Vaikuttavat aineet: Ranolatsiini
Ranexa 375 mg depottabletit
Ranexa 500 mg depottabletit
Ranexa 750 mg depottabletit
Miksi Ranexaa käytetään? Mitä varten se on?
Ranexa on lääke, jota käytetään yhdessä muiden lääkkeiden kanssa angina pectoriksen hoitoon. fyysistä tai liiallista "toimintaa.
Keskustele lääkärisi kanssa, jos et voi paremmin tai tunnet olosi huonommaksi.
Vasta -aiheet Kun Ranexaa ei tule käyttää
Älä ota Ranexaa
- jos olet allerginen ranolatsiinille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle
- jos sinulla on vakavia munuaisongelmia.
- jos sinulla on kohtalainen tai vaikea maksan toimintahäiriö.
- jos käytät tiettyjä lääkkeitä bakteeri -infektioiden (klaritromysiini, telitromysiini), sieni -infektioiden (itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli), HIV -infektion (proteaasinestäjät), masennuksen (nefatsodoni) tai sydämen rytmihäiriöiden hoitoon (esim. kinidiini, dofetilidi tai sotaloli) ).
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Ranexaa
Keskustele lääkärin kanssa ennen kuin otat Ranexaa:
- jos sinulla on lieviä tai kohtalaisia munuaisongelmia.
- jos sinulla on lieviä maksaongelmia.
- jos sinulla on koskaan ollut epänormaali elektrokardiogrammi (EKG).
- jos olet iäkäs.
- jos painat vähän (60 kg tai vähemmän).
- jos sinulla on sydämen vajaatoiminta. Näissä tapauksissa lääkäri voi päättää antaa sinulle pienemmän annoksen tai ryhtyä muihin varotoimiin.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Ranexan vaikutusta
Älä käytä seuraavia lääkkeitä, jos käytät Ranexaa:
- tietyt bakteeri -infektioiden hoitoon käytettävät lääkkeet (klaritromysiini, telitromysiini), sieni -infektiot (itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli), HIV -infektio (proteaasinestäjät), masennus (nefatsodoni) tai sydämen rytmihäiriöt (esim. kinidiini, dofetilidi tai sotaloli).
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle ennen Ranexan käyttöä, jos käytät:
- tietyt lääkkeet "bakteeri -infektion (erytromysiini) tai" sieni -infektion (flukonatsoli) hoitoon, lääke, jota käytetään elinsiirron hyljinnän estämiseen (syklosporiini), tai jos käytät sydäntabletteja, kuten diltiatseemia tai verapamiilia. Nämä lääkkeet voivat lisätä Ranexan mahdollisia sivuvaikutuksia, kuten huimausta, pahoinvointia tai oksentelua, ja lääkärisi saattaa määrätä pienemmän annoksen.
- epilepsian tai muun neurologisen sairauden hoitoon käytettävät lääkkeet (esim. fenytoiini, karbamatsepiini tai fenobarbitaali); jos käytät rifampisiinia "infektion (esim. tuberkuloosin) hoitoon" tai yrttivalmiste "mäkikuisma", koska nämä lääkkeet voivat heikentää Ranexan tehoa .
- sydänlääkkeitä, jotka sisältävät digoksiinia tai metoprololia, koska lääkäri saattaa muuttaa näiden lääkkeiden annosta Ranexa -hoidon aikana.
- tietyt lääkkeet allergioiden hoitoon (esim. terfenadiini, astemitsoli, misolastiini), sydämen rytmihäiriöt (esim. disopyramidi, prokainamidi) ja masennus (esim. "imipramiini, doksepiini tai" amitriptyliini), koska nämä lääkkeet voivat muuttaa EKG: tä.
- tietyt lääkkeet masennuksen (bupropioni), psykoosin, HIV -infektion (efavirentsi) tai syövän (syklofosfamidi) hoitoon.
- tietyt lääkkeet veren korkean kolesterolipitoisuuden hoitoon (esim. simvastatiini, lovastatiini, atorvastatiini). Nämä lääkkeet voivat aiheuttaa kipua ja lihasten vaurioita. Lääkäri voi muuttaa näiden lääkkeiden annosta Ranexa -hoidon aikana.
- tietyt lääkkeet, joita käytetään elinsiirron hyljinnän estämiseen (esim. takrolimuusi, syklosporiini, sirolimuusi, everolimuusi), koska lääkäri saattaa muuttaa näiden lääkkeiden annosta Ranexa -hoidon aikana.
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.
Ranexa ruuan ja juoman kanssa
Ranexa voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman. Älä juo greippimehua Ranexa -hoidon aikana.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus
Älä käytä Ranexaa, jos olet raskaana, ellei lääkäri ole niin määrännyt.
Ruokinta-aika
Älä käytä Ranexaa, jos imetät. Kysy neuvoa lääkäriltäsi, jos imetät. Jos olet raskaana, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy lääkäriltä neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Tutkimuksia Ranexan vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Kysy lääkäriltä neuvoa ajamisesta ja koneiden käytöstä.
Ranexa voi aiheuttaa haittavaikutuksia, kuten huimausta (yleinen), näön hämärtymistä (melko harvinainen), sekavuutta (melko harvinainen), aistiharhoja (melko harvinainen), kaksoiskuvat (melko harvinainen), epänormaalia koordinaatiota (harvinainen), mikä voi vaikuttaa ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn . Jos saat näitä oireita, älä aja tai käytä koneita ennen kuin ne ovat täysin hävinneet.
Ranexa 750 mg depottabletit sisältävät atsoväriaineen E102. Tämä väriaine voi aiheuttaa allergisia reaktioita.
Ranexa 750 mg depottabletit sisältävät laktoosimonohydraattia. Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on "intoleranssi tietyntyyppiselle sokerille", ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkkeen ottamista.
Annos, menetelmä ja antotapa Ranexan käyttö: Annostus
Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Tabletit tulee aina niellä kokonaisina veden kanssa. Älä murskaa, ime tai pureskele tabletteja tai rikkoa niitä puoliksi, koska se voi vaikuttaa lääkkeen vapautumiseen tabletista elimistöön.
Aloitusannos aikuisilla on yksi 375 mg tabletti kahdesti vuorokaudessa. 2-4 viikon kuluttua lääkäri voi suurentaa annosta halutun vaikutuksen saavuttamiseksi. Ranexan enimmäisannos on 750 mg kahdesti vuorokaudessa.
On tärkeää, että kerrot lääkärillesi, jos havaitset haittavaikutuksia, kuten huimausta, pahoinvointia tai oksentelua. Lääkäri saattaa pienentää annostasi tai, jos tämä ei riitä, lopettaa Ranexa -hoidon.
Käyttö lapsille ja nuorille
Lapset ja alle 18 -vuotiaat nuoret eivät saa käyttää Ranexaa.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Ranexaa?
Jos otat enemmän Ranexaa kuin sinun pitäisi
Jos otat vahingossa liikaa Ranexa -tabletteja tai otat suuremman annoksen kuin lääkäri on suositellut, on tärkeää, että kerrot heille heti. Jos et voi ottaa yhteyttä lääkäriisi, mene lähimpään päivystykseen. Ota jäljellä olevat tabletit mukaan lukien säiliö ja laatikko, jotta sairaalan henkilökunta voi helposti ymmärtää, mitä käytät.
Jos unohdat ottaa Ranexaa
Jos unohdat ottaa annoksen, ota se heti kun muistat, ellei ole jo melkein seuraavan annoksen aika (jos jäljellä on alle 6 tuntia). Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Ranexan sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Lopeta Ranexan käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi, jos sinulla ilmenee seuraavia angioneuroottisen turvotuksen oireita, jotka ovat harvinaisia, mutta joskus vakavia sairauksia:
- kasvojen, kielen tai kurkun turvotus
- nielemisvaikeudet
- nokkosihottuma tai hengitysvaikeudet.
Kerro lääkärillesi, jos sinulla on yleisiä haittavaikutuksia, kuten huimausta, pahoinvointia tai oksentelua. Lääkäri saattaa pienentää annostasi tai lopettaa Ranexa -hoidon.
Muita mahdollisia haittavaikutuksia ovat:
Yleiset haittavaikutukset (esiintyy 1--10 käyttäjällä 100: sta):
ummetus
huimaus
päänsärky
pahoinvointi,
Hän vetäytyi
heikkouden tunne.
Melko harvinaiset haittavaikutukset (esiintyy 1--10 käyttäjällä 1000: sta):
heikentynyt herkkyys
ahdistuneisuus, univaikeudet, sekavuus, aistiharhat
näön hämärtyminen, näköhäiriöt, aistien muutokset (kosketus- tai makuaistit), vapina, väsymyksen tai hitauden tunne, tunnottomuus tai uneliaisuus, pyörtyminen tai pyörtyminen, huimaus seisomaan noustessa
tumma virtsa, veri virtsassa, virtsaamisvaikeudet
nestehukka
hengitysvaikeudet, yskä, nenäverenvuoto
Tuplanäkö
liiallinen hikoilu, kutina
turvotuksen tai täyteläisyyden tunne
kuumia aaltoja, matala verenpaine
kreatiniiniaineen pitoisuuden suureneminen tai veren urean lisääntyminen, verihiutaleiden tai valkosolujen määrän lisääntyminen veressä, muutokset sydämen EKG -jäljityksessä
nivelten turvotus, kipu raajoissa
ruokahaluttomuus ja / tai laihtuminen
lihaskrampit
korvien soiminen ja / tai huimaus
vatsakipu tai epämukavuus, ruoansulatushäiriöt, suun kuivuminen tai suoliston ilma.
Harvinaiset haittavaikutukset (esiintyy 1--10 käyttäjällä 10000: sta):
virtsaamisvaikeudet normaalisti
muuttuneet maksan laboratorioarvot
akuutti munuaisten vajaatoiminta
hajuaistin muuttuminen, suun tai huulten tunnottomuus, kuulon heikkeneminen
kylmä hiki, ihottuma
koordinaatio -ongelmia
verenpaineen lasku seisomaan noustessa, tajunnan lasku tai menetys
sekavuus
kylmä tunne käsissä ja jaloissa, nokkosihottuma, allerginen ihoreaktio
impotenssi
kävelyvaikeudet tasapainon puutteen vuoksi
haiman tai suoliston tulehdus
Muistin menetys
kireys kurkussa.
Myös seuraavia sivuvaikutuksia on raportoitu: Lihasheikkous
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. Yhteystiedot alla).
Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä kussakin tablettipakkauksessa, ulkopakkauksessa ja pullossa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän "EXP" jälkeen.
Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Mitä Ranexa sisältää
Ranexan vaikuttava aine on ranolatsiini. Yksi tabletti sisältää 375 mg, 500 mg tai 750 mg ranolatsiinia.
Muut aineet ovat: hypromelloosi, magnesiumstearaatti, etyyliakrylaatin ja metakryylihapon kopolymeeri, mikrokiteinen selluloosa, natriumhydroksidi, titaanidioksidi ja karnaubavaha.
Tabletin vahvuudesta riippuen pinnoite sisältää myös:
375 mg tabletti: makrogoli, polysorbaatti 80, sininen nro 2 / E132 indigokarmiinialumiinilakka
500 mg tabletti: makrogoli, talkki, osittain hydrolysoitu polyvinyylialkoholi, keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172)
750 mg tabletti: glyserolitriasetaatti, laktoosimonohydraatti, sininen 1 / E133 kirkkaan sininen FCF -alumiinilakka ja keltainen nro. 5 / E102 tartratsiinialumiinilakka
Ranexan kuvaus ja pakkauskoot
Ranexa-depottabletit ovat soikeita tabletteja.
375 mg tabletit ovat vaaleansinisiä ja toisella puolella on kaiverrus 375.
500 mg tabletit ovat vaalean oransseja ja niiden toisella puolella on merkintä 500.
750 mg tabletit ovat vaaleanvihreitä ja niiden toisella puolella on merkintä 750.
Ranexa toimitetaan laatikoissa, joissa on 30, 60 tai 100 tablettia läpipainopakkauksissa tai 60 tablettia pullossa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
RANEXA 375 MG LAAJENNETUT TABLETIT
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi tabletti sisältää 375 mg ranolatsiinia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Depottabletti
Vaaleansininen soikea tabletti, jonka toisella puolella on kaiverrus CVT375 tai 375.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Ranexa on tarkoitettu aikuisille lisähoitona oireenmukaiseen hoitoon potilailla, joilla on vakaa angina pectoris ja jotka eivät ole riittävän hyvin hallinnassa ensimmäisen linjan antianginaalisten lääkkeiden kanssa, kuten beetasalpaajat ja / tai kalsiumkanavasalpaajat, tai eivät siedä sitä.
04.2 Annostus ja antotapa
Potilaille on annettava Ranexa -pakkausseloste ja potilasturvallisuuskortti, jossa on varoitus esittää ne terveydenhuollon ammattilaiselle sekä lääkeluettelo jokaisella käynnillä.
Annostus
Ranexaa on saatavana 375 mg, 500 mg ja 750 mg depottableteina.
Aikuiset
Ranexan suositeltu aloitusannos on 375 mg kahdesti vuorokaudessa. 2-4 viikon kuluttua annos on nostettava 500 mg: aan kahdesti vuorokaudessa ja potilasvasteen perusteella edelleen suurentavaan suositeltuun enimmäisannokseen 750 mg kahdesti vuorokaudessa (ks. Kohta 5.1).
Jos potilaalla ilmenee hoitoon liittyviä haittatapahtumia, kuten huimausta, pahoinvointia tai oksentelua, Ranexa-annosta on ehkä pienennettävä 500 mg: aan tai 375 mg: aan kahdesti vuorokaudessa. Jos oireet eivät häviä annoksen pienentämisen jälkeen, hoito on lopetettava.
Samanaikainen hoito CYP3A4: n ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjien kanssa
Annoksen varovaista muuttamista suositellaan potilaille, joita hoidetaan kohtalaisilla CYP3A4-estäjillä (esim. Diltiatseemi, flukonatsoli, erytromysiini) tai P-gp: n estäjillä (esim. Verapamiili, syklosporiini) (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
Vahvien CYP3A4-estäjien samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. Kohdat 4.3 ja 4.5).
Munuaisten vajaatoiminta
Annoksen varovaista muuttamista suositellaan potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-80 ml / min) (ks. Kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2). Ranexa on vasta -aiheinen potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma)
Maksan vajaatoiminta
Annoksen varovaista muuttamista suositellaan potilaille, joilla on lievä maksan vajaatoiminta (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2). Ranexa on vasta -aiheinen potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Kohdat 4.3 ja 5.2).
Eläkeläiset
Annoksen säätämisessä iäkkäillä potilailla on noudatettava varovaisuutta (ks. Kohta 4.4). Altistus ranolatsiinille voi lisääntyä iäkkäillä potilailla ikään liittyvän munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. Kohta 5.2). Haittavaikutusten ilmaantuvuus oli suurempi iäkkäillä ( ks. kohta 4.8).
Alipainoiset potilaat
Haittavaikutusten ilmaantuvuus oli korkeampi alipainoisilla potilailla (≤ 60 kg).
Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (SCC)
Annoksen säätämisessä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea SCC (NYHA-luokka III-IV) (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).
Pediatriset potilaat
Ranexan turvallisuutta ja tehoa alle 18 -vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Ranexa -tabletit on nieltävä kokonaisina murskaamatta, rikkomatta tai pureskelematta niitä. Ne voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma
Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2).
Samanaikainen vahvojen CYP3A4: n estäjien (esim. Itrakonatsolin, ketokonatsolin, vorikonatsolin, posakonatsolin, HIV -proteaasin estäjien, klaritromysiinin, telitromysiinin, nefatsodonin) samanaikainen käyttö (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5).
Samanaikainen anto luokan Ia (esim. Kinidiini) tai luokan III rytmihäiriölääkkeitä (esim. Dofetilidi, sotaloli), muu kuin amiodaroni.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Varovaisuutta on noudatettava määrättäessä tai lisättäessä ranolatsiinin annosta potilailla, joilla "odotetaan suurempaa altistumista:"
• kohtalaisten CYP3A4 -estäjien samanaikainen anto (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5)
• P-gp: n estäjien samanaikainen anto (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5)
• lievä maksan vajaatoiminta (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2)
• lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-80 ml / min) (ks. Kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2).
• iäkkäät potilaat (ks. Kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2)
• alipainoiset potilaat (≤ 60 kg) (ks. Kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2).
• potilaat, joilla on kohtalainen tai vaikea SCC (NYHA-luokka III-IV) (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2).
Altistumisen odotetaan lisääntyvän edelleen potilailla, joilla on useampi kuin yksi edellä mainituista tekijöistä. vaikutuksia, pienennä annostusta ja lopeta tarvittaessa hoito.
Haittavaikutuksiin johtavan altistuksen lisääntymisen riski näissä eri alaryhmissä on suurempi potilailla, joilla on heikko CYP2D6 -aktiivisuus (heikot metaboloijat, ML) kuin potilailla, joilla on hyvä CYP2D6 -metaboloija (laaja metaboloijat, MR) (ks. Kohta 5.2). perustuvat CYP2D6 ML -potilaalle raportoituun riskiin, ja niitä tarvitaan, kun CYP2D6 -tilaa ei tunneta.Potilailla, joilla on CYP2D6 MR -tilanne, nämä varotoimet ovat vähemmän tarpeellisia. , Ranexaa voidaan käyttää varoen potilailla, joilla on useiden edellä mainittujen riskitekijöiden yhdistelmä.
QT -ajan piteneminen
"Potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten yhdistettyjen tietojen väestöanalyysi osoitti, että käyräarvio plasmakonsentraation ja QTc -suhteen suhteesta oli 2,4 ms / 1000 ng / ml, mikä vastaa suunnilleen 2,7 ms kasvua plasman pitoisuusalueella vastaten 500-1000 mg ranolatsiinia kahdesti vuorokaudessa.Siksi on noudatettava varovaisuutta hoidettaessa potilaita, joilla on perinnöllinen tai perinnöllinen synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymän oireita, potilaita, joilla on QT-ajan piteneminen ja potilaita, joita hoidetaan lääkkeillä, jotka vaikuttavat QTc-aikaan (ks. myös kohta 4.5).
Huumeiden väliset vuorovaikutukset
Tehon odotetaan olevan heikko, kun sitä annetaan samanaikaisesti CYP3A4-induktorien kanssa. Ranexaa ei tule käyttää potilaille, joita hoidetaan CYP3A4 -indusoreilla (esim. Rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, mäkikuisma) (ks. Kohta 4.5).
Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten toiminta heikkenee iän myötä, ja siksi on tärkeää seurata munuaisten toimintaa säännöllisin väliajoin ranolatsiinihoidon aikana (ks. Kohdat 4.2, 4.3, 4.8 ja 5.2).
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset ranolatsiiniin
CYP3A4- tai P-gp-estäjät
Ranolatsiini on sytokromi CYP3A4: n substraatti. CYP3A4: n estäjät lisäävät ranolatsiinin pitoisuutta plasmassa. Plasman pitoisuuksien kasvaessa myös annoksesta riippuvien haittatapahtumien (esim. Pahoinvointi, huimaus) riski voi lisääntyä Samanaikainen hoito ketokonatsolilla 200 mg kahdesti vuorokaudessa nosti ranolatsiinin AUC-arvoa 3,0-3,9 kertaa hoidon aikana. Ranolatsiinin ja voimakkaiden CYP3A4: n estäjien (esim. Itrakonatsoli, ketokonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, HIV -proteaasin estäjät, klaritromysiini, telitromysiini, nefatsodoni) yhdistelmä on vasta -aiheinen (ks. Kohta 4.3). Greippimehu on myös voimakas CYP3A4: n estäjä.
Diltiatseemi, keskivahva CYP3A4: n estäjä, annoksilla 180-360 mg kerran vuorokaudessa aiheuttaa annoksesta riippuvaisia ranolatsiinin keskimääräisten vakaan tilan pitoisuuksien nousuja 1,5-2,4 kertaa. Potilailla, joita hoidetaan diltiatseemilla ja muilla keskivahvoilla CYP3A4: n estäjillä, kuten erytromysiinillä tai flukonatsolilla, suositellaan Ranexa -annoksen huolellista säätämistä.Ranexa -annosta on ehkä pienennettävä (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).
Ranolatsiini on P-gp: n substraatti. P-gp: n estäjät, kuten syklosporiini tai verapamiili, lisäävät ranolatsiinin pitoisuutta plasmassa. Verapamiili 120 mg: n annoksena kolme kertaa vuorokaudessa nostaa vakaan tilan ranolatsiinipitoisuuksia 2,2-kertaiseksi. Ranexan annoksen varovaista muuttamista suositellaan potilaille, joita hoidetaan P-gp: n estäjillä. Ranexa -annosta on ehkä pienennettävä (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).
CYP3A4 -induktorit
Rifampisiini 600 mg: n annoksena kerran päivässä alentaa vakaan tilan ranolatsiinipitoisuuksia noin 95%. Ranexa -hoidon aloittamista tulee välttää annettaessa CYP3A4 -indusoreita (esim.rifampisiini, fenytoiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini, mäkikuisma) (ks. kohta 4.4).
CYP2D6: n estäjät
Ranolatsiini metaboloituu osittain CYP2D6: n kautta, joten tämän entsyymin estäjät voivat suurentaa lääkkeen pitoisuuksia plasmassa. Paroksetiini, joka on voimakas CYP2D6: n estäjä, annoksella 20 mg kerran vuorokaudessa suurensi ranolatsiinin vakaan tilan pitoisuuksia plasmassa annoksella 1000 mg kahdesti vuorokaudessa keskimäärin 1,2-kertaiseksi. Annosta ei tarvitse muuttaa. Kun annos on 500 mg kahdesti vuorokaudessa, voimakas CYP2D6 -estäjä voi antaa samanaikaisesti ranolatsiinin AUC -arvoa noin 62%.
Ranolatsiinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin
Ranolatsiini on kohtalainen / voimakas P-gp: n estäjä ja lievä CYP3A4: n estäjä, ja se voi lisätä P-gp- tai CYP3A4-substraattien pitoisuuksia plasmassa. P-gp: n kuljettamien lääkkeiden jakautuminen kudoksiin voisi lisääntyä.
CYP3A4 -herkkien substraattien (esim. Simvasastatiini, lovastatiini) ja CYP3A4 -herkkien substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. Syklosporiini, takrolimuusi, sirolimuusi, everolimuusi), annoksen muuttaminen saattaa olla tarpeen, koska RANEXA saattaa lisätä näiden lääkkeiden pitoisuutta plasmassa.
Käytettävissä olevien tietojen perusteella ranolatsiini näyttää olevan lievä CYP2D6: n estäjä. Ranexa 750 mg kahdesti vuorokaudessa nostaa metoprololipitoisuutta plasmassa 1,8-kertaiseksi. Siksi altistus metoprololille tai muille CYP2D6 -substraateille (esim. Propafenoni ja flekainidi tai vähemmässä määrin trisykliset masennuslääkkeet ja psykoosilääkkeet) saattaa lisääntyä, kun Ranexaa annetaan samanaikaisesti, ja näiden lääkevalmisteiden pienemmät annokset saattavat olla tarpeen.
CYP2B6: n estävää kapasiteettia ei ole arvioitu. Varovaisuutta suositellaan käytettäessä samanaikaisesti CYP2B6-substraattien (esim. Bupropioni, efavirentsi, syklofosfamidi) kanssa.
Digoksiini
Ranexan ja digoksiinin samanaikaisen annon jälkeen on raportoitu plasman digoksiinipitoisuuksien keskimääräistä 1,5-kertaista nousua. Siksi digoksiinipitoisuuksia on seurattava Ranexa -hoidon aloittamisen ja lopettamisen jälkeen.
Simvastatiini
Simvastatiinin metabolia ja puhdistuma ovat suuresti riippuvaisia CYP3A4: stä. Ranexa 1000 mg kahdesti vuorokaudessa nosti simvastatiinin pitoisuuksia plasmassa laktonina ja happona noin kaksinkertaiseksi. Rabdomyolyysi on yhdistetty suuriin simvastatiiniannoksiin, ja rabdomyolyysitapauksia on havaittu potilailla, jotka ovat saaneet Ranexaa ja simvastatiinia markkinoille tulon jälkeen. Rajoita simvastatiiniannos 20 mg: aan kerran vuorokaudessa potilailla, jotka käyttävät Ranexaa millä tahansa annoksella.
Atorvastatiini
Ranexa 1000 mg kahdesti vuorokaudessa nosti atorvastatiinin 80 mg kerran vuorokaudessa Cmax-arvoa 1,4-kertaiseksi ja AUC-arvoa 1,3-kertaiseksi ja muutti atorvastatiinin metaboliittien Cmax- ja AUC-arvoja alle 35%. Jos Ranexaa annetaan samanaikaisesti, on suositeltavaa rajoittaa atorvastatiiniannosta ja suorittaa asianmukainen kliininen seuranta.
Jos Ranexaa annetaan samanaikaisesti, on suositeltavaa rajoittaa muiden CYP3A4: n välityksellä metaboloituvien statiinien (esim. Lovastatiinin) annosta.
Takrolimuusi, syklosporiini, sirolimuusi, everolimuusi
Takrolimuusin, CYP3A4 -substraatin, plasman pitoisuuksien nousua on havaittu ranolatsiinin annon jälkeen. On suositeltavaa seurata veren takrolimuusitasoja Ranexan ja takrolimuusin samanaikaisen käytön aikana ja säätää takrolimuusin annosta vastaavasti. Tätä suositellaan myös muille CYP3A4 -substraateille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. Syklosporiini, sirolimuusi, everolimuusi).
OCT2: n (orgaanisen kationin kuljettaja-2) kuljettamat lääkkeet: metformiinin (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) altistus plasmassa kasvoi 1,4-kertaiseksi ja 1,8-kertaiseksi tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, jos RANEXA-valmistetta annettiin samanaikaisesti 500 mg ja 1000 mg kaksi kertaa päivässä. Muiden OCT2 -substraattien - esim. Pindololin ja varenikliinin - altistuminen voi vaikuttaa vastaavassa määrin.
On teoreettinen riski, että samanaikainen hoito ranolatsiinin ja muiden QTc -aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa aiheuttaa farmakodynaamisen vuorovaikutuksen ja lisää mahdollisen kammion rytmihäiriön riskiä. Näitä lääkkeitä ovat jotkut antihistamiinit, kuten terfenadiini, astemitsoli tai mizolastiini, jotkut rytmihäiriölääkkeet, kuten kinidiini, disopyramidi tai prokainamidi, erytromysiini ja trisykliset masennuslääkkeet, kuten imipramiini, doksepiini tai amitriptyliini.
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Ranolatsiinin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläinkokeet eivät riitä osoittamaan vaikutuksia raskauteen ja alkion / sikiön kehitykseen (ks. Kohta 5.3). Mahdollinen riski ihmisille on tuntematon. Ranexaa ei saa käyttää raskauden aikana, ellei selvästi tarpeellista.
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyykö ranolatsiini äidinmaitoon. Ranolatsiinin erittymistä maitoon ei ole tutkittu eläimillä.Ranexaa ei tule käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Lisääntymistutkimukset eivät osoittaneet eläimillä haitallisia vaikutuksia hedelmällisyyteen (ks. Kohta 5.3). Ranolatsiinin vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta.
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Ranexan vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty tutkimuksia. koneiden avulla.
04.8 Haittavaikutukset
Ranexaa käyttävien potilaiden haittavaikutukset ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia ja kehittyvät usein kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana. Ne raportoitiin vaiheen III kliinisessä kehittämisohjelmassa, johon osallistui yhteensä 1030 Ranexalla hoidettua potilasta, joilla oli krooninen angina pectoris.
Alla on luettelo haittavaikutuksista, joiden katsotaan liittyvän ainakin mahdollisesti hoitoon, luokiteltuina järjestelmän, elimen ja absoluuttisen esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään hyvin yleisiksi (≥ 1/10), yleisiksi (≥ 1/100,
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
Melko harvinainen: ruokahaluttomuus, ruokahaluttomuus, kuivuminen.
Psyykkiset häiriöt
Melko harvinainen: ahdistuneisuus, unettomuus, sekavuus, aistiharhat.
Harvinainen: sekavuus.
Hermosto
Yleinen: huimaus, päänsärky.
Melko harvinainen: letargia, pyörtyminen, hypestesia, uneliaisuus, vapina, asentohuimaus, parestesia.
Harvinainen: muistinmenetys, tajunnan väheneminen, tajunnan menetys, epänormaali koordinaatio, epänormaali kävely, parosmia.
Silmät
Melko harvinainen: näön hämärtyminen, näköhäiriöt, diplopia.
Kuulo ja tasapainoelin
Melko harvinainen: huimaus, tinnitus.
Harvinainen: kuulovamma.
Verisuonipatologiat
Melko harvinainen: kuumat aallot, hypotensio.
Harvinainen: kylmyys raajoissa, ortostaattinen hypotensio.
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Melko harvinainen: hengenahdistus, yskä, nenäverenvuoto.
Harvinainen: kireys kurkussa.
Ruoansulatuselimistö
Yleinen: ummetus, oksentelu, pahoinvointi.
Melko harvinainen: vatsakipu, suun kuivuminen, dyspepsia, ilmavaivat, vatsavaivat.
Harvinainen: haimatulehdus, syövyttävä duodeniitti, suun hypoestesia.
Iho ja ihonalainen kudos
Melko harvinainen: kutina, hyperhidroosi.
Harvinainen: angioedeema, allerginen ihottuma, nokkosihottuma, kylmä hiki, ihottuma.
Luusto, lihakset ja sidekudos
Melko harvinainen: raajakipu, lihaskrampit, nivelten turvotus.
Munuaiset ja virtsatiet
Melko harvinainen: dysuria, hematuria, kromaturia.
Harvinainen: akuutti munuaisten vajaatoiminta, virtsaumpi.
Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen sairaudet
Harvinainen: erektiohäiriö.
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Yleinen: voimattomuus.
Melko harvinainen: väsymys, perifeerinen turvotus.
Diagnostiset testit
Melko harvinainen: veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen, veren ureatypen lisääntyminen, QT -ajan piteneminen, verihiutaleiden tai valkosolujen määrän lisääntyminen, laihtuminen.
Harvinainen: maksaentsyymien kohoaminen.
Haittavaikutusprofiili oli yleensä samanlainen MERLIN-TIMI 36 -tutkimuksessa.Akuutti munuaisten vajaatoiminta raportoitiin myös tässä pitkäaikaistutkimuksessa, ja ilmaantuvuus oli alle 1% sekä ranolatsiinilla että lumelääkettä saaneilla potilailla.Arvioinnit potilaista, joita voidaan pitää eniten haittatapahtumien riskinä muiden anginaalilääkkeiden käytön aikana, kuten diabeetikot, potilaat, joilla on luokan I ja II sydämen vajaatoiminta tai joilla on obstruktiivinen hengitystiesairaus, vahvistivat, että näihin tiloihin ei liity haittavaikutusten ilmaantuvuuden lisääntyminen kliinisesti merkittävästi.
Iäkkäät potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai alipaino
Yleensä haittavaikutuksia esiintyi useammin iäkkäillä potilailla ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla; Näiden alaryhmien tapahtumatyyppi oli kuitenkin samanlainen kuin väestössä. Yleisimmin raportoiduista tapahtumista seuraavia esiintyi Ranexalla (taajuudet korjattu verrattuna lumelääkkeeseen) useammin iäkkäillä potilailla (≥ 75 -vuotiaat) kuin nuoremmilla potilailla (
Potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≥ 30-80 ml / min) verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma> 80 ml / min), yleisimmin raportoituja tapahtumia, joiden esiintymistiheys on korjattu lumelääkkeeseen verrattuna, ovat: ummetus (8% vs 4%), huimaus (7% vs 5%) ja pahoinvointi (4% vs 2%).
Yleensä alhaisen ruumiinpainon (≤ 60 kg) potilaiden ilmoittamat haittatapahtumat olivat tyypiltään ja esiintymistiheydeltään samanlaisia kuin potilailla, joiden paino oli suurempi (> 60 kg); seuraavien yleisten haittatapahtumien lumekorjatut esiintymistiheydet olivat kuitenkin pienipainoisilla potilailla suuremmat kuin raskaammilla potilailla: pahoinvointi (14% vs. 2%), oksentelu (6% vs. 1%) ja hypotensio (4%) vs 2%).
Laboratoriotulokset
Terveillä koehenkilöillä ja Ranexa -hoitoa saaneilla potilailla ei ole havaittu pieniä palautuvia seerumin kreatiniinipitoisuuden nousuja, joilla ei ole kliinistä merkitystä. Terveillä vapaaehtoisilla munuaisten toimintaa koskeva tutkimus osoitti kreatiniinipuhdistuman pienenemisen muuttamatta glomerulusten suodatusnopeutta.
04.9 Yliannostus
Suuressa annoksessa suun kautta otettavassa siedettävyystutkimuksessa angina pectoris -potilailla huimauksen, pahoinvoinnin ja oksentelun ilmaantuvuus lisääntyi annoksesta riippuvaisella tavalla. Näiden haittatapahtumien lisäksi laskimonsisäistä yliannostusta koskevassa tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla. Diplopia, letargia ja pyörtyminen Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava tarkasti ja hänelle on annettava oireenmukaista ja tukihoitoa.
Noin 62% ranolatsiinista sitoutuu plasman proteiineihin, joten täydellinen puhdistuma hemodialyysillä on epätodennäköistä.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: muut sydänvalmisteet, ATC -koodi: C01EB18
Toimintamekanismi
Ranolatsiinin vaikutusmekanismi on suurelta osin tuntematon.Jotkut ranolatsiinin antianginaaliset vaikutukset voivat johtua myöhäisen natriumvirran estämisestä sydänsoluissa, mikä vähentäisi solunsisäistä natriumin kertymistä ja siten kalsiumin ylikuormitusta vähentämällä ranolatsiinin myöhäistä natriumvirtaa sen uskotaan vähentävän näitä solunsisäisiä ionitasapainoja iskemian aikana. Oletetaan, että tämä solunsisäisen kalsiumin ylikuormituksen väheneminen parantaa sydänlihaksen rentoutumista ja johtaa siten vasemman kammion vähemmän jäykkyyteen diastolessa. Kliinistä näyttöä ranolatsiinin myöhäisestä natriumvirran estämisestä saadaan avoimesta tutkimuksesta, johon osallistui 5 potilasta, joilla oli pitkä QT-oireyhtymä (LQT3 ja SCN5A δKPQ -geenimutaatio), mikä osoitti QTc-ajan merkittävän lyhenemisen ja diastolisen rentoutumisen parantumisen.
Nämä vaikutukset eivät liity sydämen sykkeen tai verenpaineen muutoksiin tai vasodilataatioon.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Hemodynaamiset vaikutukset
Keskimääräinen syke (lyöntiä minuutissa) ja keskimääräinen systolinen verenpaine
Elektrokardiografiset vaikutukset
Annokseen ja plasmakonsentraatioon liittyvät QTc -ajan pitenemiset (noin 6 millisekuntia 1000 mg: lla kahdesti vuorokaudessa), T -aallon amplitudin vähenemistä ja joissakin tapauksissa lovellisia T -aaltoja on havaittu Ranexaa saaneilla potilailla. Uskoo, että nämä ranolatsiinin vaikutukset pinnan elektrokardiogrammiin ovat seurausta nopean kaliumin korjausvirran estämisestä, joka pidentää kammion toimintapotentiaalia, ja myöhäisen natriumvirran estämisestä, joka lyhentää toimintapotentiaalia kammiota. "1308 potilaan ja terveiden vapaaehtoisten yhdistettyjen tietojen väestöanalyysi osoitti QTc -ajan nousun lähtötasosta keskimäärin 2,4 ms, kun plasman ranolatsiinipitoisuus oli 1000 ng / ml. Tämä arvo on yhdenmukainen keskeisten kliinisten tutkimustietojen kanssa, joissa keskimääräiset muutokset lähtötilanteesta QTcF (Friderician korjaus) 500 - 750 mg kahdesti vuorokaudessa annosten jälkeen oli 1,9 ja 4,9 ms vastaavasti. Kaltevuus on korkeampi potilailla, joilla on kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta.
Suuressa loppututkimuksessa (MERLIN-TIMI 36), johon osallistui 6560 ACS UA / NSTEMI -potilasta, Ranexan ja lumelääkkeen välillä ei ollut eroa kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden riskissä (suhteellinen riski ranolatsiini: lumelääke 0,99), äkillinen sydämen kuolema (suhteellinen riski) riski ranolatsiini: lumelääke 0,87) tai dokumentoitujen oireisten rytmihäiriöiden esiintyvyys (3,0% vs 3,1%).
MERLIN-TIMI 36 -tutkimuksessa 762 päivän Holter-seurannan perusteella 3162 Ranexalla hoidetulla potilaalla ei havaittu rytmihäiriöitä. Rytmihäiriöiden ilmaantuvuus oli merkittävästi pienempi Ranexaa saaneilla potilailla (80%) kuin lumelääkettä saaneilla (87%), mukaan lukien kammiotakykardia ≥ 8 lyöntiä (5%vs. 8%).
Kliininen teho ja turvallisuus
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet Ranexan tehokkuuden ja turvallisuuden kroonista angina pectorista sairastavien potilaiden hoidossa joko yksinään tai silloin, kun muiden anginaalilääkkeiden kanssa saavutettu hyöty ei ollut optimaalinen.
Keskeisessä CARISA -tutkimuksessa Ranexa lisättiin hoitoon atenololilla 50 mg vuorokaudessa, amlodipiinilla 5 mg vuorokaudessa tai diltiatseemilla 180 mg päivässä. Kahdeksankymmentäkolme potilasta (23% naisista) satunnaistettiin saamaan joko 750 mg kahdesti vuorokaudessa tai 1000 mg kahdesti vuorokaudessa Ranexaa tai lumelääkettä 12 viikon ajan. Molemmilla annoksilla Ranexa, jota käytettiin lisähoitona, pidentää harjoituksen kestoa alimmasta pisteestä 12 viikkoon lumelääkettä tehokkaammin, mutta harjoituksen kestossa ei ollut eroja kahden annoksen välillä. (24 sekuntia vs. lumelääke ; p ≤ 0,03).
Ranexa vähensi merkittävästi angina-kohtausten määrää viikossa ja nopeavaikutteisen nitroglyseriinin kulutusta lumelääkkeeseen verrattuna. Ranolatsiinille ei kehittynyt siedettävyyttä hoidon aikana eikä angina pectoriksen lisääntymistä havaittu äkillisen lopettamisen jälkeen. Kun annos oli 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, harjoituksen kesto parani naisilla noin 33% miehistä. Kuitenkin miehet ja naiset kokivat samanlaisia vähennyksiä angina pectoriksen esiintymistiheydessä ja nitroglyseriinin kulutuksessa. Ottaen huomioon annoksesta riippuvat sivuvaikutukset ja samanlaisen tehon 750 ja 1000 mg kahdesti vuorokaudessa suositeltu enimmäisannos on 750 mg kahdesti vuorokaudessa.
Toisessa tutkimuksessa, nimeltään ERICA, Ranexa lisättiin hoitoon 10 mg: lla vuorokaudessa amlodipiinia (suurin ilmoitettu annos). Viisi sata kuusikymmentäviisi potilasta satunnaistettiin alkuhoitoon Ranexa-annoksella 500 mg kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä 1 viikon ajan, mitä seurasi 6 viikon hoito Ranexa-annoksella 1000 mg kahdesti vuorokaudessa tai lumelääkettä lisäksi samanaikaiseen hoitoon 10 mg amlodipiinia vuorokaudessa. Lisäksi 45% tutkittavista otti myös pitkävaikutteisia nitraatteja. Ranexa vähensi merkittävästi angina-kohtausten määrää viikossa (p = 0,028) ja nopeavaikutteisen nitroglyseriinin kulutusta (p = 0,014) verrattuna lumelääkkeeseen. Keskimääräinen anginahyökkäysten ja nitroglyseriinitablettien määrä laski noin yhteen viikossa.
MARISA-nimisessä päätutkimuksessa ranolatsiinia käytettiin yksin. Sata yhdeksänkymmentäyksi yksi potilas satunnaistettiin saamaan Ranexa-hoitoa annoksella 500 mg kahdesti vuorokaudessa, 1000 mg kahdesti vuorokaudessa, 1500 mg kahdesti vuorokaudessa ja vastaavaa lumelääkettä yhden viikon ajan.Ranexa oli merkittävästi parempi kuin lumelääke pidentäessään harjoituksen kestoa, aikaa angina pectoriseen ja aikaa 1 mm: n ST -segmentin masennukseen kaikilla tutkituilla annoksilla; havaittiin korrelaatio annoksen ja vasteen välillä. Harjoituksen keston paraneminen oli tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna kaikilla kolmella ranolatsiiniannoksella 24 sekunnista 500 mg kahdesti vuorokaudessa 46 sekuntiin 1500 mg kahdesti vuorokaudessa, mikä osoittaa annokseen liittyvän vasteen. saavutettiin 1500 mg: n ryhmässä; tämä johti kuitenkin haittavaikutusten liialliseen lisääntymiseen, joten 1500 mg: n annosta ei tutkittu tarkemmin.
Suuressa loppututkimuksessa (MERLIN-TIMI 36) 6560 ACS UA / NSTEMI -potilaalla ei ollut eroa kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden riskissä (suhteellinen riski ranolatsiini: lumelääke 0,99), äkillinen sydämen kuolema (suhteellinen riski ranolatsiini: lumelääke) 0,87) tai dokumentoitujen oireisten rytmihäiriöiden esiintymistiheydessä (3,0% vs 3,1%) Ranexan ja lumelääkkeen välillä, kun niitä lisätään tavanomaiseen lääketieteelliseen hoitoon (beetasalpaajat, kalsiumkanavasalpaajat, nitraatit, verihiutaleiden vastaiset aineet, lipidejä alentavat aineet ja ACE: n estäjät) . MERLIN-TIMI 36 -tutkimuksessa noin puolella potilaista oli ollut angina pectoris Tulokset osoittivat, että harjoituksen kesto oli 31 sekuntia pidempi ranolatsiinia saavilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (p = 0,002). Seattlen angina -kyselylomake osoitti merkittäviä vaikutuksia useisiin näkökohtiin, mukaan lukien angina pectoriksen esiintymistiheys (s
Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ei-valkoihoisia oli edustettuna rajoitettu osa, joten tehon ja turvallisuuden johtopäätöksiä ei voida tehdä tämän potilasryhmän osalta.
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
Oraalisen annon jälkeen Ranexan huippupitoisuudet (Cmax) havaitaan yleensä 2-6 tunnin välein. Vakaa tila saavutetaan yleensä 3 päivän kuluessa, kun sitä annetaan kahdesti vuorokaudessa.
Imeytyminen
Välittömästi vapauttavien ranolatsiinitablettien oraalisen annon jälkeen absoluuttinen keskimääräinen hyötyosuus oli 35-50%, ja "yksilöiden väliset vaihtelut olivat suuret". Ranexa-altistus kasvaa enemmän kuin annoksesta riippuvainen. Kun annosta nostettiin 500 mg: sta 1000 mg: aan kahdesti vuorokaudessa, vakaan tilan AUC suureni 2,5-3-kertaiseksi. Farmakokineettisessä tutkimuksessa terveillä vapaaehtoisilla 500 mg: n kahdesti vuorokaudessa annon jälkeen vakaan tilan Cmax oli keskimäärin 1770 (SD 1040) ng / ml ja vakaan tilan AUC0-12 oli keskimäärin 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Ruoka ei vaikuta ranolatsiinin imeytymisnopeuteen ja laajuuteen.
Jakelu
Noin 62% ranolatsiinista sitoutuu plasman proteiineihin, pääasiassa happamaan alfa-1-glykoproteiiniin ja heikosti albumiiniin. Keskimääräinen vakaan tilan jakautumistilavuus (Vss) on noin 180 litraa.
Eliminaatio
Ranolatsiini eliminoituu pääasiassa metabolian kautta. Alle 5% annoksesta erittyy muuttumattomana virtsaan ja ulosteeseen. Kun terveille vapaaehtoisille annettiin suun kautta 500 mg [14C] -ranolatsiinia kerta -annoksena, 73% radioaktiivisuudesta erittyi virtsaan ja 25% ulosteeseen.
Ranolatsiinin puhdistuma on annoksesta riippuvainen ja pienenee, kun se "kasvaa". Eliminaation puoliintumisaika laskimonsisäisen annon jälkeen on noin 2-3 tuntia. Lopullinen puoliintumisaika vakaassa tilassa ranolatsiinin oraalisen annon jälkeen on noin 7 tuntia, koska imeytyminen rajoittaa eliminaatiota.
Biotransformaatio
Ranolatsiini metaboloituu nopeasti ja laajasti. Terveillä nuorilla aikuisilla ranolatsiinin osuus plasman radioaktiivisuudesta on noin 13% yhden 500 mg [14C] -ranolatsiinin oraalisen annon jälkeen. Ihmisillä on tunnistettu useita metaboliitteja plasmasta, virtsasta (yli 100) ja ulosteesta. 14 pääreittiä on tunnistettu, joista tärkeimmät ovat O-demetylaatio ja N-dealkylaatio. In vitro Ihmisen maksan mikrosomeilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että ranolatsiini metaboloituu pääasiassa CYP3A4: n, mutta myös CYP2D6: n kautta. Annoksella 500 mg kahdesti vuorokaudessa koehenkilöt, joilla oli heikko CYP2D6 -aktiivisuus (heikot metaboloijat, ML), ilmoittivat 62% korkeamman AUC -arvon kuin ne, joilla oli hyvät CYP2D6 -metaboloijat (laajat metaboloijat, MR). Vastaava ero 1000 mg: n kahdesti vuorokaudessa -annoksella oli 25 %.
Erityiset potilasryhmät
Useiden tekijöiden vaikutusta ranolatsiinin farmakokinetiikkaan tutkittiin populaatiofarmakokineettisessä arvioinnissa 928 potilaalla, joilla oli angina pectoris ja terveitä henkilöitä.
Tyyppi: sukupuoli ei osoittanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia farmakokineettisiin parametreihin.
Iäkkäät potilaat: Ikä sinänsä ei osoittanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia farmakokineettisiin parametreihin, mutta ranolatsiinialtistus voi kuitenkin lisääntyä iäkkäillä potilailla ikään liittyvän munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi.
Kehon paino: Verrattuna henkilöihin, joiden paino on 70 kg, altistuksen arvioitiin olevan noin 1,4 kertaa suurempi henkilöillä, joiden paino on 40 kg.
SCC: NYHA -luokan III ja IV SCC: n plasman pitoisuuksien arvioitiin olevan noin 1,3 kertaa korkeammat.
Munuaisten vajaatoiminta: Tutkimuksessa, jossa arvioitiin munuaisten toiminnan vaikutusta ranolatsiinin farmakokinetiikkaan, ranolatsiinin AUC oli keskimäärin 1,7–2 kertaa suurempi lievää, kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta oli normaali. AUC: n "suuri yksilöiden välinen vaihtelu" havaittiin potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoiminta. Metaboliittien AUC suureni munuaisten vajaatoiminnan heikentyessä.Ranolatsiinin farmakologisesti aktiivisen metaboliitin AUC suureni 5-kertaiseksi potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta.
Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että ranolatsiinialtistus kasvoi 1,2-kertaisesti potilailla, joilla oli kohtalainen vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 40 ml / min). Potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 10-30 ml / min), ranolatsiinialtistus on arvioitu 1,3--1,8-kertaiseksi.
Dialyysin vaikutusta ranolatsiinin farmakokinetiikkaan ei ole arvioitu.
Maksan vajaatoiminta: Ranolatsiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Ranolatsiinin AUC ei muuttunut lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, mutta suureni 1,8-kertaiseksi potilailla, joilla oli kohtalainen vajaatoiminta.
Pediatriset potilaat: Ranolatsiinin farmakokineettisiä parametreja ei ole tutkittu lapsipotilailla (
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Haittavaikutuksia, joita ei havaittu kliinisissä tutkimuksissa, mutta joita havaittiin eläimillä kliinistä altistusta vastaavilla tasoilla, ovat seuraavat: rotilla ja koirilla ranolatsiiniin liittyi kouristuksia ja lisääntynyttä kuolleisuutta noin kolminkertaisella plasman pitoisuudella. annos.
Rotilla tehdyt kroonisen toksisuuden tutkimukset osoittivat, että hoitoon liittyy lisämunuaisen muutoksia, joiden altistukset ovat hieman suurempia kuin potilailla havaitut. Tämä vaikutus liittyy plasman kolesterolipitoisuuksien nousuun. Ihmisellä ei ole havaittu vastaavia muutoksia tai vaikutuksia lisämunuaisen akseliin.
Pitkäaikaisissa karsinogeenisuustutkimuksissa, joissa ranolatsiiniannokset olivat enintään 50 mg / kg / vrk (150 mg / m2 / vrk) hiirillä ja enintään 150 mg / kg / vrk (900 mg / m2 / vrk) rotilla, eivät ole merkittäviä nousuja Minkä tahansa tyyppisten syöpien esiintyvyydessä on havaittu: mg / m2: n osalta nämä annokset ovat vastaavasti 0,1 ja 0,8 kertaa suurin suositeltu 2 gramman annos ihmiselle ja edustavat suurimpia siedettyjä annoksia ihmisillä.
Merkkejä alkion ja äidin myrkyllisyydestä, mutta ei teratogeenisuudesta, havaittiin ranolatsiiniannoksilla, jotka olivat enintään 400 mg / kg / vrk (2400 mg / m2 / vrk) rotilla ja enintään 150 mg / kg / vrk (1800 mg / vrk) m2 / vrk) kaniinilla. Nämä annokset vastaavat 2,7 ja kaksi kertaa suositeltua enimmäisannosta ihmiselle.
Eläinkokeet eivät osoita ranolatsiinin suoria tai välillisiä haitallisia vaikutuksia miesten tai naisten hedelmällisyyteen.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Apuaineet kaikille pitkävaikutteisille ranolatsiinitabletille:
karnaubavaha
hypromelloosi
magnesiumstearaatti
etyyliakrylaatin ja metakryylihapon kopolymeeri (1: 1)
mikrokiteinen selluloosa
natriumhydroksidia
titaanidioksidi
Lisäapuaineet 375 mg tabletille:
makrogoli
polysorbaatti 80
sininen n. 2 / E132 indigokarmiinialumiinilakka
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
Läpipainopakkaus: 5 vuotta.
Pullo: 4 vuotta.
06.4 Säilytys
Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
PVC / PVDC / alumiiniläpipainopakkaus, jossa 10 tablettia läpipainopakkauksessa. Jokainen pakkaus sisältää 3, 6 tai 10 läpipainopakkausta (30, 60 tai 100 tablettia) tai HDPE -pullon, jossa on 60 tablettia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Ei erityisiä ohjeita
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxemburg
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/08/462/001 60 tablettia läpipainopakkauksessa - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tablettia pullossa - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tablettia läpipainopakkauksessa - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tablettia läpipainopakkauksessa - AIC: 038917086
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 9. heinäkuuta 2008
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 6. maaliskuuta 2013
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Huhtikuu 2013