8 alkaen. Vakaan tilan pitoisuus (vakaa tila) ustekinumabin pitoisuus saavutettiin toisen ylläpitoannoksen alkaessa. Alin pitoisuuden mediaani vakaassa tilassa (vakaa tila) Ustekinumabin vaihteluväli vaihteli 1,97 mg / ml - 2,24 mg / ml ja 0,61 mg / ml - 0,76 mg / ml 90 mg: n ustekinumabin osalta 8 viikon välein tai 12 viikon välein. Vakaan tilan ustekinumabipitoisuudet (vakaa tila) ustekinumabin 90 mg: n 8 viikon välein saamiin tuloksiin liittyi suurempi kliininen remissio kuin vakaan tilan minimipitoisuuksilla 90 mg 12 viikon välein.
Painon vaikutus farmakokineettiseen profiiliin
"Potilasryhmän farmakokineettisessä analyysissä, jossa käytettiin psoriaasipotilaiden tietoja, havaittiin, että kehon paino oli kovariaatti, joka vaikutti eniten puhdistuma tekijä ustekinumab. > 100 kg painavien potilaiden CL / F -mediaani oli noin 55% korkeampi kuin ≤ 100 kg painavien potilaiden. > 100 kg painavien potilaiden mediaani V / F oli noin 37% suurempi kuin ≤ 100 kg painavien potilaiden. Ustekinumabin pienemmät seerumin pitoisuuksien mediaanipitoisuudet raskaammilla potilailla (> 100 kg) 90 mg: n annosryhmässä olivat verrattavissa alemman painon potilaiden (≤ 100 kg) pitoisuuksiin hoidetussa ryhmässä. Samanlaisia tuloksia saatiin vahvistavasta populaation farmakokineettisestä analyysistä, jossa käytettiin psoriaattista niveltulehdusta sairastavien potilaiden tietoja.
Erityisryhmät
Farmakokineettisiä tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
Erityisiä kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty iäkkäillä potilailla.
Ustekinumabin farmakokineettinen profiili oli yleensä vertailukelpoinen aasialaisten ja muiden kuin aasialaisten psoriaasipotilaiden välillä.
Crohnin tautia sairastavilla potilailla ustekinumabin CL-vaihteluun vaikuttivat ruumiinpaino, seerumin albumiinipitoisuus, CRP, aiempi TNF-antagonistien epäonnistuminen, sukupuoli, rotu (aasialainen vs. muu kuin aasialainen) ja ustekinumabivasta-aineiden läsnäolo, kun taas paino oli tärkein Immunomodulaattorien samanaikainen käyttö ei vaikuttanut merkittävästi ustekinumabin hävittämiseen. Näiden tilastollisesti merkitsevien yhteismuuttujien vaikutus niiden farmakokineettisiin parametreihin oli ± 20%, kun sitä arvioitiin edustavalla kovariaattien tai luokkien tietoalueella, joka on ustekinumabin farmakokinetiikan yleisen havaitun vaihtelun rajoissa. Potilaspopulaatiofarmakokineettisessä analyysissä ei havaittu viitteitä tupakan tai alkoholin vaikutuksesta ustekinumabin farmakokineettiseen profiiliin.
Ustekinumabin pitoisuudet seerumissa 12--17 -vuotiailla lapsipotilailla, joilla oli psoriaasi ja joita hoidettiin suositellulla annoksella ruumiinpainon perusteella, olivat yleensä verrattavissa aikuisten psoriaasipopulaatioon, jotka saivat suositeltua aikuisannosta, kun taas ustekinumabipitoisuudet pediatrisilla potilailla psoriaasipotilaat, jotka saivat puolet suositellusta annoksesta ruumiinpainon perusteella, olivat yleensä pienempiä kuin aikuisilla.
CYP450 -entsyymien säätely
Yhdessä tutkimuksessa arvioitiin IL-12: n tai IL-23: n vaikutuksia CYP450-entsyymien säätelyyn in vitro Tämä tutkimus osoitti, että käyttäen ihmisen hepatosyyttejä, IL-12 ja / tai IL-23 pitoisuuksilla 10 ng / ml eivät muuta ihmisen CYP450: n (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 tai 3A4) entsymaattista aktiivisuutta; ks. kohta 4.5 ).
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta -
Ei-kliiniset tiedot toistuvista annoksista sekä kehitys- ja lisääntymistoksisuustutkimuksista, mukaan lukien arvioinnit, eivät osoita mitään erityistä vaaraa ihmisille (esim. farmakologinen turvallisuus. Cynomolgus -apinoilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuustutkimuksissa ei havaittu haitallisia vaikutuksia urosten hedelmällisyysindekseihin, synnynnäisiin epämuodostumiin tai kehitystoksisuuteen. IL-12/23-vasta-aineen käytön yhteydessä hiirillä ei havaittu haitallisia vaikutuksia naaraiden hedelmällisyysindekseihin.
Eläinkokeissa annostasot olivat jopa noin 45 kertaa korkeammat kuin suurin ekvivalenttiannos, joka oli tarkoitus antaa psoriaasipotilaille. Apinoilla nämä tasot muuttuivat huippupitoisuuksiksi seerumissa, jotka olivat 100 kertaa tai enemmän ihmisillä.
Ustekinumabin karsinogeenisuustutkimuksia ei ole tehty, koska jyrsijöillä ei ole sopivia vasta-ainemalleja, joissa ei ole ristireagoivaa IL-12/23 p40: tä.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT -
06.1 Apuaineet -
L-histidiini
L-histidiinimonohydrokloridimonohydraatti
Polysorbaatti 80
Sakkaroosi
Injektionesteisiin käytettävä vesi
06.2 Yhteensopimattomuus "-
Yhteensopivuustutkimusten puuttuessa tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.
06.3 Voimassaoloaika "-
2 vuotta
06.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet -
Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C). Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo tai esitäytetty ruisku ulkopakkauksessa.Suojaa lääke valolta.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö -
STELARA 45 mg injektioneste, liuos
0,5 ml liuosta 2 ml: n injektiopullossa, joka on valmistettu tyypin I lasista ja suljettu butyylikumitulpalla.
STELARA 90 mg injektioneste, liuos
1 ml liuosta 2 ml: n injektiopullossa, joka on valmistettu tyypin I lasista ja suljettu butyylikumitulpalla.
STELARA 45 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
0,5 ml liuosta 1 ml: n tyypin I lasiruiskussa, jossa on irrotettava teräsneula, joka on suojattu korkilla, joka sisältää kuivattua luonnonkumia (lateksin johdannainen). Ruisku on varustettu passiivisella turvalaitteella.
STELARA 90 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
1 ml liuosta 1 ml: n tyypin I lasiruiskussa, jossa on irrotettava teräsneula, joka on suojattu korkilla, joka sisältää kuivattua luonnonkumia (lateksin johdannainen). Ruisku on varustettu passiivisella turvalaitteella.
STELARAa on saatavana 1 injektiopullon tai 1 esitäytetyn ruiskun pakkauksissa.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet -
STELARA-injektiopullon tai esitäytetyn ruiskun liuosta ei saa ravistaa. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti mahdollisten hiukkasten tai värimuutosten varalta ennen ihonalaista antamista. tuotetta ei tule käyttää, jos liuos on värjäytynyt tai läpinäkymätön tai jos siinä on vieraita hiukkasia .. Ennen antamista STELARAn on annettava lämmetä huoneenlämpöiseksi (noin puoli tuntia). Yksityiskohtaiset käyttöohjeet ovat pakkausselosteessa.
STELARA ei sisällä säilöntäaineita, joten injektiopulloon ja ruiskuun jäänyttä käyttämätöntä lääkettä ei tule käyttää. STELARA on steriili kertakäyttöinen injektiopullo tai kertakäyttöinen esitäytetty ruisku. Ruiskua, neulaa ja injektiopulloa ei saa koskaan käyttää uudelleen.Käyttämätön lääke ja tämän lääkkeen jätteet on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
07.0 "MYYNTILUVAN HALTIJA" -
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
2340 Olut
Belgia
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO -
STELARA 45 mg injektioneste, liuos
EU/1/08/494/001
STELARA 90 mg injektioneste, liuos
EU/1/08/494/002
STELARA 45 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
EU/1/08/494/003
STELARA 90 mg injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku
EU/1/08/494/004
038936035
038936047
038936011
038936023
09.0 MYYNTILUVAN MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 16. tammikuuta 2009
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 19. syyskuuta 2013