TECFIDERA - PAKKAUSSELOSTE - ESITTEITä

Tärkein / esitteitä / 2021

Tecfidera - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Ei -toivotut vaikutukset Kestoaika

Vaikuttavat aineet: Dimetyylifumaraatti (dimethylis fumaras)

Tecfidera 120 mg enterokapselit
Tecfidera 240 mg enterokapselit

Miksi Tecfideraa käytetään? Mitä varten se on?

Mikä on Tecfidera

Tecfidera on lääke, joka sisältää vaikuttavana aineena dimetyylifumaraattia.

Mikä on Tecfidera

Tecfideraa käytetään uusiutuvan-remittisen multippeliskleroosin (MS) hoitoon.

Multippeliskleroosi (MS) on krooninen sairaus, joka vaikuttaa keskushermostoon (CNS), mukaan lukien aivot ja selkäydin. Uusiutuvalle-remitsoivalle MS: lle on tunnusomaista hermostoon vaikuttavien oireiden toistuvat hyökkäykset (uusiutumiset). Oireet vaihtelevat potilaskohtaisesti, mutta tyypillisesti niihin kuuluu kävelyvaikeuksia, epätasapainon tunne ja näkövaikeuksia. Nämä oireet voivat kadota kokonaan, kun uusiutuminen paranee, mutta joitakin ongelmia saattaa jäädä.

Miten Tecfidera vaikuttaa

Tecfidera näyttää toimivan estämällä kehon puolustusjärjestelmää vaurioittamasta aivoja ja selkäydintä. Tämä voi myös auttaa hidastamaan MS -taudin pahenemista tulevaisuudessa.

Vasta -aiheet Kun Tecfideraa ei tule käyttää

Älä ota Tecfideraa:

jos olet allerginen dimetyylifumaraatille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle

Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Tecfideraa

Tecfidera voi vaikuttaa veren, munuaisten ja maksan valkosolujen määrään. Ennen kuin aloitat Tecfideran ottamisen, lääkäri tekee verikokeen laskeaksesi valkosolujen määrän ja tarkistaa, että munuaisesi ja maksasi toimivat oikein. Lääkäri tekee säännöllisesti testejä hoidon aikana. Jos valkosolujen määrä laskee hoidon aikana, lääkäri voi harkita hoidon lopettamista.

Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin otat Tecfideraa, jos sinulla on:

vaikea munuaissairaus
vaikea maksasairaus
maha- tai suolistosairaus
"vakava infektio (kuten keuhkokuume)

Lapset ja nuoret

Tecfideraa ei tule käyttää lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille. Tecfideran turvallisuutta ja tehoa ei tiedetä tässä ikäryhmässä.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Tecfideran vaikutusta

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, erityisesti:

Lääkkeet, jotka sisältävät fumaarihappoestereitä (fumaraatteja) psoriaasin hoitoon.
Lääkkeet, jotka vaikuttavat kehon immuunijärjestelmään, mukaan lukien muut multippeliskleroosin hoitoon käytettävät lääkkeet, kuten fingolimodi, natalizumabi tai mitoksantroni, tai jotkut yleisesti käytetyt syövän hoidot.
Munuaisiin vaikuttavat lääkkeet, mukaan lukien jotkut antibiootit (käytetään infektioiden hoitoon), diureetit, tietyntyyppiset kipulääkkeet (kuten ibuprofeeni ja muut vastaavat tulehduskipulääkkeet sekä ilman reseptiä lääkäriltä ostetut lääkkeet) ja litiumia sisältävät lääkkeet .
Tecfidera -hoidon aikana annetut rokotukset voivat olla tavallista heikompia.Tecfideran ottaminen tiettyjen rokotetyyppien (elävien rokotteiden) kanssa voi aiheuttaa tartunnan, joten niitä tulee välttää.

Tecfidera ruuan, juoman ja alkoholin kanssa

Korkean alkoholipitoisen juoman (yli 30 tilavuusprosenttia alkoholia, esim. Liköörejä) kulutusta yli pienen määrän (yli 50 ml) tulee välttää yhden tunnin kuluessa Tecfideran ottamisesta, koska "alkoholi voi olla vuorovaikutuksessa tämän lääkkeen kanssa. Tämä voi aiheuttaa mahalaukun tulehdusta (gastriitti), erityisesti ihmisillä, jotka ovat jo alttiita gastriitille.

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Raskaus

Älä käytä Tecfideraa, jos olet raskaana, ellet ole keskustellut asiasta lääkärisi kanssa

Ruokinta-aika

Ei tiedetä, erittyvätkö Tecfideran aineosat äidinmaitoon. Tecfideraa ei saa käyttää imetyksen aikana. Lääkärisi auttaa sinua päättämään, lopetatko imetyksen tai Tecfidera -hoidon. Tämä punnitsee imetyksen hyödyt lapsellesi verrattuna hoidon hyötyihin.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Tecfideran vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei tunneta.Lääkärisi kertoo, salliiko sairautesi sinun ajaa ja käyttää koneita turvallisesti.

Annos, antotapa ja antotapa Tecfideran käyttö: Annostus

Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Aloitusannos

120 mg kahdesti päivässä.

Ota tämä aloitusannos ensimmäisten 7 päivän ajan ja ota sitten tavallinen annos

Säännöllinen annos

240 mg kahdesti vuorokaudessa.

Niele jokainen kapseli kokonaisena veden kera. Kapselia ei saa halkaista, murskata, liuottaa, imeä tai pureskella, koska se voi lisätä joitain ei -toivottuja vaikutuksia.

Ota Tecfidera ruoan kanssa - se voi auttaa vähentämään joitakin yleisimpiä sivuvaikutuksia (lueteltu kohdassa 4).

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Tecfideraa

Jos otat enemmän Tecfideraa kuin sinun pitäisi

Jos olet ottanut liian monta kapselia, ota heti yhteys lääkäriisi.

Jos unohdat ottaa Tecfideraa

Jos unohdat tai unohdat annoksen, älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.

Voit ottaa unohtuneen annoksen, jos annosten välillä on vähintään 4 tuntia. Muussa tapauksessa odota seuraavaan aikataulun mukaiseen annokseen.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Tecfideran sivuvaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Vakavia haittavaikutuksia

Hyvin alhaiset lymfosyyttitasot - Lymfosyyttien (eräs valkosolutyyppi) määrä voi laskea pitkän ajan kuluessa. Valkosolujen alhaisen pitoisuuden ylläpitäminen pitkään aikaan voi lisätä infektioiden riskiä, mukaan lukien harvinaisen aivotulehduksen, jota kutsutaan progressiiviseksi multifokaaliseksi leukoenkefalopatiaksi (PML), riski. PML: n oireet voivat olla samanlaisia kuin MS -taudin uusiutumisen oireet. Oireita voivat olla heikkouden puhkeaminen tai paheneminen toisella puolella kehoa (hemipareesi); heikko koordinaatio; muutokset näkökyvyssä, ajattelussa tai muistissa; tai sekavuus tai persoonallisuuden muutokset, jotka kestävät yli muutaman päivän.

Jos saat jonkin näistä oireista, soita lääkärillesi heti.

Allergiset reaktiot - ne eivät ole yleisiä, ja niitä voi esiintyä enintään 1 potilaalla 100: sta

Kasvojen tai vartalon punoitus (punoitus) on hyvin yleinen haittavaikutus (saattaa esiintyä useammalla kuin yhdellä käyttäjällä 10: stä) .Jos sinulla on kuitenkin punoitusta ja sinulla on jokin seuraavista oireista:

kasvojen, huulten, suun tai kielen turvotus
hengityksen vinkuminen, hengitysvaikeudet tai hengenahdistus

Lopeta Tecfideran käyttö ja soita heti lääkärille.

Hyvin yleiset haittavaikutukset

Näitä voi esiintyä useammalla kuin yhdellä ihmisellä 10: stä:

kasvojen tai vartalon punoitus, kuumotus, kuumuus, polttaminen tai kutina (punastuminen)
löysät ulosteet (ripuli)
tulevan oksentelun tunne (pahoinvointi)
vatsakipu tai vatsakrampit

Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa voi auttaa vähentämään edellä mainittuja sivuvaikutuksia.

Ketoniksi kutsuttujen aineiden läsnäolo, joita keho tuottaa luonnollisesti, paljastuu hyvin yleisesti virtsakokeissa Tecfidera -hoidon aikana.

Keskustele lääkärisi kanssa näiden haittavaikutusten hallitsemiseksi. Lääkäri voi pienentää annostasi. Älä pienennä annosta, ellei lääkäri niin määrää.

Yleiset haittavaikutukset

Näitä voi esiintyä enintään 1 potilaalla 10: stä:

suolen limakalvon tulehdus (gastroenteriitti)
Hän vetäytyi
ruoansulatushäiriöt (dyspepsia)
mahalaukun tulehdus (gastriitti)
ruoansulatuskanavan sairaus
polttava tunne
kuumat aallot, lämmön tunne
kutiava (kutiava) iho
ihottuma
vaaleanpunaisia tai punaisia laikkuja iholla (punoitus)

Yleiset haittavaikutukset, jotka voivat näkyä veri- tai virtsakokeissa

alhainen valkosolujen määrä (lymfosytopenia, leukopenia) veressä. Valkosolujen määrän väheneminen voi osoittaa, että kehosi ei kykene torjumaan "infektiota". Jos sinulla on "vakava infektio (kuten keuhkokuume)", ota heti yhteys lääkäriisi.
proteiinia (albumiinia) virtsassa
kohonneet maksaentsyymiarvot (alaniiniaminotransferaasi, ALAT ja aspartaattiaminotransferaasi, ASAT) veressä

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän "EXP" jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alle 30 ° C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.

Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.

Mitä Tecfidera sisältää

Vaikuttava aine on dimetyylifumaraatti. Tecfidera 120 mg: Yksi kapseli sisältää 120 mg dimetyylifumaraattia.

Tecfidera 240 mg: Yksi kapseli sisältää 240 mg dimetyylifumaraattia.

Muut aineet ovat mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, talkki, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti, trietyylisitraatti, metakryylihappo-metyylimetakrylaattikopolymeeri (1: 1), metakryylihappo-etyyliakrylaattikopolymeerin (1: 1) dispersio 30%, simetikoni , natriumlauryylisulfaatti, polysorbaatti 80, gelatiini, titaanidioksidi (E171), Brilliant Blue FCF (E133), keltainen rautaoksidi (E172), sellakka, kaliumhydroksidi ja musta rautaoksidi (E172).

Kuvaus Tecfideran ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä

Tecfidera 120 mg enterokapselit ovat vihreitä ja valkoisia ja niissä on merkintä 'BG-12 120 mg', ja niitä on saatavana 14 kapselin pakkauksissa.

Tecfidera 240 mg kovat enterokapselit ovat vihreitä ja niissä on merkintä 'BG-12 240 mg', ja niitä on saatavana 56 tai 168 kapselin pakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Tecfiderasta on Ominaisuuksien yhteenveto -välilehdellä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 02.0 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 03.0 LÄÄKEMUOTO 04.0 KLIINISET TIEDOT 04.1 Käyttöaiheet 04.2 Annostus ja antotapa 04.3 Vasta -aiheet 04.4 Erityisvaroitukset ja asianmukaiset varotoimet käytettäessä 04.5 Muut yhteisvaikutukset 04,7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn04.8 Haittavaikutukset04.9 Yliannostus05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet05.2 Farmakokinetiikka05.0 Prekliiniset tiedot tuotteesta 06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT 06.1 Apuaineet 06.2 Yhteensopimattomuudet 06.3 varastointia varten 06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 07.0 KAIKKIEN MYYNTILUVAN HALTIJA "SISÄLTÄMINEN MARKKINOILLE 08.0 MYYNTILUVANUMERO" Sijoittaminen markkinoille IMA -LUPA TAI MYYNTILUVAN UUDISTAMINEN 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.0 RADIOFARMASEUTTILAITTEILLE, TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYDOSIMETRIASTA 12.0 RADIOFARMASEUTTILAITTEILLE, LISÄTIETOJA KÄYTTÖOHJEET ESTO

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

TECFIDERA 120-240 MG KOVAT GASTRORESISTANTIT KAPSELIT.

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Tecfidera 120 mg kapseli

Yksi kapseli sisältää 120 mg dimetyylifumaraattia.

Tecfidera 240 mg kapseli

Yksi kapseli sisältää 240 mg dimetyylifumaraattia

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

03.0 LÄÄKEMUOTO

Kova enterokapseli

Tecfidera 120 mg kapseli

Vihreä ja valkoinen enterokapseli, kova merkintä "BG-12 120 mg".

Tecfidera 240 mg kapseli

Vihreä kapseli, kova, gastroresistentti, painettu "BG-12 240 mg"

04.0 KLIINISET TIEDOT

04.1 Käyttöaiheet

Tecfidera on tarkoitettu aikuispotilaiden hoitoon, joilla on uusiutuva-remittinen multippeliskleroosi (ks. Kohta 5.1 tärkeitä tietoja populaatioista, joiden teho on osoitettu).

04.2 Annostus ja antotapa

Hoito tulee aloittaa taudin hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Aloitusannos on 120 mg kahdesti vuorokaudessa. 7 päivän kuluttua annos nostetaan suositeltuun 240 mg: n annokseen kahdesti vuorokaudessa.

Väliaikainen annoksen pienentäminen 120 mg: aan kahdesti vuorokaudessa voi vähentää punoitusta ja ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia. 1 kuukauden kuluessa suositeltavaa 240 mg: n annosta kahdesti vuorokaudessa on jatkettava.

Tecfidera on otettava ruoan kanssa (ks. Kohta 5.2). Tecfideran ottaminen ruoan kanssa voi parantaa siedettävyyttä potilailla, jotka voivat olla alttiita punoitukselle tai ruoansulatuskanavan haittavaikutuksille (ks. Kohdat 4.4, 4.5 ja 4.8).

Eläkeläiset

Tecfideran kliinisiin tutkimuksiin osallistui rajallinen määrä 55 -vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita, eivätkä ne sisältäneet riittävästi 65 -vuotiaita ja sitä vanhempia potilaita sen määrittämiseksi, vastasivatko he eri tavalla kuin nuoremmat potilaat (ks. Kohta 5.2). Vaikuttavan aineen toimintamekanismin perusteella ei ole teoreettista syytä, miksi annosta tulisi muuttaa iäkkäillä potilailla.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tecfideraa ei ole tutkittu potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Kliinisten farmakologisten tutkimusten perusteella annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 5.2). Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Tecfideran turvallisuutta ja tehoa 10--18 -vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla. Tecfideran asianmukaista käyttöä alle 10 -vuotiailla lapsilla ei ole "Relapsing remitting multippeliskleroosin käyttöaiheeseen".

Antotapa

Suun kautta.

Kapselia tai sen sisältöä ei saa murskata, jakaa, liuottaa, imeä tai pureskella, koska mikro-tablettien enteropäällyste estää ärsyttäviä vaikutuksia suolistossa.

04.3 Vasta -aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verikokeet / laboratorioanalyysit

Laboratoriomuutoksia munuaisten ja maksan toiminnassa on havaittu kliinisissä tutkimuksissa Tecfideraa saaneilla potilailla (ks. Kohta 4.8). Näiden muutosten kliinisiä vaikutuksia ei tunneta. Munuaisten toiminnan arviointi (esim. Kreatiniini, veren urean typpiarvot ja virtsa -analyysi) ja maksan toiminta (esim. Alaniiniaminotransferaasi), ALAT- ja aspartaattiaminotransferaasia (ASAT) suositellaan ennen hoidon aloittamista, 3 ja 6 kuukauden hoidon jälkeen ja sen jälkeen 6-12 kuukauden välein kliinisen tarpeen mukaan.

Tecfidera -hoitoa saaville potilaille voi kehittyä vaikea ja pitkittynyt lymfopenia (ks. Kohta 4.8). Tecfideraa ei ole tutkittu potilailla, joilla on aiemmin alhainen lymfosyyttimäärä, ja näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta. Ennen Tecfidera -hoidon aloittamista on suoritettava päivitetty täydellinen verenkuva, mukaan lukien lymfosyytit. Jos havaitaan lymfosyyttien määrä alle normaalin alueen, mahdolliset syyt on arvioitava huolellisesti ennen Tecfidera -hoidon aloittamista.

Hoidon aloittamisen jälkeen täydellinen verenkuva, mukaan lukien lymfosyytit, on arvioitava kolmen kuukauden välein. Potilailla, joilla on lymfosyyttimäärä

Lymfosyyttien määrää on seurattava, kunnes ne palautuvat. Toipumisen jälkeen ja vaihtoehtoisten hoitovaihtoehtojen puuttuessa päätökset siitä, aloitetaanko Tecfidera uudelleen hoidon lopettamisen jälkeen, on perustuttava kliiniseen harkintaan.

Magneettikuvaus (MRI)

Ennen Tecfidera -hoidon aloittamista lähtötilanteen magneettikuvauksen (yleensä 3 kuukauden kuluessa) tulisi olla käytettävissä vertailukohtana. Magneettikuvaus (MRI) -tutkimusten tarve on arvioitava kansallisten ja paikallisten suositusten mukaisesti. Magneettikuvausta (MRI -kuvantamista) voidaan pitää osana valppauden lisäämistä potilailla, joiden katsotaan olevan suurentuneet PML -riskille. Jos PML: ää epäillään kliinisesti, magneettikuvaus on suoritettava välittömästi diagnostisia tarkoituksia varten.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Tecfideran ja muiden fumaraattia sisältävien valmisteiden yhteydessä on esiintynyt PML -tapauksia "vaikean ja pitkittyneen lymfopenian yhteydessä". PML on "opportunistinen infektio, jonka aiheuttaa John Cunninghamin virus (JCV), joka voi olla hengenvaarallinen tai johtaa vakavaan vammaan.PML voi esiintyä vain JCV-infektion läsnä ollessa. JCV: tä testattaessa on otettava huomioon, että lymfopenian vaikutusta anti-JCV-vasta-ainetestin tarkkuuteen ei ole tutkittu hoidetuilla potilailla. Muista, että negatiivinen testi anti-JCV-vasta-aineiden läsnäolosta (normaalin lymfosyyttimäärän läsnä ollessa) ei sulje pois mahdollisuutta JCV-infektioon tulevaisuudessa.

Aikaisempi hoito immunosuppressiivisilla tai immunomoduloivilla hoidoilla

Tutkimuksia Tecfideran tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi ei ole tehty potilailla, jotka siirtyvät muista sairauksia muuttavista hoidoista Tecfidera-hoitoon. Aiempien immunosuppressiivisten hoitojen vaikutus PML: n kehittymiseen Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla ei ole tiedossa. -Tecfidera-terapiaa muuttava hoito, toisen hoidon puoliintumisaika ja toimintatapa on otettava huomioon, jotta vältetään lisävaikutus immuunijärjestelmään ja samalla vähennetään MS-taudin uudelleenaktivoitumisen riskiä.

Täydellinen verenkuva on suositeltava ennen Tecfidera -hoidon aloittamista ja säännöllisin väliajoin hoidon aikana (ks Verikokeet / laboratorioanalyysit päällä).

Yleensä Tecfidera -hoito voidaan aloittaa heti interferonin tai glatirameeriasetaatin lopettamisen jälkeen.

Vaikea munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Tecfideraa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai vaikea maksan vajaatoiminta, ja siksi näillä potilailla on noudatettava varovaisuutta (ks. Kohta 4.2).

Vaikea aktiivinen ruoansulatuskanavan sairaus

Tecfideraa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea aktiivinen ruoansulatuskanavan sairaus, ja siksi varovaisuutta on noudatettava näillä potilailla.

Punoitus (punoitus)

Kliinisissä tutkimuksissa 34% Tecfidera -hoitoa saaneista potilaista koki punoitusta. Useimmilla potilailla, joilla oli punoitusta, tämä oli lievää tai kohtalaista.

Kliinisissä tutkimuksissa kolmella yhteensä 2560 potilaasta, jotka saivat Tecfideraa, ilmeni vakavia punoitusoireita, jotka saattavat johtua yliherkkyydestä tai anafylaktoidisista reaktioista. Nämä tapahtumat eivät olleet hengenvaarallisia, mutta vaativat sairaalahoitoa.Lääkärin määrääjien ja potilaiden tulee olla tietoisia tästä mahdollisuudesta vaikeiden punastumisreaktioiden yhteydessä (ks. Kohdat 4.2, 4.5 ja 4.8).

Infektiot

Vaiheen III lumekontrolloiduissa tutkimuksissa infektioiden (60% vs. 58%) ja vakavien infektioiden (2% vs. 2%) ilmaantuvuus oli samanlainen Tecfideraa tai lumelääkettä saaneilla potilailla. Sitä ei havaittu. vakavia infektioita potilailla, joilla on vakauttava lymfosyyttimäärä (ks. kohta 4.8). Lymfosyyttien keskiarvo pysyi normaaleissa rajoissa. Lymfosyyttien määrä

Jos hoitoa jatketaan vaikean ja pitkittyneen lymfopenian yhteydessä, opportunististen infektioiden, mukaan lukien lymfopenia, riskiä ei voida sulkea pois.progressiivinen multifokaalinen eukoenkefalopatia (PML) (katso lisätietoja PML: n alaosasta yllä).

Jos potilaalle kehittyy vaikea infektio, Tecfidera -hoidon lopettamista on harkittava ja hyödyt ja riskit on arvioitava uudelleen ennen hoidon uudelleen aloittamista. Tecfideraa käyttäviä potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan infektion oireista lääkärille Potilaat, joilla on vakavia infektioita, eivät saa aloittaa Tecfideraa ennen kuin infektio (t) ) ovat ratkaisseet.

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Tecfideraa ei ole tutkittu yhdessä antineoplastisten tai immunosuppressiivisten hoitojen kanssa, joten varovaisuutta on noudatettava yhteiskäytön aikana. Multippeliskleroosin kliinisissä tutkimuksissa uusiutumisten ja lyhyen laskimonsisäisen kortikosteroidihoidon samanaikaiseen hoitoon ei liittynyt kliinisesti merkittävää infektioiden lisääntymistä.

Rokotusta Tecfidera -hoidon aikana ei ole arvioitu. Ei tiedetä, heikentääkö Tecfidera -hoito joidenkin rokotteiden tehoa. Elävillä rokotteilla voi olla suurempi kliinisen infektion riski, eikä niitä tule antaa Tecfidera -hoitoa saaville potilaille, ellei tätä mahdollista riskiä pidetä poikkeustapauksissa rokottamatta jättämisen riski.

Muiden fumaarihappojohdannaisten (paikallisesti tai systeemisesti) samanaikaista käyttöä tulee välttää Tecfidera -hoidon aikana.

Ihmisillä dimetyylifumaraatti metaboloituu laajasti esteraasien avulla ennen kuin se saavuttaa systeemisen verenkierron, ja jatkuva metabolia tapahtuu trikarboksyylihapposyklin kautta ilman sytokromi P450 (CYP) -järjestelmän osallistumista. Tutkimuksissa ei havaittu mahdollisia lääkkeiden yhteisvaikutusten riskejä in vitro CYP: n esto ja induktio, p-glykoproteiineja koskevasta tutkimuksesta tai dimetyylifumaraatin ja monometyylifumaraatin (dimetyylifumaraatin ensisijainen metaboliitti) proteiinisitoutumistutkimuksista.

Lääkkeitä, joita käytetään yleisesti multippeliskleroosipotilailla, kuten lihakseen annettava interferoni beeta-1a ja glatirameeriasetaatti, on kliinisesti testattu mahdollisten yhteisvaikutusten suhteen dimetyylifumaraatin kanssa, eivätkä ne ole muuttaneet dimetyylifumaraatin farmakokineettistä profiilia.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa 325 mg (tai vastaava) ei-enteropäällysteisen asetyylisalisyylihapon antaminen 30 minuuttia ennen Tecfideraa 4 päivän aikana ei muuttanut Tecfideran farmakokineettistä profiilia ja pienensi "Huuhtelun alkaminen ja vakavuus. Asetyylisalisyylihapon pitkäaikaista käyttöä ei kuitenkaan suositella punoituksen hoitoon. Asetyylisalisyylihappohoitoon liittyvät mahdolliset riskit on otettava huomioon ennen samanaikaista käyttöä Tecfideran kanssa (ks. Kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8).

Samanaikainen munuaistoksisten lääkevalmisteiden (kuten aminoglykosidien, diureettien, tulehduskipulääkkeiden tai litiumin) käyttö voi lisätä mahdollisia munuaisten haittavaikutuksia (esim. Proteinuria) Tecfidera -hoitoa saavilla potilailla (ks. Kohta 4.8).

Kohtuulliset alkoholimäärät eivät muuttaneet Tecfidera -altistusta eivätkä liittyneet haittavaikutusten lisääntymiseen. Suurten alkoholipitoisten alkoholijuomien (yli 30 tilavuusprosenttia) nauttiminen voi lisätä alkoholin liukenemisnopeutta. Tecfidera -valmistetta ja voi siksi lisätä ruoansulatuskanavan haittavaikutusten esiintymistiheyttä.

Opinnot in vitro CYP -induktio ei osoittanut yhteisvaikutusta Tecfideran ja suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden välillä. Tutkimuksia ei ole tehty in vivo Vaikka yhteisvaikutuksia ei odoteta, ei-hormonaalista ehkäisyä Tecfidera-valmisteen kanssa on harkittava (ks. kohta 4.6).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

04.6 Raskaus ja imetys

Raskaus

Dimetyylifumaraatin käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole tietoja tai rajoitettu määrä tietoja. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3). Tecfideraa ei suositella raskauden aikana eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille. ks. kohta 4.5) Tecfideraa tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on ehdottoman välttämätöntä ja jos mahdollinen hyöty oikeuttaa mahdollisen riskin sikiölle.

Ruokinta-aika

Ei tiedetä, erittyvätkö dimetyylifumaraatti tai sen metaboliitit äidinmaitoon. Vastasyntyneille / imeväisille aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko Tecfidera-hoito.

Hedelmällisyys

Tecfideran vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tietoja. Prekliinisistä tutkimuksista saadut tiedot eivät viittaa siihen, että dimetyylifumaraattiin liittyy lisääntynyt hedelmällisyyden heikkenemisen riski (ks. Kohta 5.3).

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia ajokyvystä ja koneiden käyttökyvystä ei ole tehty.

04.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Yleisimmät haittavaikutukset (esiintyvyys ≥ 10%) Tecfidera -hoitoa saaneilla potilailla olivat punoitus (huuhtelu) ja ruoansulatuskanavan tapahtumat (esim. ripuli, pahoinvointi, vatsakipu, ylävatsakipu).Punastusta ja ruoansulatuskanavan tapahtumia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa (erityisesti ensimmäisen kuukauden aikana), ja potilailla, jotka ovat alttiita punoitukselle ja ruoansulatuskanavan tapahtumille, näitä tapahtumia voi esiintyä ajoittain koko Tecfidera -hoidon ajan. Haittavaikutukset raportoitu yleisemmin > 1%) Tecfidera -hoitoa saaneilla potilailla oli punastumista (3%) ja ruoansulatuskanavan tapahtumia (4%).

Lumekontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa kliinisissä tutkimuksissa yhteensä 2468 potilasta sai Tecfideraa ja seurasi enintään 4 vuoden ajan kokonaisaltistuksella, joka vastasi 3 588 henkilötyövuotta. Noin 1056 potilasta sai yli 2 vuoden hoidon Tecfideralla. kontrolloimattomat kliiniset tutkimukset ovat yhdenmukaisia lumekontrolloitujen kliinisten tutkimusten kokemusten kanssa.

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa esitetään haittavaikutukset, joita raportoitiin useammin Tecfidera -hoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Nämä tiedot ovat peräisin kahdesta keskeisestä vaiheen 3 kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta kliinisestä tutkimuksesta, joissa oli yhteensä 1529 potilasta, jotka saivat Tecfideraa enintään 24 kuukautta ja joiden kokonaisaltistus oli 2371 henkilötyövuotta (ks. Kohta 5.1 alla oleva taulukko perustuu 769 potilaaseen, jotka saivat Tecfideraa 240 mg kahdesti vuorokaudessa ja 771 potilasta, jotka saivat lumelääkettä.

Haittavaikutukset on esitetty MedDRA: n suositellun terminologian mukaisesti MedDRA -elinjärjestelmäluokassa. Alla lueteltujen haittavaikutusten ilmaantuvuus ilmaistaan seuraavan tavan mukaisesti:

Hyvin yleinen (≥ 1/10)

- Yleinen (≥ 1/100,

Melko harvinainen (≥ 1/1 000,

Harvinainen (≥ 1/10 000,

- Erittäin harvinainen (

Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)

MedDRA -elinjärjestelmä Haittavaikutus Taajuusluokka Infektiot ja tartunnat Gastroenteriitti yleinen Multifokaalinen leukoenkefalopatia progressiivinen (PML) Ei tunnettu Veren ja imukudoksen häiriöt Lymfosytopenia yleinen Leukopenia yleinen Immuunijärjestelmän häiriöt Yliherkkyys Melko harvinainen Hermosto Polttava tunne yleinen Verisuonipatologiat Punoitus (punastuminen) Erittäin yleinen Kuumat aallot yleinen Ruoansulatuselimistö Ripuli Erittäin yleinen Pahoinvointi Erittäin yleinen Ylävatsakipu Erittäin yleinen Vatsakipu Erittäin yleinen Hän vetäytyi yleinen Dyspepsia yleinen Gastriitti yleinen Ruoansulatuskanavan patologia yleinen Iho ja ihonalainen kudos Kutina yleinen Ihottuma yleinen Punoitus yleinen Munuaiset ja virtsatiet Proteinuria yleinen Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Lämmön tunne yleinen Diagnostiset testit Ketonit virtsassa Erittäin yleinen Virtsan albumiini läsnä yleinen Lisääntynyt aspartaattiaminotransferaasi yleinen Kohonnut alaniiniaminotransferaasi yleinen Valkosolujen määrä laski yleinen

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Punoitus (punoitus)

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa punoituksen ilmaantuvuus (punastuminen) (34% vs. 4%) ja kuumia aaltoja (7% vs. 2%) lisääntyivät Tecfidera -hoitoa saaneilla potilailla lumelääkettä saaneilla potilailla. Huuhtelua kuvataan tyypillisesti punoitukseksi tai kuumiksi aalloiksi, mutta se voi sisältää muita tapahtumia (esim. Lämpöä, punoitusta, kutinaa ja polttavaa tunnetta). Punastumistapauksia esiintyy yleensä hoidon alkuvaiheessa (erityisesti ensimmäisen kuukauden aikana), ja potilailla, joilla on oireita, näitä tapahtumia voi esiintyä ajoittain koko Tecfidera -hoidon ajan. Tecfidera -hoitoa saaneista potilaista lopetti hoidon punoituksen vuoksi. Vaikeaa punoitusta, jolle voi olla ominaista yleinen punoitus, ihottuma ja / tai kutina, esiintyi alle 1%: lla Tecfidera -hoitoa saaneista potilaista (ks. kohdat 4.2, 4.4 ja 4.5).

Ruoansulatuskanava

Ruoansulatuskanavan tapahtumien (esim. Ripuli [14% vs 10%], pahoinvointi [12% vs 9%], ylävatsakipu [10% vs 6%], vatsakipu [9% vs 4%], oksentelu [8] % vs. 5%] ja dyspepsia [5% vs. 3%]) lisääntyi Tecfidera -hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. näitä tapahtumia voi esiintyä ajoittain koko Tecfidera -hoidon ajan. Suurimmalla osalla potilaista, joilla oli ruoansulatuskanavan häiriöitä, ne olivat lieviä tai kohtalaisia. 4% Tecfidera -hoitoa saaneista potilaista lopetti hoidon ruoansulatuskanavan tapahtumien vuoksi. Vakavia ruoansulatuskanavan tapahtumia, mukaan lukien gastroenteriitti ja gastriitti, esiintyi 1%: lla Tecfidera -hoitoa saaneista potilaista (ks. Kohta 4.2).

Maksan transaminaasit

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa havaittiin maksan transaminaasiarvojen nousua. Suurimmalla osalla potilaista, joilla näitä nousuja esiintyi, maksan transaminaasiarvot olivat alaniiniaminotransferaasia ja aspartaattiaminotransferaasia (ASAT) ≥ 3 kertaa ULN, havaittiin vastaavasti 5%: lla ja 2%: lla lumelääkettä saaneista potilaista ja 6%: lla ja 2%: lla Tecfidera-hoitoa saaneista potilaista ei havaittu transaminaasiarvojen nousua ≥ 3-kertaiseksi ULN ja samanaikaista kokonaisbilirubiiniarvon nousua> 2-kertaiseksi ULN-arvoon verrattuna. Hoidon lopettaminen maksan transaminaasiarvojen suurenemisen vuoksi

Munuaiset

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa proteinurian ilmaantuvuus oli suurempi Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla (9%) verrattuna lumelääkkeeseen (7%). Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa ei ole raportoitu. Virtsan analyysi osoittaa, että prosenttiosuus potilaista, joiden proteiiniarvot ovat 1+ tai enemmän, on samanlainen Tecfideraa (43%) ja plaseboa (40%) saaneiden potilaiden kanssa. Tyypillisesti laboratoriotutkimukset proteinuriasta Ne eivät olleet eteneviä. lumelääkettä saaneilla potilailla arvioitua glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR) nousua havaittiin Tecfidera -hoitoa saaneilla potilailla, mukaan lukien potilaat, joilla oli kaksi peräkkäistä proteinuuria (≥1 +).

Hematologinen

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa lymfosyyttiarvot olivat normaalit suurimmalla osalla potilaista (> 98%) ennen hoidon aloittamista. Kun Tecfidera -hoito aloitettiin, lymfosyyttien määrä laski ensimmäisen vuoden aikana ja vakiintui. Lymfosyyttien määrä laski keskimäärin noin 30% lähtötasosta. Lymfosyyttien keskiarvo ja mediaani pysyivät normaaleissa rajoissa. Eosinofiilisten lymfosyyttien määrää havaittiin kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Laboratorioiden poikkeavuudet

Lumekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa virtsan ketonimittaukset (1+ tai enemmän) olivat parempia Tecfideraa saaneilla potilailla (45%) verrattuna lumelääkkeeseen (10%). Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu odottamattomia seurauksia.

1,25-dihydroksi-D-vitamiinipitoisuudet laskivat Tecfidera-hoitoa saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin (mediaaniprosentin lasku lähtötilanteesta 2 vuoteen 25%: lla verrattuna 15%: iin) ja lisäkilpirauhashormonin (PTH) pitoisuudet nousivat hoidetuilla potilailla Tecfidera -valmisteella verrattuna lumelääkettä saaneisiin (mediaaniprosentin nousu lähtötasosta 2 vuoteen 29% verrattuna 15%: iin). Molempien parametrien keskiarvot pysyivät normaalialueella.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -riskisuhteen jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista Italian lääkeviraston kautta. . Verkkosivusto: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Yliannostus

Yliannostustapauksia ei ole raportoitu.

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut hermoston lääkkeet.

ATC -koodi: N07XX09.

Toimintamekanismi

Mekanismia, jolla dimetyylifumaraatilla on terapeuttisia vaikutuksia multippeliskleroosissa, ei täysin ymmärretä.Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että dimetyylifumaraatin farmakodynaamiset vasteet välittyvät pääasiassa aktivoimalla ydintekijä Nrf2: n (erytroidinen ydintekijä 2 2) transkriptioreitti. On osoitettu, että potilailla dimetyylifumaraatti aiheuttaa (ylisäätely) Nrf2-riippuvaisista antioksidanttigeeneistä (esim. NAD (P) H-dehydrogenaasi, kinoni 1; [NQO1]).

Farmakodynaamiset vaikutukset

Vaikutukset immuunijärjestelmään

Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa Tecfidera osoitti tulehdusta estäviä ja immunomoduloivia ominaisuuksia. Dimetyylifumaraatti ja monometyylifumaraatti, dimetyylifumaraatin tärkein metaboliitti, vähensivät merkittävästi immuunisolujen aktivaatiota ja sen jälkeen tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumista vasteena tulehduksellisille ärsykkeille prekliinisissä malleissa. alarajoituksella (alasäätely) tulehdusta edistävistä sytokiiniprofiileista (TH1, TH17) ja suosivat anti-inflammatoristen sytokiinien (TH2) tuotantoa. Dimetyylifumaraatti osoitti terapeuttista aktiivisuutta useissa tulehduksellisissa ja neuroinflammatorisissa leesioissa.Vaiheen 3 tutkimuksissa Tecfidera -hoidon aikana keskimääräiset lymfosyyttimäärät laskivat keskimäärin noin 30% lähtötasosta ensimmäisen vuoden aikana, minkä jälkeen seurasi vakautusvaihe.

Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

QTc -tutkimuksessa yksittäisillä Tecfidera -annoksilla 240 mg tai 360 mg verrattuna lumelääkkeeseen ei ollut vaikutusta QTc -aikaan.

Kliininen teho ja turvallisuus

Suoritettiin kaksi satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua 2 vuoden tutkimusta [Tutkimus 1 (DEFINE), jossa oli 1 234 henkilöä ja Tutkimus 2 (CONFIRM), jossa oli 1 417 potilasta] potilailla, joilla oli uusiutuva-remitoiva multippeliskleroosi (MS -RR). Näihin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli etenevä multippeliskleroosin muoto. Teho (ks. Alla oleva taulukko) ja turvallisuus osoitettiin koehenkilöillä, joilla oli laajennetun vammaisuuden asteikon (EDSS) pisteet 0-5, mukaan lukien ja joilla oli ollut vähintään yksi uusiutuminen vuoden aikana ennen satunnaistamista tai 6 viikon kuluessa satunnaistamisesta hänellä oli aivojen magneettikuvaus (MRI), joka osoitti vähintään yhden gadoliniumia tehostavan (Gd +) -leesion. Tutkimus 2 sisälsi yhden sokean vertailuvarren (arvioija-sokea, eli lääkäri / tutkija, joka arvioi hoitovastetta tutkimuksessa, oli sokeassa tilassa) glatirameeriasetaattihoidolla (GA).

Tutkimuksessa 1 potilailla oli seuraavat lähtötilanteen mediaaniominaisuudet: ikä 39 vuotta, taudin kesto 7,0 vuotta, EDSS -pisteet 2,0. Lisäksi 16%: lla potilaista EDSS -pisteet olivat> 3,5, 28%: lla oli ≥ 2 uusiutumista edellisenä vuonna ja 42% oli aiemmin saanut muita hyväksyttyjä hoitoja multippeliskleroosiin. MRI -kohortissa 36% potilaista Tutkimuksessa oli lähtötilanteessa gadoliniumia tehostavia leesioita (Gd +) (Gd -leesioiden keskimääräinen lukumäärä + 1,4).

Tutkimuksessa 2 potilailla oli seuraavat perusominaisuudet: ikä 37 vuotta, taudin kesto 6,0 vuotta, EDSS -pistemäärä 2,5. Lisäksi 17%: lla potilaista EDSS -pisteet olivat> 3,5, 32%: lla oli ≥ 2 uusiutumista edellisenä vuonna ja 30% oli aiemmin saanut muita hyväksyttyjä hoitoja multippeliskleroosiin. MRI -kohortissa 45% potilaista tutkimuksessa oli lähtötilanteessa gadoliniumia tehostavia leesioita (Gd +) (Gd + -leesioiden keskimääräinen lukumäärä 2,4).

Lumelääkkeeseen verrattuna Tecfidera -hoitoa saaneilla tutkittavilla oli kliinisesti merkitsevä ja tilastollisesti merkitsevä väheneminen: niiden potilaiden osuudessa, joilla oli uusiutuminen 2 vuoden kuluttua, tutkimuksen 1 ensisijainen päätetapahtuma; 2 vuoden vuotuinen uusiutumisprosentti, tutkimuksen 2 ensisijainen päätetapahtuma.

Tutkimuksessa 2 glatirameeriasetaatin ja plasebon vuosittainen uusiutumisprosentti oli 0,286 ja lumelääke 0,401, mikä vastaa 29%: n vähenemistä (p = 0,013), mikä on hyväksyttyjen lääkemääräystietojen mukaista.

MÄÄRITELLÄ VAHVISTAA Plasebo Tecfidera 240 mg kahdesti vuorokaudessa Plasebo Tecfidera 240 mg kahdesti vuorokaudessa Glatirameeriasetaatti Kliininen päätetapahtuma Ei aiheita 408 410 363 359 350 Vuosittainen uusiutumisprosentti 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Rate Ratio (RR) (95% CI) 0,47 0,56 0,71 Osuus potilaista, joilla on uusiutuminen 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Riskisuhde (HR) (95% CI) 0,51 0,66 0,71 Suhde, jossa vamma etenee 12 viikon jälkeen 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156# Riskisuhde (95% CI) 0,62 0,79 0,93 Suhde, jossa vamma etenee 24 viikon jälkeen 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Riskisuhde (95% CI) 0,77 0,62 0,87 Magneettikuvaus (MRI) -päätepisteet b Ei aiheita 165 152 144 147 161 Uusien tai äskettäin laajenevien T2 -leesioiden keskimääräinen (mediaani) määrä 2 vuoden aikana 16,5 3,2 *** 19,9 5,7 *** 9,6 *** Vaurioiden keskimääräinen suhde (MR) (95% CI) 0,15 0,29 0,46 Gadoliniumia lisäävien leesioiden (Gd) keskimääräinen (mediaani) määrä 2 vuoden kuluttua 1,8 0,1 *** 2,0 0,5 *** 0,7 ** Kertoimien suhde (TAI, kertoimien suhde) (95% CI) 0,10 0,26 0,39 Uusien T1 -hypointense -leesioiden keskimääräinen (mediaani) määrä 2 vuoden aikana 5,7 2,0 *** 8,1 3,8 *** 4,5 ** Loukkaantumisten keskimääräinen suhde (95%: n luottamusväli) 0,28 0,43 0,59

a Kaikki kliiniset päätetapahtuma-analyysit tehtiin hoitoaikeella (ITT);

b MRI -analyysi käytti MRI -kohorttia

* P -arvo

Teho potilailla, joilla on korkea sairauden aktiivisuus:

Hoidon johdonmukainen vaikutus taudin uusiutumiseen havaittiin alaryhmässä potilaita, joilla oli korkea taudin aktiivisuus, kun taas vaikutusta vamman etenemiseen kestävään aikaan 3 kuukauden kohdalla ei ollut selkeästi osoitettu. Tutkimuksen suunnittelun vuoksi "korkea sairausaktiivisuus määritettiin seuraavasti:

- Potilaat, joilla on vähintään kaksi uusiutumista vuodessa ja joilla on yksi tai useampi Gadoliniumia tehostava (Gd) vaurio aivojen magneettikuvauksessa (MRI) (n = 42 DEFINE-tutkimuksessa; n = 51 CONFIRM-tutkimuksessa) tai ,

- Potilaat, jotka eivät ole saaneet vastaa täydelliseen ja riittävään beeta-interferonikurssiin (vähintään vuoden hoito), joilla on ollut vähintään yksi uusiutuminen edellisenä vuonna hoidon aikana ja vähintään 9 hyperintensiivistä T2-leesiota magneettikuvauksessa (MRI) ) kallosta tai vähintään yhdestä Gadoliniumia tehostavasta leesiosta (Gd) tai potilaista, joilla uusiutumisprosentti on muuttumaton tai suurempi edellisenä vuonna verrattuna kahteen edelliseen vuoteen (n = 177 DEFINE-tutkimuksessa; n = 141 CONFIRM-tutkimuksessa) tutkimus).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tecfideralla yhdessä tai useammassa multippeliskleroosipotilaiden alaryhmässä (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet

Suun kautta annettava Tecfidera (dimetyylifumaraatti) käy läpi esijärjestelmään liittyvän nopean esteraasivälitteisen hydrolyysin ja muuttuu monometyylifumaraatiksi, sen tärkeimmäksi metaboliitiksi, joka on myös aktiivinen. Dimetyylifumaraattia ei voida mitata plasmassa Tecfideran oraalisen annon jälkeen. dimetyylifumaraatiksi mitattiin plasman monometyylifumaraattipitoisuuksilla. Farmakokineettiset tiedot saatiin multippeliskleroosia sairastavista ja terveistä vapaaehtoisista.

Imeytyminen

Monometyylifumaraatin Tmax on 2 - 2,5 tuntia. Koska Tecfidera enterokapselit sisältävät mikro-tabletteja, jotka on suojattu enteropäällysteellä, imeytyminen alkaa vasta, kun ne poistuvat mahasta (tyypillisesti alle 1 tunti). 240 mg: n aterian jälkeen kaksi kertaa päivässä Keskimääräinen huippu (Cmax) oli 1,72 mg / l ja kokonaisaltistus (AUC, käyrän alla oleva alue) oli 8,02 hg / l multippeliskleroosia sairastavilla. Kaiken kaikkiaan C.

maksimi- ja AUC-arvot nousivat suunnilleen suhteessa annokseen tutkitulla annosalueella (120 mg-360 mg). Multippeliskleroosipotilailla kaksi 240 mg: n annosta annettiin 4 tunnin välein 4 tunnin aikana. annostelu kolme kertaa päivässä. Tämä johti siihen, että altistuminen kasautui minimaalisesti, minkä seurauksena Cmax -mediaanin keskimääräinen nousu 12% verrattuna kahdesti vuorokaudessa annettavaan annokseen (1,72 mg / l kahdesti vuorokaudessa vs 1,93 mg / l kolme kertaa päivässä) ilman turvallisuusvaikutuksia.

Ruoalla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta dimetyylifumaraattialtistukseen, mutta Tecfidera on otettava ruoan kanssa, koska punoitus tai ruoansulatuskanavan haittavaikutukset siedetään paremmin (ks. Kohta 4.2).

Jakelu

Näennäinen jakautumistilavuus oraalisen Tecfidera 240 mg -annoksen jälkeen vaihtelee välillä 60 l - 90 L. Monometyylifumaraatin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on yleensä 27-40%.

Biotransformaatio

Ihmisillä dimetyylifumaraatti metaboloituu laajasti ja alle 0,1% annoksesta erittyy virtsaan modifioimattomana dimetyylifumaraattina.Dimetyylifumaraatti metaboloituu aluksi esteraaseilla, joita esiintyy kaikkialla ruoansulatuskanavassa, veressä ja kudoksissa, ennen kuin ne pääsevät systeemiseen verenkiertoon.Lisäksi aineenvaihdunta tapahtuu trikarboksyylihapposyklin kautta ilman sytokromi P450 -järjestelmän (CYP) osallistumista. Kerta-annostutkimuksessa 240 mg: lla 14C-dimetyylifumaraattia tunnistettiin glukoosi hallitsevaksi metaboliitiksi ihmisen plasmassa. Muita kiertäviä metaboliitteja olivat fumaarihappo, sitruunahappo ja monometyylifumaraatti. Fumaarihapon aineenvaihdunta edellä mainitun aineenvaihduntareitin jälkeen tapahtuu trikarboksyylihapposyklin läpi, ja hiilidioksidi (CO2) hengittää ulos, mikä toimii pääasiallisena eliminaation reitinä.

Eliminaatio

Hiilidioksidin uloshengitys on dimetyylifumaraatin tärkein eliminaatioreitti ja se muodostaa 60% annoksesta Munuaisten ja ulosteiden eliminaatio ovat toissijaisia eliminaatioreittejä, joiden osuus on 15,5% ja 0,9% annoksesta.

Monometyylifumaraatin terminaalinen puoliintumisaika on lyhyt (noin 1 tunti), eikä kiertävää monometyylifumaraattia ole läsnä 24 tunnissa useimmilla koehenkilöillä.Kannettavan lääkkeen tai monometyylifumaraatin kertyminen ei tapahdu käytettäessä useita annoksia dimetyylifumaraattia hoito-ohjelmassa.

Lineaarisuus

Altistuminen dimetyylifumaraatille lisääntyy suunnilleen suhteessa annokseen kerta- ja toistuvilla annoksilla tutkitun 120–360 mg: n annosalueen välillä.

Farmakokinetiikka erityisillä potilasryhmillä

Varianssianalyysin (ANOVA) tulosten perusteella kehon paino on tärkein altistumisen yhteismuuttuja (Cmax: n ja AUC: n mukaan) potilailla, joilla on uusiutuva-remittinen multippeliskleroosi (RRMS), mutta ei vaikuttanut mittauksiin. Turvallisuus ja teho arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

Sukupuolella ja iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta dimetyylifumaraatin farmakokinetiikkaan.Farmakokinetiikkaa 65 -vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla ei ole tutkittu.

Pediatriset potilaat

Farmakokinetiikkaa alle 18 -vuotiailla potilailla ei ole tutkittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Koska munuaisreitti on toissijainen eliminaatioreitti dimetyylifumaraatille, joka edustaa alle 16% annetusta annoksesta, farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Koska dimetyylifumaraatti ja monometyylifumaraatti metaboloituvat esteraasien avulla ilman CYP450 -järjestelmän osallistumista, farmakokinetiikkaa ei ole arvioitu potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Haittavaikutuksia, jotka on kuvattu alla olevissa toksikologian ja lisääntymistoksisuuden osissa, ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, mutta niitä havaittiin eläimillä altistustasoilla, jotka olivat samanlaisia kuin kliiniset altistustasot.

Mutageneesi

Dimetyylifumaraatti ja monometyylifumaraatti olivat negatiivisia yhdessä testiparistossa in vitro (Ames -testi, testi kromosomipoikkeavuuksista nisäkässoluissa). Dimetyylifumaraatti oli negatiivinen rotan mikrotumatestissä in vivo.

Karsinogeneesi

Dimetyylifumaraatin karsinogeenisuustutkimuksia tehtiin jopa 2 vuoden ajan hiirillä ja rotilla. Dimetyylifumaraattia annettiin suun kautta hiirille annoksina 25, 75, 200 ja 400 mg / kg / vrk ja rotille annoksina 25, 50, 100 ja 150 mg / kg / vrk. Hiirillä munuaistiehyen karsinooman ilmaantuvuus lisääntyi annoksella 75 mg / kg / vrk, mikä vastaa altistusta (AUC) suositellulla ihmisannoksella. Rotilla munuaisten tubulaarisen karsinooman ilmaantuvuus lisääntyi annoksella 100 mg / kg / vrk, mikä on noin 3 kertaa suurempi kuin suositeltu ihmisannos. Näiden havaintojen merkitystä ihmisriskille ei tunneta.

Papillooman ja okasolusyövän ilmaantuvuus mahalaukun ei-rauhasosassa (metsämahassa) lisääntyi altistuksella, joka vastasi suositeltua ihmisannosta hiirillä, ja altistuksella, joka oli alle suositellun ihmisannoksen rotilla (AUC-arvon perusteella) ). Jyrsijän metsämahalle ei ole ihmisen vastine.

Toksikologia

Prekliiniset tutkimukset suoritettiin jyrsijöillä, kaneilla ja apinoilla dimetyylifumaraatin (dimetyylifumaraatti 0,8% hydroksipropyylimetyyliselluloosassa) suspension kanssa suun kautta annettuna. Krooninen koiratutkimus tehtiin antamalla suun kautta dimetyylifumaraattikapseli.

Munuaismuutoksia havaittiin toistuvan oraalisen dimetyylifumaraatin annon jälkeen hiirillä, rotilla, koirilla ja apinoilla. Vaurioille viittaavaa munuaistiehyen epiteelin uudistumista havaittiin kaikilla lajeilla, munuaisten tubulaarista hyperplasiaa havaittiin rotilla, jotka saivat elinikäistä hoitoa (2 vuoden tutkimus). Kortikaalista surkastumista havaittiin koirilla ja apinoilla, ja yksisoluista nekroosia ja interstitiaalista fibroosia havaittiin apinoilla, jotka saivat päivittäisiä suun kautta otettavia dimetyylifumaraattiannoksia 12 kuukauden ajan 6 kertaa suositeltua annosta AUC -arvon perusteella. Tietää näiden havaintojen merkityksen ihmiselle riski.

Siemenepiteelin rappeutumista havaittiin rottien ja koirien kiveksissä Tuloksia havaittiin suunnilleen suositellulla annoksella rotilla ja 6 kertaa suositellulla annoksella koirilla (AUC -arvon perusteella). Näiden havaintojen merkitystä ihmisriskille ei tunneta.

Hiirten ja rottien metsämahan löydökset olivat epiteelin limakalvon liikakasvu yhdistettynä hyperkeratoosiin; tulehdus; ja papillooma ja okasolusyöpä tutkimuksissa, jotka kestivät 3 kuukautta tai pidempään. Hiirien ja rottien metsän vatsaan ei ole ihmistä.

Lisääntymiselle vaaralliset vaikutukset

Dimetyylifumaraatin oraalinen antaminen urosrotille annoksilla 75, 250 ja 375 mg / kg / vrk ennen parittelua ja sen aikana ei vaikuttanut urosten hedelmällisyyteen korkeimpaan testattuun annokseen asti (vähintään kaksinkertainen suositeltu AUC -annos). Dimetyylifumaraatin oraalinen antaminen naarasrotille annoksilla 25, 100 ja 250 mg / kg / vrk ennen parittelua ja sen aikana ja jatkuu raskauspäivään 7 saakka vähensi estrusjaksojen määrää 14 päivän ajan ja lisäsi lukumäärää eläimillä, joilla on pitkäaikainen diestrus suurimmalla testatulla annoksella (11 kertaa suositeltu annos AUC: n perusteella). Näillä muutoksilla ei kuitenkaan ollut vaikutusta hedelmällisyyteen tai tuotettujen elinkelpoisten sikiöiden määrään.

Dimetyylifumaraatin on osoitettu läpäisevän istukan ja kulkeutuvan rotan ja kanin sikiön vereen, ja sikiön ja äidin väliset pitoisuussuhteet vaihtelevat välillä 0,48-0,64 ja 0,1. Rotilla tai kaneilla ei havaittu epämuodostumia millään dimetyylifumaraattiannoksella. Dimetyylifumaraatin anto suun kautta 25, 100 ja 250 mg / kg / vrk raskaana oleville rotille organogeneesin aikana aiheutti äidille haitallisia vaikutuksia 4 -kertaisella suositusannoksella AUC -arvon perusteella ja alhaisella sikiön painolla ja viivästyneellä luutumisella (metatarsal ja takaraajojen falangeissa) 11 -kertaisella suositellulla annoksella AUC -arvon perusteella.

Dimetyylifumaraatin oraalinen antaminen 25, 75 ja 150 mg / kg / vrk raskaana oleville kaneille organogeneesin aikana ei vaikuttanut alkion ja sikiön kehitykseen, ja sen seurauksena äidin paino laski 7 -kertaiseksi suositeltuun annokseen ja lisääntyi aborttiin. 16 -kertaiseksi suositeltuun annokseen verrattuna, AUC: n perusteella.

Dimetyylifumaraatin annos suun kautta 25, 100 ja 250 mg / kg / vrk rotille raskauden ja imetyksen aikana johti F1 -pentueen ruumiinpainon pienenemiseen ja F1 -urosten sukupuolisen kypsymisen viivästymiseen 11 -kertaisella suositusannoksella AUC -arvon perusteella. F1 -pentueilla ei ollut vaikutusta hedelmällisyyteen. Pentueiden pienempää painoa pidettiin toissijaisena äidin toksisuudelle.