Vaikuttavat aineet: Denosumabi
XGEVA 120 mg injektioneste, liuos
Käyttöaiheet Miksi Xgevaa käytetään? Mitä varten se on?
XGEVA sisältää denosumabia, proteiinia (monoklonaalista vasta -ainetta), joka vähentää luun tuhoutumista, joka johtuu syöpään leviämisestä luuhun (luumetastaasit) tai jättimäinen solusyöpä.
XGEVA -valmistetta käytetään aikuisilla, joilla on syöpä, estämään vakavia luumetastaasien aiheuttamia komplikaatioita (esim. Murtuma, luuytimen paine tai sädehoidon tai leikkauksen tarve). XGEVAa käytetään myös luun jättimäisen solusyövän hoitoon, jota ei voida hoitaa leikkauksella tai jossa leikkaus ei ole paras vaihtoehto, aikuisille ja nuorille, joiden luut ovat lakanneet kasvamasta.
Vasta -aiheet Kun Xgevaa ei tule käyttää
Älä käytä XGEVAa
- jos olet allerginen denosumabille tai XGEVA: n jollekin muulle aineelle.
Terveydenhuollon ammattilainen ei anna sinulle XGEVAa, jos veren kalsiumpitoisuus on hyvin alhainen ja sitä ei ole hoidettu.
Terveydenhuollon ammattilainen ei anna sinulle XGEVAa, jos sinulla on haavoja, jotka eivät ole parantuneet hammas- tai suun leikkauksesta.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Xgevaa
Kalsium- ja D -vitamiinilisä
Sinun on otettava kalsium- ja D -vitamiinilisää XGEVA -hoidon aikana, ellei veren kalsiumpitoisuus ole korkea. Lääkäri keskustelee tästä kanssasi. Jos veren kalsiumpitoisuus on alhainen, lääkäri voi päättää antaa sinulle kalsiumlisää ennen XGEVA -hoidon aloittamista.
Alhainen veren kalsiumpitoisuus
Kerro heti lääkärillesi, jos sinulla esiintyy lihaskouristuksia, nykimistä tai kouristuksia ja / tai sormien ja varpaiden tai suun ympärillä tunnottomuutta tai pistelyä ja / tai kouristuksia, sekavuutta tai tajunnan menetystä XGEVA -hoidon aikana. Sinulla voi olla alhainen veren kalsiumpitoisuus.
Kerro lääkärillesi, jos sinulla on tai on koskaan ollut vakavia munuaisongelmia, munuaisten vajaatoimintaa tai jos olet ollut dialyysihoidossa, koska se voi lisätä riskiä saada alhainen veren kalsiumpitoisuus, varsinkin jos et käytä kalsiumlisiä.
Ongelmia suussa, hampaissa tai leuassa
Sivuvaikutusta, jota kutsutaan leuan osteonekroosiksi (vakava luun rappeuma), on raportoitu yleisesti (voi esiintyä enintään 1 potilaalla 10: stä) potilailla, jotka ovat saaneet XGEVA-injektioita syöpään liittyvien sairauksien vuoksi.
Leuan osteonekroosia voi esiintyä myös hoidon lopettamisen jälkeen.
On tärkeää yrittää estää leuan osteonekroosin kehittyminen, koska se on tuskallinen sairaus, jota voi olla vaikea hoitaa.
Kerro lääkärille / sairaanhoitajalle (terveydenhuollon ammattilaiselle) ennen hoidon aloittamista, jos sinulla on ongelmia suun tai hampaiden kanssa. Lääkärisi tulee lykätä hoidon aloittamista, jos sinulla on haavoja suussa, jotka eivät ole parantuneet hammashoidoista tai suuleikkauksista.Lääkäri voi pyytää sinua käymään hammaslääkärintarkastuksessa ennen XGEVA -hoidon aloittamista.
Hoidon aikana on välttämätöntä ylläpitää hyvää suuhygieniaa ja käydä säännöllisesti hammaslääkärin tarkastuksissa. Jos käytät proteeseja, sinun on varmistettava, että ne on asetettu oikein.
Jos saat hammashoitoa tai suunnittelet hammasleikkausta (esim. Hampaanpoistoa), ilmoita siitä hammaslääkärillesi ja kerro hammaslääkärillesi, että saat XGEVA -hoitoa.
Ota heti yhteys lääkäriisi ja hammaslääkäriisi, jos huomaat ongelmia suussa tai hampaissa, kuten hampaiden heilumista, kipua tai turvotusta tai jos suun haavaumat tai vuoto eivät parane, koska nämä voivat olla merkkejä alaleuan / yläleuan osteonekroosista. .
Potilaat, jotka saavat kemoterapiaa ja / tai sädehoitoa, käyttävät steroideja tai angiogeenisiä lääkkeitä (käytetään syövän hoitoon), hammasleikkauksia, eivät saa rutiininomaista hammashoitoa tai kärsivät ikenistä, ovat tupakoitsijoita, ja niillä voi olla suurempi riski leuan osteonekroosin kehittymisestä .
Epätavalliset reisiluun murtumat
Joillekin ihmisille on kehittynyt epätavallisia murtumia reisiluussa XGEVA -hoidon aikana. Ota yhteys lääkäriisi, jos koet uutta tai epätavallista kipua lonkassa, nivusissa tai reidessä.
Lapset ja nuoret
XGEVA -valmistetta ei suositella lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille, lukuun ottamatta nuoria, joilla on jättimäinen solukasvain ja joiden luut ovat lakanneet kasvamasta.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Xgevan vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt. Erityisesti on tärkeää, että kerrot lääkärillesi, jos käytät
- toinen denosumabia sisältävä lääke
- bisfosfonaatti.
Älä ota XGEVAa yhdessä muiden denosumabia tai bisfosfonaattia sisältävien lääkkeiden kanssa
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
XGEVAa ei ole tutkittu raskaana olevilla naisilla. On tärkeää, että kerrot lääkärillesi, jos olet raskaana, epäilet tai suunnittelet raskautta. XGEVA -valmisteen käyttöä ei suositella, jos olet raskaana.Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä XGEVA -hoidon aikana ja vähintään 5 kuukautta XGEVA -hoidon lopettamisen jälkeen.
Jos tulet raskaaksi XGEVA -hoidon aikana tai alle 5 kuukautta XGEVA -hoidon lopettamisen jälkeen, kerro asiasta lääkärillesi. Häntä kannustetaan ilmoittautumaan Amgenin raskaudenvalvontaohjelmaan. Yksityiskohtaiset tiedot Amgenin paikallisesta edustajasta on tämän pakkausselosteen kohdassa 6.
Ei tiedetä, erittyykö XGEVA äidinmaitoon. On tärkeää, että kerrot lääkärillesi, jos imetät tai suunnittelet imettämistä. Lääkärisi auttaa sinua sitten päättämään, lopetetaanko imetys vai lopetetaanko XGEVA, ottaen huomioon imetyksen hyödyt lapselle ja XGEVA-hoidon hyödyt äidille.
Kerro lääkärillesi, jos imetät XGEVA-hoidon aikana. Häntä kannustetaan ilmoittautumaan Amgenin imetysvalvontaohjelmaan.Yksityiskohtaiset tiedot Amgenin paikallisesta edustajasta on tämän pakkausselosteen kohdassa 6.
Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.
Ajaminen ja koneiden käyttö
XGEVA -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.
XGEVA sisältää sorbitolia
Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on jokin sokeri -intoleranssi, ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkkeen ottamista, koska se sisältää sorbitolia (E420).
XGEVA sisältää natriumia
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) 120 mg: ssa, eli se on käytännössä "natriumiton".
Annos, menetelmä ja antotapa Xgevan käyttö: Annostus
Suositeltu XGEVA -annos on 120 mg kerran 4 viikossa kerta -annoksena ihon alle (ihonalaisesti). XGEVA pistetään reiteen, vatsaan tai olkavarteen Jos saat hoitoa luusolusyövän hoitoon, saat lisäannoksen 1 viikko ja 2 viikkoa ensimmäisen annoksen jälkeen.
XGEVA on annettava terveydenhuollon ammattilaisen vastuulla.
Älä ravista liikaa.
Sinun tulee myös ottaa kalsium- ja D -vitamiinilisää XGEVA -hoidon aikana, ja lääkärisi keskustelee asiasta kanssasi.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Xgevan sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Kerro heti lääkärille, jos huomaat jonkin näistä oireista XGEVA -hoidon aikana:
- nykiminen, nykiminen, lihaskrampit, tunnottomuus tai pistely sormissa ja varpaissa tai suun ympärillä ja / tai kouristukset, sekavuus tai tajunnan menetys. Nämä merkit voivat osoittaa alhaista veren kalsiumpitoisuutta. Alhainen veren kalsiumpitoisuus voi myös johtaa sydämen rytmin muutokseen, jota kutsutaan QT -ajan pitenemiseksi, mikä näkyy elektrokardiografiassa (EKG).
Kerro heti lääkärille ja hammaslääkärille, jos sinulla ilmenee jokin näistä oireista XGEVA -hoidon aikana tai XGEVA -hoidon lopettamisen jälkeen:
- suun ja / tai leuan kipu, suun tai leuan turvotus tai paranemattomat haavaumat, vuoto, tunnottomuus tai raskauden tunne leuassa tai hampaan heiluminen, koska nämä merkit voivat viitata leuan vakavaan rappeutumiseen ( osteonekroosi).
Hyvin yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä):
- kipu luissa, nivelissä ja / tai lihaksissa, joskus vaikea
- hengityksen vinkuminen (hengenahdistus),
- ripuli.
Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä):
- alhainen veren kalsiumpitoisuus (hypokalsemia),
- veren alhainen fosfaattipitoisuus (hypofosfatemia),
- jatkuva kipu ja / tai haavojen paraneminen suussa tai leuassa (leuan osteonekroosi),
- hampaan poisto,
- liiallinen hikoilu.
Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta):
- allergiset reaktiot (esim. hengityksen vinkuminen tai hengitysvaikeudet; kasvojen, huulten, kielen, kurkun tai muiden kehon osien turvotus; ihottuma, kutina tai nokkosihottuma). Harvinaisissa tapauksissa allergiset reaktiot voivat olla vakavia.
- uusi tai epätavallinen kipu lonkassa, nivusissa tai reisissä (tämä voi olla varhainen merkki mahdollisesta reisiluun murtumasta).
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä koskee myös sellaisia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa antaa lisätietoja tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä etiketissä ja kotelossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.
Injektiopullo voidaan jättää pois jääkaapista huoneenlämpöiseksi (enintään 25 ° C) ennen injektiota, mikä tekee injektiosta mukavampaa. Kun injektiopullo on saavuttanut huoneenlämmön (enintään 25 ° C), se on käytettävä 30 päivän kuluessa.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Määräaika "> Muut tiedot
Mitä XGEVA sisältää
- Vaikuttava aine on denosumabi. Yksi injektiopullo sisältää 120 mg 1,7 ml: ssa liuosta (vastaa 70 mg / ml).
- Muut aineet ovat jääetikkahappo, natriumhydroksidi, sorbitoli (E420) ja injektionesteisiin käytettävä vesi.
Kuvaus XGEVA -valmisteen ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä
XGEVA on injektioneste, liuos injektiopullossa.
Jokainen pakkaus sisältää yhden, kolme tai neljä injektiopulloa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
XGEVA on kirkas, väritön tai hieman kellertävä liuos. Se voi sisältää jäämiä kirkkaista valkoisiin hiukkasiin.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI -
XGEVA 120 MG INJEKTIOLIUOS
▼ Lääkevalvontaa. Tämä mahdollistaa uusien turvallisuustietojen nopean tunnistamisen. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista. Katso kohdasta 4.8 lisätietoja haittavaikutusten ilmoittamisesta.
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS -
Yksi injektiopullo sisältää 120 mg denosumabia 1,7 ml: ssa liuosta (70 mg / ml).
Denosumabi on ihmisen IgG2-tyyppinen monoklonaalinen vasta-aine, joka on tuotettu nisäkkään solulinjassa (CHO) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan
Yksi 1,7 ml liuosta sisältää 78 mg sorbitolia (E420).
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO -
Injektioneste, liuos (injektio).
Kirkas, väritön tai hieman kellertävä liuos, joka voi sisältää jäämiä läpikuultavista valkoisiin hiukkasiin.
04.0 KLIINISET TIEDOT -
04.1 Käyttöaiheet -
Luustoon liittyvien tapahtumien (patologiset murtumat, luun sädehoito, selkäytimen puristus tai luukirurgia) ehkäisy aikuisilla, joilla on kiinteiden kasvainten luustometastaaseja.
Luurankoon kypsien aikuisten ja nuorten, joilla on leikkaamaton jättiläinen solukasvain tai joiden kirurginen resektio voi aiheuttaa vakavaa sairastuvuutta, hoito.
04.2 Annostus ja antotapa -
XGEVA on annettava terveydenhuollon ammattilaisen vastuulla.
Annostus
Vähintään 500 mg kalsiumia ja 400 IU D -vitamiinia päivässä tarvitaan kaikille potilaille, lukuun ottamatta hyperkalsemiaa (ks. Kohta 4.4).
XGEVA -hoitoa saaville potilaille on annettava pakkausseloste ja potilaan muistutuskortti.
Luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisy aikuisilla, joilla on kiinteiden kasvainten luustometastaaseja
Suositeltu annos on 120 mg kerta -annoksena ihon alle 4 viikon välein reiteen, vatsaan tai olkavarteen.
Luun jättimäinen solukasvain
Suositeltu XGEVA -annos on 120 mg kerta -annoksena ihon alle 4 viikon välein reiteen, vatsaan tai olkavarteen. 120 mg: n lisäannokset hoitopäivinä 8 ja 15 ensimmäisen hoitokuukauden aikana.
Vaiheen II tutkimuksessa potilaat, joille tehtiin luun jättisolukasvaimen täydellinen resektio, saivat vielä 6 kuukautta hoitoa leikkauksen jälkeen tutkimuskäytännön mukaisesti.
Potilaat, joilla on jättimäinen luusyöpä, on arvioitava säännöllisin väliajoin sen määrittämiseksi, hyötyvätkö he hoidosta edelleen. Potilailla, joiden sairaus on XGEVA -hoidossa, hoidon lopettamisen tai lopettamisen vaikutusta ei ole arvioitu, vaikkakin vähän tietoa näistä potilaat eivät osoita rebound -vaikutusta hoidon lopettamisen jälkeen.
Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohdat 4.4, suositukset kalsiumpitoisuuden seurannasta, 4.8 ja 5.2).
Maksan vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Denosumabin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. Kohta 5.2).
Iäkkäät potilaat (ikä ≥ 65 vuotta)
Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 5.2).
Pediatriset potilaat
XGEVA -valmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu lapsipotilailla (ikä
XGEVAa ei suositella pediatrisille potilaille (ikä
Luurankoon kypsien nuorten, joilla on leikkaamaton jättiläinen solukasvain tai joiden leikkaus voi aiheuttaa vakavaa sairastuvuutta, hoito: annostus on sama kuin aikuisilla.
Eläinkokeissa RANK / RANK -ligandin (RANKL) estäminen on yhdistetty luun kasvun estämiseen ja puhkeamisen epäonnistumiseen, ja nämä muutokset olivat osittain palautuvia RANKL -estämisen lopettamisen jälkeen (ks. Kohta 5.3).
Antotapa
Ihon alle.
Katso ohjeet käytöstä, käsittelystä ja hävittämisestä kohdasta 6.6.
04.3 Vasta -aiheet -
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Vaikea, hoitamaton hypokalsemia (ks. Kohta 4.4).
Vammat, joita ei ole parannettu hammas- tai suunleikkauksella.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet -
Kalsium- ja D -vitamiinilisä
On tärkeää, että kaikki potilaat saavat riittävästi kalsiumia ja D -vitamiinia, lukuun ottamatta hyperkalsemiaa (ks. Kohta 4.2).
Hypokalsemia
Olemassa oleva hypokalsemia on korjattava ennen XGEVA-hoidon aloittamista.
Hypokalsemiaa voi ilmetä milloin tahansa XGEVA -hoidon aikana. Kalsiumpitoisuuksia on seurattava ennen XGEVA -aloitusannosta, kahden viikon kuluessa aloitusannoksesta, jos epäillään hypokalsemian oireita (katso oireiden luettelo kohdasta 4.8) . Kalsiumpitoisuuden lisäseurantaa tulee harkita hoidon aikana potilailla, joilla on hypokalsemian riskitekijöitä, tai potilaan kliinisen tilan perusteella muulla tavalla.
Potilaita tulee rohkaista ilmoittamaan oireista, jotka viittaavat hypokalsemiaan. Jos hypokalsemia kehittyy XGEVA -hoidon aikana, tarvitaan lisäkalsiumia ja lisäseurantaa.
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vakavaa oireista hypokalsemiaa (mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset) (ks. Kohta 4.8). Useimmat tapaukset ilmenevät ensimmäisten viikkojen aikana hoidon aloittamisen jälkeen, mutta voivat ilmetä myöhemmin.
Munuaisten vajaatoiminta
Potilaat, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistumadialyysi, lisää riskiä sairastua hypokalsemiaan. Hypokalsemian kehittymisen riski ja siitä johtuva lisäkilpirauhashormonien nousu lisääntyvät munuaisten vajaatoiminnan kasvaessa. Munuaissairauksien säännöllinen seuranta. Kalsium on erityisen tärkeä nämä potilaat.
Leuan osteonekroosi (ONJ)
Ongeenia on raportoitu yleisesti XGEVA -hoitoa saavilla potilailla (ks. Kohta 4.8).
Hoidon aloittamista / uutta hoitoa on lykättävä, jos potilaalla on parantumattomia, avoimia pehmytkudosvaurioita suussa.Hammaslääkärintarkastus ja hammasprofylaksia suositellaan sekä yksilöllinen hyöty -haitta -arvio ennen XGEVA -hoitoa.
Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon arvioitaessa potilaan riskiä sairastua ONJ: hen:
• lääkkeen teho, joka estää luun imeytymistä (riski on suurempi tehokkaammilla lääkkeillä), antotapa (riski on suurempi parenteraalisen annon yhteydessä) ja luun resorptioterapian kumulatiivinen annos.
• kasvain, muut sairaudet (esim. Anemia, hyytymispotilaat, infektio), tupakointi.
• samanaikaiset hoidot: kortikosteroidit, kemoterapia, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito.
• huono suuhygienia, periodontaalinen sairaus, väärin asennetut hammasproteesit, olemassa oleva hammassairaus, invasiiviset hammashoidot (esim. Hampaanpoisto).
Kaikkia potilaita on rohkaistava ylläpitämään hyvää suuhygieniaa, käymään määräajoin hammaslääkärintarkastuksissa ja ilmoittamaan välittömästi kaikista suun oireista, kuten hampaiden liikkuvuudesta, kipuista tai turvotuksesta tai suun haavaumien parantumattomasta tai eritteiden esiintymisestä XGEVA-hoidon aikana. . Hoidon aikana invasiivisia hammashoitoja tulee suorittaa vain huolellisen harkinnan jälkeen, ja niitä tulee välttää XGEVA -hoidon välittömässä läheisyydessä.
Niiden potilaiden hoito, joille kehittyy ONJ, tulee tehdä läheisessä yhteistyössä hoitavan lääkärin ja hammaslääkärin tai poskiontelokirurgin kanssa. XGEVA -hoidon väliaikaista keskeyttämistä on harkittava, kunnes tila on parantunut, ja mahdollisuuksien mukaan lievittämään sen alkamiseen vaikuttaneita riskitekijöitä.
Reiden epätyypilliset murtumat
XGEVA -hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu epätyypillisiä reisiluun murtumia (ks. Kohta 4.8). Reisiluun epätyypillisiä murtumia voi esiintyä minimaalisilla traumoilla tai ilman lainkaan reisiluun subtrochanterisia ja diaphyseal -alueita. Näille tapahtumille on ominaista erityiset radiografiset havainnot. Epätyypillisiä reisiluun murtumia on raportoitu myös potilailla, joilla on joitakin muita sairauksia (esim. D -vitamiinin puutos, nivelreuma, hypofosfataasia) ja joidenkin lääkkeiden (esim. Bisfosfonaatit, glukokortikoidit, protonipumpun estäjät) käytössä. Nämä tapahtumat ilmenivät myös ilman reseptoripitoista hoitoa. Samankaltaiset murtumat, jotka on raportoitu bisfosfonaattien käytön yhteydessä, ovat usein kahdenvälisiä; siksi kontralateraalinen reisiluu on arvioitava denosumabilla hoidetuilla potilailla, joilla on reisiluun murtuma. XGEVA, odottaessaan potilaan arviointia henkilökohtaisen hyöty -riskianalyysin perusteella XGEVA -hoidon aikana potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan uudesta tai epätavallisesta kipusta reiteen, lonkkaan tai nivusiin. Potilaat, joilla on tällaisia oireita, on arvioitava epätäydellisen reisiluun murtuman varalta.
Potilaat, joilla on kasvava luusto
XGEVAa ei suositella potilaille, joilla on kasvava luusto (ks. Kohta 4.2). Kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa on raportoitu XGEVA -hoitoa saaneilla potilailla, joilla on kasvava luustojärjestelmä, viikkojen tai kuukausien hoidon lopettamisen jälkeen.
Muut
XGEVA-hoitoa saavia potilaita ei tule hoitaa samanaikaisesti muiden denosumabia sisältävien lääkevalmisteiden kanssa (osteoporoosin käyttöaiheiden vuoksi).
XGEVA -hoitoa saavia potilaita ei tule hoitaa samanaikaisesti bisfosfonaateilla.
Luun jättisolukasvaimen rappeutuminen pahanlaatuiseksi sairaudeksi tai taudin metastaattinen eteneminen ovat harvinaisia tapahtumia ja ne ovat tunnettu riski potilailla, joilla on jättimäinen solukasvain. Potilaita on seurattava pahanlaatuisuuden, uusien radiolucenssien tai osteolyysin radiologisten merkkien varalta. Saatavilla olevat kliiniset tiedot eivät viittaa suurentuneeseen pahanlaatuisuuden riskiin potilailla, joilla on XGEVA -hoitoa saava jättimäinen solukasvain.
Varoitukset apuaineille
XGEVA sisältää sorbitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi -intoleranssi, ei tule käyttää XGEVAa.
Tämä lääkevalmiste sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) 120 mg: ssa, eli se on käytännössä "natriumiton".
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset -
Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.
Kliinisissä tutkimuksissa XGEVAa annettiin yhdessä tavanomaisten kasvainten vastaisten hoitojen kanssa ja potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet bisfosfonaatteja. Denosumabin (virtsan kreatiniinisäädetty N-telopeptidi, uNTx / Cr) seerumin minimipitoisuudessa ja farmakodynamiikassa ei havaittu kliinisesti merkittäviä muutoksia hormonihoidon ja / tai samanaikaisen solunsalpaajahoidon tai aiemman bisfosfonaattien antamisen vuoksi.
04.6 Raskaus ja imetys -
Raskaus
XGEVA -valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Lisääntymistoksisuutta havaittiin tutkimuksessa, jossa käytettiin apinoita, jotka antoivat denosumabia raskauden aikana ja joiden AUC oli 12 -kertainen ihmisannokseen verrattuna (ks. Kohta 5.3.).
XGEVA -valmisteen käyttöä ei suositella raskaana oleville naisille eikä hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka eivät käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.Naisia tulee neuvoa välttämään raskautta XGEVA -hoidon aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan hoidon jälkeen. XGEVA on todennäköisesti suurin raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, koska monoklonaaliset vasta -aineet kulkeutuvat istukan läpi lineaarisesti raskauden edetessä, ja suurin määrä siirretään raskauden kolmannen kolmanneksen aikana.
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyykö denosumabi ihmisen rintamaitoon. Knockout -hiirillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että RANKL: n puuttuminen raskauden aikana voi häiritä rintarauhasen kypsymistä ja johtaa imetyksen heikkenemiseen synnytyksen jälkeen (ks. Kohta 5.3). On päätettävä pidättäydytäänkö imetyksestä vai XGEVA-hoidosta ottaen huomioon imetyksen hyödyt vastasyntyneelle / lapselle ja XGEVA-hoidon hyödyt naiselle.
Hedelmällisyys
Ei ole tietoa denosumabin vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen. Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn -
XGEVA -valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.
04.8 Haittavaikutukset -
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Yleinen turvallisuusprofiili on yhdenmukainen kaikissa hyväksytyissä käyttöaiheissa.
Hypokalsemiaa raportoitiin yleisesti XGEVA: n antamisen jälkeen enimmäkseen kahden ensimmäisen viikon aikana. Seerumin kalsiumpitoisuuden laskua hoidetaan yleensä asianmukaisesti lisäämällä kalsiumia ja D -vitamiinia.Yleisimmät XGEVA -valmisteen haittavaikutukset ovat tuki- ja liikuntaelinten kipu.
XGEVAn turvallisuutta on arvioitu seuraavien seikkojen perusteella:
• 5931 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt luusyöpä, aktiivisissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin XGEVAn tehoa ja turvallisuutta tsoledronihappoon verrattuna luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisyyn.
• 523 potilasta, joilla oli jättimäinen luukasvain yhden haaran kliinisessä tutkimuksessa XGEVAn tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi.
Näissä kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko haittavaikutuksista
Haittavaikutusten luokittelussa esiintyvyysasteen perusteella kolmessa vaiheen III ja kahdessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa käytettiin seuraavaa tapaa (ks. Taulukko 1): hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100,
Taulukko 1: Haittavaikutukset, joita on raportoitu potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä, johon liittyy luun tai jättimäinen solusyöpä
¹ Katso kohta Valittujen haittavaikutusten kuvaus
² Katso kohta Muut erityisryhmät
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Hypokalsemia
Kolmen vaiheen III aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt luusyöpä, hypokalsemiaa raportoitiin 9,6%: lla XGEVA-hoitoa saaneista potilaista ja 5,0%: lla tsoledronihapolla hoidetuista potilaista.
Seerumin kalsiumpitoisuuden lasku vaikeusasteella 3 havaittiin 2,5%: lla XGEVA -hoitoa saaneista potilaista ja 1,2%: lla tsoledronihapolla hoidetuista potilaista. Asteen 4 seerumin kalsiumpitoisuuden lasku havaittiin 0,6%: lla XGEVA -hoitoa saaneista potilaista ja 0,2%: lla tsoledronihapolla hoidetuista potilaista (ks. kohta 4.4).
Kahdessa yksivaiheisessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli jättimäinen solukasvain luussa, hypokalsemiaa raportoitiin 5,7%: lla potilaista. Mitään haittatapahtumista ei pidetty vakavana.
Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vakavaa oireista hypokalsemiaa (mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset), ja useimmat tapaukset ilmaantuvat ensimmäisten viikkojen aikana hoidon aloittamisen jälkeen. Esimerkkejä vakavan oireisen hypokalsemian kliinisistä ilmenemismuodoista olivat QT -ajan piteneminen, tetania, kohtaukset ja muuttunut henkinen tila (mukaan lukien kooma) (ks. Kohta 4.4).
Leuan osteonekroosi (ONJ)
Kliinisissä tutkimuksissa ONJ: n ilmaantuvuus oli korkeampi, kun altistus oli pidempi; ONJ diagnosoitiin myös XGEVA -hoidon päätyttyä, ja useimmat tapaukset ilmenivät 5 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla on aiemmin ollut ala- tai yläleuan ONJ tai osteomyeliitti, joilla on aktiivinen hammas- tai alaleuka- / yläleuan tulehdus, ratkaisematon hammas- / suun leikkaus, tai potilaat, joille suunniteltiin invasiivisia hammashoitoja.
Kolmen vaiheen III aktiivisesti kontrolloidun kliinisen tutkimuksen ensisijaisissa hoitovaiheissa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt luusyöpä, ONJ vahvistettiin 1,8%: lla XGEVA -hoitoa saaneista potilaista (altistumisen mediaani 12, 0 kuukautta; vaihteluväli 0,1 - 40,5) ja 1,3 % tsoledronihapolla hoidetuista potilaista. Näiden tapausten kliiniset ominaisuudet olivat samankaltaiset hoitoryhmien välillä. Potilaista, joilla oli vahvistettu ONJ, useimmilla (81% molemmissa hoitoryhmissä) oli aiemmin ollut hampaanpoistoja, heikko suuhygienia ja / tai käyttö Suurin osa potilaista sai tai oli saanut kemoterapiaa.
Kliiniset tutkimukset rinta- tai eturauhassyöpää sairastavilla potilailla sisälsivät XGEVA -hoidon jatkovaiheen (kokonaisaltistuksen mediaani 14,9 kuukautta; vaihteluväli 0,1 - 67,2). ONJ vahvistettiin 6,9%: lla rintasyöpää ja eturauhassyöpää sairastavista potilaista hoidon jatkovaiheen aikana.
Kokonaisvahvistettu ONJ: n ilmaantuvuus potilasvuoden mukaan oli 1,1% ensimmäisen hoitovuoden aikana, 3,7% toisen vuoden aikana ja 4,6% seuraavina vuosina. ONJ: n alkamisen mediaani oli 20,6 kuukautta 4 - 53).
Kahdessa yhden haaraisen vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli jättimäinen solukasvain luustoon, ONJ esiintyi 2,3%: lla (12/523) XGEVA-hoitoa saaneista potilaista (kokonaisaltistuksen mediaani 20,3 kuukautta; vaihteluväli: 0-83,4). ONJ: n ilmaantuvuus potilasvuodelle mukautettuna oli 0,2% ensimmäisen hoitovuoden aikana ja 1,7% toisen vuoden aikana. Keskimääräinen aika ONJ: n puhkeamiseen oli 19,4 kuukautta (vaihteluväli: 11-40). Altistuksen keston perusteella GCTB-potilaista ei ole riittävästi tietoa arvioidakseen ONJ-riskiä yli 2 vuoden jälkeen.
Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa ei-metastaattista eturauhassyöpää sairastavilla potilailla (potilasryhmä, jolle XGEVA-valmistetta ei ole tarkoitettu) ja joiden hoitoaika oli pidempi (enintään 7 vuotta), ONJ: n esiintyvyys vahvistettiin ja korjattiin potilaskohtaisesti. vuosi oli 1,1% ensimmäisenä hoitovuonna, 3,0% toisena vuonna ja 7,1% seuraavina vuosina.
Yliherkkyysreaktiot lääkkeelle
Yliherkkyystapauksia, mukaan lukien harvinaiset anafylaktiset reaktiot, on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet XGEVA-valmistetta markkinoille tulon jälkeen.
Reiden epätyypilliset murtumat
Kliinisen kehittämisohjelman aikana epätyypillisiä reisiluun murtumia on raportoitu harvoin denosumabilla hoidetuilla potilailla (ks. Kohta 4.4).
Tuki- ja liikuntaelimistön kipu
Markkinoille tulon jälkeen XGEVA-hoitoa saaneilla potilailla raportoitiin tuki- ja liikuntaelimistön kipua, myös vakavia tapauksia.Kliinisissä tutkimuksissa tuki- ja liikuntaelinten kipu oli hyvin yleistä sekä denosumabi- että tsoledronihappohoitoryhmissä.
Pediatriset potilaat
XGEVA-valmistetta tutkittiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 18 luustoon kypsää nuorta, joilla oli jättimäinen solukasvain luun perusteella.Näiden rajallisten tietojen perusteella haittatapahtumaprofiili näyttää olevan samanlainen kuin aikuisilla.
Muut erityisryhmät
Munuaisten vajaatoiminta
Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuman kalsiumlisä. Hypokalsemian kehittymisen riski XGEVA-hoidon aikana on suurempi, kun munuaisten vajaatoiminta lisääntyy. Kliinisessä tutkimuksessa ei-syöpäpotilailla. Pitkälle edennyt vaihe, 19 % potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma
Myöhemmin lisäkilpirauhashormonien nousua on havaittu myös potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka saavat dialyysihoitoa XGEVA -valmisteella.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän (Italian Lääkevirasto - Verkkosivusto: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managerit).
04.9 Yliannostus -
Yliannostustapauksia ei ole raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Kliinisissä tutkimuksissa XGEVAa annettiin enintään 180 mg: n annoksina 4 viikon välein ja 120 mg viikossa 3 viikon ajan.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET -
05,1 "Farmakodynaamiset ominaisuudet -
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Lääkkeet luusairauksien hoitoon - Muut lääkkeet, jotka vaikuttavat luun rakenteeseen ja mineralisaatioon, ATC -koodi: M05BX04
Toimintamekanismi
RANKL on proteiini ja se on kalvon läpi tai liukoisessa muodossa. RANKL on välttämätön osteoklastien muodostumiselle, toiminnalle ja selviytymiselle, ainoalle solutyypille, joka on vastuussa luun resorptiosta. Lisääntynyt osteoklastinen aktiivisuus, jota RANKL stimuloi, on keskeinen välittäjä luun tuhoutumiselle metastaattisessa luusairaudessa ja multippeli myelooma. Denosumabi on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine (IgG2), joka kohdistaa ja sitoo RANKL: ää suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä estäen RANKL / RANK-vuorovaikutuksen esiintymisen, mikä vähentää osteoklastien määrää ja toimintaa, mikä vähentää luun resorptiota ja syövän aiheuttamaa luun tuhoutumista .
Luun jättimäisille solukasvaimille on tunnusomaista neoplastiset stroomasolut, jotka ilmentävät RANK-ligandia, ja osteoklastin kaltaiset jättimäiset solut, jotka ilmentävät RANKia. Potilailla, joilla on jättimäinen solusyöpä, denosumabi sitoutuu RANK-ligandiin, mikä vähentää merkittävästi tai eliminoi osteoklastimaisen jättiläiset solut. Tämän seurauksena osteolyysi vähenee ja kasvaimen proliferatiivinen strooma korvataan uudella luulla, jolla on tiheä, ei-proliferatiivinen, eriytetty rakenne.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä, johon liittyi luusto, XGEVA -valmisteen antaminen ihon alle (sc) 4 viikon välein tai 12 viikon välein johti luun resorptiomarkkerien (uNTx / Cr, seerumi CTx) nopeaan laskuun ja mediaanipitoisuuden laskuun noin 80% uNTx / Cr: lle viikon kuluessa, riippumatta aiemmasta bisfosfonaattihoidosta tai lähtötason uNTx / Cr -tasosta. Vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa uNTx / Cr -arvon lasku mediaanilla noin 80% säilyi 3 kuukauden hoidon jälkeen 2 075 potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä ja jotka saivat XGEVA -hoitoa ja jotka eivät olleet saaneet IV -bisfosfonaattihoitoa.
Immunogeenisyys
Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu XGEVA: lle kohdistettuja neutraloivia vasta -aineita. Herkkien immuunimääritysten tulosten perusteella alle 1%: lla denosumabilla enintään 3 vuoden ajan hoidetuista potilaista testattiin positiivisia ei-neutraloivia vasta-aineita ilman todisteita muuttuneista farmakokineettisistä, toksikologisista tai kliinisistä vasteprofiileista.
Kliininen teho potilailla, joilla on kiinteiden kasvainten luustometastaaseja
Tehokkuus ja turvallisuus XGEVA 120 mg s.c., 4 viikon välein tai tsoledronihappo 4 mg i.v. (annosta muutetaan heikentyneen munuaisten toiminnan vuoksi), joka annettiin neljän viikon välein, verrattiin kolmessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, aktiivisesti kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, jotka eivät olleet saaneet IV-bisfosfonaattihoitoa ja joilla oli pitkälle edennyt syöpä, johon liittyi luustoa: aikuiset rintasyöpäpotilaat ( tutkimus 1), muut kiinteät kasvaimet tai multippeli myelooma (tutkimus 2) ja kastraatioresistentti eturauhassyöpä (tutkimus 3). aktiivinen hammas tai alaleuka / yläleuka, joka vaatii suun leikkausta, ratkaisematon hammas- / suuntila leikkauksen jälkeen tai potilaat, joille on suunniteltu invasiivinen hammashoito menettelyt eivät olleet kelvollisia ilmoittautumaan näihin tutkimuksiin. Ensisijaisissa ja toissijaisissa päätetapahtumissa arvioitiin yhden tai useamman luustoon liittyvän tapahtuman esiintymistä. Tutkimuksissa, joissa osoitettiin XGEVA: n paremmuus tsoledronihaposta, potilaille tarjottiin jatkovaihetta. Ennalta määritettyä hoitoa, avoin XGEVA-hoito 2 vuoden ajan .
XGEVA pienensi SRE: iden ja useiden (ensimmäisten ja seuraavien) SRE: iden kehittymisen riskiä potilailla, joilla oli kiinteiden kasvainten luustometastaaseja (ks. Taulukko 2).
Taulukko 2: Tehokkuustulokset potilailla, joilla on pitkälle edennyt luusyöpä
NR = ei saavutettu; NA = ei saatavilla; HCM = pahanlaatuinen hyperkalsemia; SMR = luuston sairastuvuus; HR = riskisuhde; RRR = suhteellisen riskin väheneminen † Tutkimuksissa 1, 2 ja 3 esitetään oikaistut p-arvot (päätetapahtumat: ensimmäinen SRE ja ensimmäinen ja seuraavat SRE-arvot); * Sisältää kaikki luuston tapahtumat ajan mittaan; Vain tapahtumat, jotka tapahtuivat ≥ 21 päivää edellisen tapahtuman jälkeen, otetaan huomioon.
** Sisältää ei -pienisoluisen keuhkosyövän, munuaissyövän, kolorektaalisyövän, pienisoluisen keuhkosyövän, virtsarakon syövän, pään ja kaulan syövän, ruoansulatuskanavan / sukupuolielinten syövän ja muut syövät paitsi rinta- ja eturauhassyövän
Taudin eteneminen ja kokonaiselossaolo
Taudin eteneminen oli samanlainen XGEVA: n ja tsoledronihapon välillä kaikissa kolmessa tutkimuksessa ja kaikkien kolmen tutkimuksen yhdistetyssä ennalta määritetyssä analyysissä.
Kaikissa kolmessa tutkimuksessa XGEVA: n ja tsoledronihapon kokonaiseloonjääminen oli tasapainossa potilailla, joilla oli pitkälle edennyt luusyöpä: rintasyöpäpotilaat (riskisuhde ja 95%: n luottamusväli: 0,95 [0,81- 1,11]), eturauhassyöpää sairastavat potilaat (riskisuhde ja 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) ja potilaat, joilla on muita kiinteitä kasvaimia tai multippeli myelooma (riskisuhde ja 95% CI: 0,95 [0,83- 1,08]). Tutkimuksen 2 (potilaat, joilla oli muita kiinteitä kasvaimia tai multippeli myelooma) post-hoc -analyysissä tutkittiin kokonaiseloonjäämistä kolmeen kerrostumiseen käytettyyn kasvaintyyppiin (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, multippeli myelooma jne.). XGEVA: lle ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (riskisuhde [95%: n luottamusväli] 0,79 [0,65--0,95]; n = 702), suurempi tsoledronihapolla multippelia myeloomaa sairastavilla (riskisuhde [95%: n luottamusväli] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) ja samanlainen XGEVA: lle ja tsoledronihapolle muissa kasvaintyypeissä (riskisuhde [95%: n luottamusväli] 1,08 [0,90--1,30]; n = 894). Ennustavia tekijöitä ja antineoplastisia hoitoja ei vahvistettu tässä tutkimuksessa. Tutkimusten 1, 2 ja 3 yhdistetyssä ennalta määritetyssä yhdistetyssä analyysissä kokonaiseloonjääminen oli samanlainen XGEVA: n ja tsoledronihapon välillä (riskisuhde ja 95%: n luottamusväli: 0,99 [0,91--1,07]).
Vaikutukset kipuun
Aika kivun paranemiseen (ts. 2 pisteen väheneminen lähtötilanteesta BPI-SF: n pahimmassa kipupisteessä) oli samanlainen denosumabilla ja tsoledronihapolla kussakin tutkimuksessa ja integroiduissa analyyseissä. "Yhdistetyn aineiston post-hoc -analyysissä keskimääräinen aika kivun pahenemiseen (> 4 pistettä pahimman voimakkuuden kipupisteessä) potilailla, joilla oli lievä tai ei ollenkaan kipua lähtötilanteessa, viivästyi XGEVA-hoidossa verrattuna" tsoledronihappoon (198 vs. 143 päivää) (p = 0,0002).
Kliininen teho luustolla kypsillä aikuisilla ja nuorilla, joilla on jättimäinen solukasvain
XGEVA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa tutkittiin kahdessa avoimessa yhden haaraisen vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa (tutkimukset 4 ja 5), joihin osallistui 529 potilasta, joilla oli joko leikkaamaton tai leikkaamaton luun jättimäinen solukasvain. Mikä leikkaus olisi ollut vaikea sairastuvuus.
Tutkimukseen 4 osallistui 37 aikuista potilasta, joilla oli histologisesti vahvistettu luun jättimäinen solukasvain tai toistuva jättiläinen solukasvain. Vastauskriteereihin sisältyi jättiläissolujen poistaminen histopatologisesti tai etenemisen puuttuminen radiografisesti.
Tehokkuusanalyysiin osallistuneista 35 potilaasta 85,7%: lla (95%: n luottamusväli: 69,7-95,2) oli vaste XGEVA-hoitoon. Kaikki 20 potilasta (100%), joille tehtiin histologinen arviointi, vastasivat hoitoon. Loput 15 potilasta 10 (67%) radiologisessa raportissa eivät osoittaneet kohdeleesion etenemistä.
Tutkimukseen 5 osallistui 507 luustolla kypsää aikuista tai nuorta, joilla oli jättimäinen solukasvain ja todisteita mitattavasta aktiivisesta sairaudesta.
Kohortissa 1 (potilaat, joilla on leikkaus, jota ei voida leikata) taudin etenemiseen kuluvaa aikaa ei saavutettu, 21 potilaalla 258: sta oli taudin eteneminen. Kohortissa 2 (potilaat, joilla oli resektoitava sairaus, mutta joille suunniteltu leikkaus liittyi vakavaan sairastuvuuteen), 209 potilaasta 228: sta XGEVA -hoitoa saaneesta arvioitavasta potilaasta ei tehty leikkausta kuuden kuukauden aikana. leikkaus oli ajoitettu (lukuun ottamatta vain keuhkometastaaseja), 109: lle ei tehty leikkausta ja 84: lle tehtiin vähemmän invasiivisia toimenpiteitä kuin lähtötilanteessa suunniteltiin.
Radiologisten kuvantamistietojen riippumaton retrospektiivinen tarkastelu suoritettiin 305 potilaan tutkimuksessa 4 ja 5. Sata yhdeksänkymmentä oli arvioitavissa olevan vasteen ainakin kerran ja sisällytettiin analyysiin (taulukko 3). Kaiken kaikkiaan XGEVA saavutti objektiivisen vasteen 71,6%: lla potilaista (95%: n luottamusväli: 64,6-77,9) (taulukko 3), jotka arvioitiin eri menetelmillä, ja suurin osa vasteista määriteltiin fluorodeoksiglukoosi-PET: n aktiivisuuden vähenemiseksi tai tiheyden lisääntymiseksi CT: llä / HU, vain 25,1%: lla potilaista oli vaste RECIST: n mukaan.Vasteaika mediaaniin oli 3,1 kuukautta (95%: n luottamusväli: 2,89-3, 65). ) 190 potilaalla, jotka arvioitiin objektiivisen kasvainvasteen vuoksi, 55 GCTB -potilaalle tehtiin leikkaus, joista 40: lle on tehty täydellinen resektio.
Taulukko 3: Objektiivinen vaste hoitoon potilailla, joilla on luusyöpä
¹ CI = tarkka luottamusväli
² RECIST 1.1: muutetut kriteerit kiinteiden kasvainten vasteen arvioimiseksi kasvaimen massan arvioimiseksi laskennallisen aksiaalisen tomografian (CT) tai magneettikuvauksen (MRI) avulla.
³ EORTC: Euroopan syövän tutkimus- ja hoitojärjestön muokatut kriteerit metabolisen vasteen arvioimiseksi käyttämällä positroniemissio-tomografiaa fluoridioksiglukoosilla (FDG-PET).
4Tiheys / koko: Choi Käänteisesti muokatut kriteerit kasvaimen koon ja tiheyden arvioimiseksi käyttämällä Hounsfield -yksiköitä CT / MRI: n perusteella.
Vaikutus kipuun
Kun 282 potilasta otettiin mukaan tutkimukseen 5 yhdistetyissä kohorteissa 1 ja 2, pahimman kivun kliinisesti merkittävä väheneminen (esim. ≥ 2 pisteen väheneminen lähtötilanteesta) raportoitiin 31,4%: lla riskiryhmän potilaista (esim. pistemäärä ≥ 2 lähtötilanteessa) yhden viikon kuluessa hoidosta ja ≥ 50% viikolla 5. Nämä kivun paranemiset pysyivät muuttumattomina myöhemmissä arvioinneissa. jossa 74,8% potilaista ilmoitti kipulääkkeiden kohtalaisesta tai käyttämättömyydestä (esim. kipuluku ≤ 2) ja 25,2% potilaista käytti vahvoja opioideja (esim. kipulääke 3-7).
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto vapautti velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset XGEVA-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien luustoon liittyvien tapahtumien ehkäisemiseksi potilailla, joilla on luustometastaaseja, ja alle 12-vuotiaiden lapsiryhmien hoidossa jättiläisten hoidossa. luukasvain (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Tutkimuksessa 5 XGEVAa arvioitiin alaryhmässä, jossa oli 18 nuorta (13-17-vuotiasta) potilasta, joilla oli jättimäinen solukasvain ja jotka olivat saavuttaneet luuston kypsyyden, joka määriteltiin vähintään yhdeksi kypsäksi pitkäksi luuksi (esim. olkaluulevy) ja ruumiinpaino ≥ 45 kg. Objektiivinen vaste havaittiin neljällä kuudesta arvioitavasta nuorelta tutkimuksen 5 välianalyysissä. Yhden tutkijan suorittaman arvioinnin mukaan kaikilla 18 nuorella potilaalla oli paras vakaa tai parempi tautivaste (täydellinen vaste 2 potilaalla, osittainen vaste 8 potilaalla ja sairauden vakaus 8 potilaalla). Euroopan lääkevirasto on lykännyt velvoitetta toimittaa tämän tutkimuksen lopulliset tulokset.
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet -
Imeytyminen
Ihonalaisen annon jälkeen hyötyosuus oli 62%.
Biotransformaatio
Denosumabi koostuu yksinomaan aminohapoista ja hiilihydraateista, kuten luontaisista immunoglobuliineista, eikä sitä todennäköisesti eliminoida maksan metabolisilla mekanismeilla. Lääkkeiden aineenvaihdunnan ja eliminaation odotetaan kulkevan immunoglobuliinin puhdistuman reittejä eli hajoamista pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.
Eliminaatio
Potilailla, joilla oli pitkälle edennyt syöpä ja jotka saivat useita 120 mg: n annoksia 4 viikon välein, havaittiin noin 2-kertainen kumuloituminen seerumin denosumabipitoisuuksiin ja vakaa tila saavutettiin 6 kuukauden kuluessa; tämä on ajasta riippumattoman farmakokinetiikan mukaista. Koehenkilöillä, joilla oli jättiläinen solukasvain ja jotka saivat 120 mg joka 4. viikko latausannoksella päivinä 8 ja 15., vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Viikkojen 9 ja 49 välillä mediaanitasot vaihtelivat alle Tutkittavilla, jotka lopettivat 120 mg: n ottamisen 4 viikon välein, keskimääräinen puoliintumisaika oli 28 päivää (vaihteluväli: 14-55 päivää).
Populaatiofarmakokineettinen analyysi ei paljastanut kliinisesti merkittäviä muutoksia vakaan tilan systeemiseen denosumabialtistukseen iän (18-87 vuotta), rodun / etnisen ryhmän (mustia, latinalaisamerikkalaisia, aasialaisia ja valkoisia tutkittavia), sukupuolen tai kiinteän kasvaimen tyypin mukaan . Painonnousu liittyi systeemisen altistuksen vähenemiseen ja päinvastoin. Muutoksia ei pidetty kliinisesti merkityksellisinä, koska luunvaihtomarkkereihin perustuvat farmakodynaamiset vaikutukset olivat vakioita laajalla kehonpainolla.
Lineaarisuus / epälineaarisuus
Denosumabilla oli epälineaarinen farmakokinetiikka eri annostasoilla, mutta 60 mg: n (tai 1 mg / kg) ja sitä suuremmilla annoksilla altistuminen kasvoi suunnilleen annokseen suhteutettuna. Epälineaarisuus johtuu todennäköisesti eliminaatiomekanismista. tärkeää pieninä pitoisuuksina.
Munuaisten vajaatoiminta
Tutkimuksissa, joissa käytettiin denosumabia (60 mg, n = 55 ja 120 mg, n = 32) potilailla, joilla ei ollut pitkälle edennyttä syöpää mutta joilla oli vaihteleva munuaisten toiminta, mukaan lukien dialyysipotilaat, munuaisten vajaatoiminnan aste ei vaikuttanut denosumabin farmakokinetiikkaan; siksi annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Munuaisten seurantaa ei tarvita XGEVA -hoidon aikana.
Maksan vajaatoiminta
Erityisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Yleensä monoklonaaliset vasta -aineet eivät eliminoidu maksan metabolian kautta. Maksan vajaatoiminta ei todennäköisesti vaikuta denosumabin farmakokinetiikkaan.
Eläkeläiset
Kaiken kaikkiaan turvallisuuden ja tehon eroja ei havaittu geriatristen potilaiden ja nuorempien potilaiden välillä. XGEVA -valmisteen kontrolloidut kliiniset tutkimukset yli 65 -vuotiailla potilailla, joilla on pitkälle edennyt pahanlaatuinen kasvain, johon liittyy luustoa, ovat osoittaneet samanlaisen tehon ja turvallisuuden. tarvitaan iäkkäille potilaille.
Pediatriset potilaat
Farmakokineettistä profiilia lapsilla ei ole arvioitu.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta -
Koska denosumabin biologinen aktiivisuus eläimillä on spesifinen kädellisille, ei geneettisesti muunnettuja (tyrmättyjä) hiiriä tai muita reitin biologisia estäjiä käytettiin denosumabin farmakodynaamisten ominaisuuksien arvioimiseen jyrsijämalleissa. , kuten OPG-Fc ja RANK-Fc.
Ihmisen rintasyövän, estrogeenireseptorin positiivisen ja negatiivisen, eturauhassyövän ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän luumetastaasien hiirimalleissa OPG-Fc vähensi osteolyyttisiä, osteoblastisia ja osteolyyttisiä / osteoblastisia vaurioita, viivästytti luustometastaasien muodostumista de novo Näissä malleissa, kun OPG-Fc yhdistettiin hormonihoitoon (tamoksifeeni) tai solunsalpaajahoitoon (dosetakseli), havaittiin "luustojärjestelmän kasvaimen kasvun lisäesto rintasyövässä ja eturauhasessa". tai keuhkosyöpä, vastaavasti. Rintasyövän induktion hiirimallissa RANK-Fc vähensi hormonien aiheuttamaa lisääntymistä rintaepiteelissä ja viivästytti kasvaimen muodostumista.
Standardikokeita denosumabin mahdollisen genotoksisuuden tutkimiseksi ei ole tehty, koska nämä testit eivät ole merkityksellisiä tälle molekyylille. Sen ominaisuuksien vuoksi denosumabilla ei kuitenkaan todennäköisesti ole genotoksista potentiaalia.
Denosumabin karsinogeenisuutta ei ole arvioitu pitkäaikaisissa eläinkokeissa.
Cynomolgus -apinoilla tehdyissä kerta- ja toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa denosumabiannoksilla, jotka johtivat "systeemiseen altistukseen 2,7-15 kertaa suositeltu ihmisannos", ei ollut vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmän fysiologiaan, urosten hedelmällisyyteen tai naaras- tai erityisiin elintoksisuustuotteisiin.
Denosumabin moniannoksisilla cynomolgus-apinoilla tehdyssä tutkimuksessa raskauden ensimmäisen kolmanneksen ajanjakson aikana denosumabiannokset, jotka saivat 9-kertaisen systeemisen altistuksen suositellulle ihmisannokselle, eivät aiheuttaneet äidille toksisuutta tai haittaa sikiölle ensimmäisen kolmanneksen ajanjakso; sikiön imusolmukkeita ei kuitenkaan tutkittu.
Toisessa tutkimuksessa cynomolgus -apinoista, jotka saivat denosumabia raskauden aikana, systeemisellä altistuksella, joka oli 12 -kertainen ihmisannokseen verrattuna, lisääntyi kuolleena syntynyt ja synnytyksen jälkeinen kuolleisuus; epänormaali kasvava luu, joka johti luun lujuuden heikkenemiseen, hematopoieesin vähenemiseen ja hampaiden epämuodostumiin; perifeeristen imusolmukkeiden puuttuminen; ja vastasyntyneen kasvun hidastuminen. Annostasoa, joka voi olla negatiivinen lisääntymiselle, ei ole vahvistettu. Sen jälkeen, 6 kuukauden kuluttua syntymästä, luumuutokset osoittivat elpymistä eikä vaikutusta hampaiden puhkeamiseen.Vaikutukset imusolmukkeisiin ja hampaiden epämuodostumiin kuitenkin säilyivät, ja se havaittiin yhdessä vähäisessä tai kohtalaisessa mineralisaatiossa useissa kudoksissa (hoito korrelaatio epävarma.) Ei ollut näyttöä äidin vahingoittumisesta ennen synnytystä. Äidin haittavaikutuksia esiintyi harvoin synnytyksen aikana. Äidin rintarauhasen kehitys oli normaalia.
Prekliinisissä luun laatututkimuksissa, jotka tehtiin apinoilla, joita hoidettiin pitkäaikaisesti denosumabilla, heikentyneeseen luun kiertoon liittyi parantunut luun lujuus ja normaali histologia.
Uroshiirillä, jotka on geneettisesti muokattu ilmentämään ihmisen RANKL: ää (knock-in-hiiret) ja joille on tehty transkortikaalinen murtuma, denosumabi viivästytti ruston poistamista ja kalluksen uudistumista verrattuna kontrolliryhmään, mutta biomekaaninen vahvuus ei vaikuttanut haitallisesti.
Imetyksen puuttuminen rintarauhasen kypsymisen estämisen vuoksi (rintarauhasen lobulo-alveolaaristen rakenteiden kehittyminen raskauden aikana) havaittiin knockout-hiirillä, jotka eivät ekspressoineet RANK: ta tai RANKL: a, sekä heikentyneestä muodostumisesta RANK / RANKL knockout-vastasyntyneet hiiret painonlasku, vähentynyt luukasvu, muuttuneet kasvulevyt ja hampaiden puhkeamisen puute. Luun kasvun hidastumista, kasvulevyjen muuttumista ja heikentynyttä hampaiden puhkeamista havaittiin myös tutkimuksissa vastasyntyneillä rotilla, joille annettiin RANKL -estäjiä; nämä muutokset olivat osittain palautuvia RANKL -estäjän lopettamisen jälkeen Nuorilla kädellisillä, joita hoidettiin 2,7- ja 15-kertaisilla annoksilla denosumabia (annokset 10 ja 50 mg / kg), esiintyi kasvulinjoja. Siksi denosumabihoito voi heikentää luun kasvua lapsilla, joilla on avoimet kasvulevyt, ja estää hampaiden puhkeamista.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT -
06.1 Apuaineet -
Jääetikkahappo *
Natriumhydroksidi (pH: n säätöön) *
Sorbitoli (E420)
Injektionesteisiin käytettävä vesi
* Asetaattipuskuri saadaan sekoittamalla etikkahappoa ja natriumhydroksidia
06.2 Yhteensopimattomuus "-
Yhteensopivuustutkimusten puuttuessa tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.
06.3 Voimassaoloaika "-
3 vuotta.
XGEVA voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 25 ° C) enintään 30 päivää alkuperäispakkauksessa. Kun XGEVA on otettu pois jääkaapista, se on käytettävä tämän 30 päivän aikana.
06.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet -
Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C).
Ei saa jäätyä.
Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö -
1,7 ml liuosta kertakäyttöisessä injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (päällystetty elastomeerisellä fluoripolymeerillä) ja sinetti (alumiini), jossa on irrotettava korkki.
Pakkauskoko yksi, kolme tai neljä injektiopulloa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet -
Ennen antoa XGEVA -liuos on tarkastettava silmämääräisesti. Liuos voi sisältää jäämiä läpikuultavista valkoisiin hiukkasiin.Älä pistä liuosta, jos se on samea tai värjäytynyt. Injektoi injektiopullon koko sisältö. Denosumabin antoa varten suositellaan 27 gaugen teräsneulaa. Älä käytä injektiopulloa uudelleen.
Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 "MYYNTILUVAN HALTIJA" -
Amgen Europe B.V.
Vähintään 7061
NL-4817 ZK Breda
Alankomaat
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 MYYNTILUVAN MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 13. heinäkuuta 2011
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 4. huhtikuuta 2016
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -
Joulukuu 2016