Vaikuttavat aineet: dipyridamoli, asetyylisalisyylihappo
AGGRENOX 200 mg + 25 mg säädellysti vapauttavat kovat kapselit
Käyttöaiheet Miksi Aggrenoxia käytetään? Mitä varten se on?
FARMAKOTERAPEUTTINEN LUOKKA
Antitromboottiset aineet, verihiutaleiden vastaiset aineet - dipyridamolin / asetyylisalisyylihapon yhdistelmä.
HOITO -OHJEET
Aivohalvauksen ehkäisy potilailla, joilla on aiemmin ohimeneviä iskeemisiä kohtauksia tai täydellinen tromboosin aiheuttama iskeeminen aivohalvaus (toissijainen ehkäisy).
Vasta -aiheet Kun Aggrenoxia ei tule käyttää
- Yliherkkyys vaikuttaville aineille (dipyridamoli ja asetyylisalisyylihappo), salisylaateille tai apuaineille.
- Potilaat, joilla on aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava tai hyytymishäiriö.
- Raskaus ja imetys: AGGRENOX on yleensä vasta -aiheinen raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana ja imetyksen aikana; vasta -aiheinen kolmannella kolmanneksella (ks. Myös "Varoitukset").
- Tämän lääkkeen käyttö on vasta -aiheista alle 16 -vuotiaille lapsille ja nuorille.
- Asetyylisalisyylihapon läsnäolon vuoksi AGGRENOXin antamista tulee välttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus alle 10 ml / min) tai maksa.
Jos kyseessä ovat harvinaiset perinnölliset sairaudet, jotka eivät ehkä ole yhteensopivia lääkkeen apuaineen kanssa, se on vasta -aiheista.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä ennen Aggrenoxin ottamista
Asetyylisalisyylihappoa koskevat varoitukset
Asetyylisalisyylihapon vuoksi AGGRENOXia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on astma, allerginen nuha, nenän polyypit, krooninen tai toistuva maha- tai pohjukaissuolen kipu, munuaisten tai maksan vajaatoiminta tai glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos. Ennen AGGRENOX-hoidon aloittamista on varmistettava, ettei potilas ole aiemmin ollut yliherkkä reaktioille asetyylisalisyylihapolle tai muille ei-steroidisille tulehduskipulääkkeille.
Sydän- ja verisuonitaudit
Muiden ominaisuuksien lisäksi dipyridamolilla on verisuonia laajentava vaikutus. Dipyridamolia on käytettävä varoen potilailla, joilla on vaikea sepelvaltimotauti, mukaan lukien epästabiili angina pectoris tai äskettäinen sydäninfarkti, kammion ulosvirtauksen tukos tai hemodynaaminen epävakaus (esim. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).
Myasthenia gravis
Potilailla, joilla on myasthenia gravis, hoito -ohjelmaa voi olla tarpeen muuttaa, jos dipyridamoliannosta muutetaan (ks. "Yhteisvaikutukset").
AGGRENOX -valmisteen sisältämää asetyylisalisyylihappoannosta ei ole tutkittu sydäninfarktin toissijaisessa ehkäisyssä.
Lapset ja nuoret
Asetyylisalisyylihapon ja Reyen oireyhtymän välillä voi olla yhteys, kun sitä annetaan lapsille. AGGRENOXia ei siksi tule käyttää Reye -oireyhtymän riskin vuoksi lapsille ja nuorille, joilla on kuumeisia tai virusinfektioita, joihin liittyy tai ei ole kuumetta. harvinainen sairaus, joka vaikuttaa aivoihin ja maksaan ja voi johtaa kuolemaan.
Eläkeläiset
Yli 70 -vuotiaiden, erityisesti samanaikaisten hoitojen läsnä ollessa, tulisi käyttää tätä lääkettä vasta lääkärin kuulemisen jälkeen.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Aggrenoxin vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos olet äskettäin käyttänyt muita lääkkeitä, myös ilman reseptiä.
Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) / Kortikosteroidit / Alkoholi
Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset lisääntyvät, kun asetyylisalisyylihappoa annetaan yhdessä tulehduskipulääkkeiden, kortikosteroidien tai kroonisen alkoholinkäytön kanssa.
Dipyridamolin yhdistäminen asetyylisalisyylihappoon ei lisää verenvuodon esiintyvyyttä.
Ibuprofeenin, mutta ei muiden tulehduskipulääkkeiden tai parasetamolin, samanaikainen käyttö voi rajoittaa aspiriinin hyödyllisiä sydän- ja verisuonivaikutuksia potilailla, joilla on kohonnut sydän- ja verisuonitautien riski.
Aineet, jotka vaikuttavat veren hyytymiseen
Kun dipyridamolia käytetään yhdessä minkä tahansa muun hyytymiseen vaikuttavan aineen, kuten antikoagulanttien ja verihiutaleiden kanssa, näiden lääkkeiden pakkausselosteissa kuvatut varotoimet, varoitukset ja siedettävyys on otettava huomioon.
Asetyylisalisyylihapon on osoitettu lisäävän verenvuotoriskiä, kun sitä annetaan yhdessä antikoagulanttien, verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) tai anagrelidin kanssa.
Kun dipyridamolia annetaan yhdessä varfariinin kanssa, verenvuoto ei ole yleisempi tai voimakkaampi kuin pelkästään varfariinin.
Antikonvulsantit
Asetyylisalisyylihapon on osoitettu lisäävän valproiinihapon ja fenytoiinin vaikutusta, mikä lisää sivuvaikutusten riskiä.
Adenosiini
Dipyridamoli lisää adenosiinin pitoisuuksia veressä ja sydän- ja verisuonivaikutuksia, joten adenosiiniannoksen muuttamista on harkittava.
Verenpainelääkkeet
Dipyridamoli voi lisätä verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.
Koliiniesteraasin estäjät
Dipyridamoli voi torjua koliiniesteraasin estäjien lääkkeiden antikoliiniesteraasivaikutusta ja mahdollisesti pahentaa myasthenia gravis -tapauksia.
Hypoglykemia / metotreksaatti
Hypoglykeemisten lääkkeiden vaikutusta ja metotreksaatin toksisuutta voidaan parantaa antamalla samanaikaisesti asetyylisalisyylihappoa.
Spironolaktoni / Uricosuric -aineet
Asetyylisalisyylihappo voi heikentää spironolaktonin natriureettista vaikutusta ja ehkäistä virtsosuristen lääkkeiden (kuten probenesidi, sulfiinipyratsoni) vaikutusta.
Hoitovaikutus voi muuttua, jos asetyylisalisyylihappoa käytetään samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, kuten:
- antikoagulantit (esim. varfariini);
- hyljintälääkkeet (esim. syklosporiini, takrolimuusi);
- verenpainelääkkeet (esim. diureetit ja ACE: n estäjät);
- kipulääkkeet ja tulehduskipulääkkeet (esim. steroidit, tulehduskipulääkkeet);
- kihti lääkkeet (probenesidi);
- syövän ja nivelreuman lääkkeet (metotreksaatti).
Ennen kuin käytät asetyylisalisyylihappoa, kerro lääkärillesi, jos käytät muita lääkkeitä (myös itsehoitoa).
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Verenvuoto
Verenvuodon riskin vuoksi, kuten muidenkin verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden kanssa, AGGRENOXia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski, niitä on seurattava tarkasti mahdollisten verenvuodon merkkien, mukaan lukien piilevän verenvuodon, varalta (ks. "Yhteisvaikutukset").
Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä, kuten antikoagulantteja, verihiutaleiden vastaisia aineita, selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI -lääkkeitä), anagrelidia, tulee hoitaa varoen (ks. "Yhteisvaikutukset").
Sappihäiriöt
On raportoitu pieni määrä tapauksia, joissa konjugoitumatonta dipyridamolia on sisällytetty sappikiviin eri määrinä (jopa 70% kiven kuivapainosta). Nämä potilaat olivat kaikki iäkkäitä, he olivat kokeneet nousevan kolangiitin ja heitä oli hoidettu oraalisella dipyridamolilla useita vuosia. Dipyridamolin ei ole osoitettu aiheuttavan sappikiviä näillä potilailla. On mahdollista, että konjugoidun dipyridamolin bakteerien deglucuronidaatio sapessa voi olla mekanismi, joka on vastuussa dipyridamolin esiintymisestä sappikivissä.
Päänsärky tai migreeni
Päänsärkyä tai migreeniä, joita voi ilmetä erityisesti AGGRENOX -hoidon alussa, ei tule hoitaa asetyylisalisyylihappoa kipua lievittävillä annoksilla.
Stressitesti laskimonsisäisellä dipyridamolilla
Kliiniset kokemukset viittaavat siihen, että suun kautta otettavaa dipyridamolia saavien potilaiden, joille on suoritettava myös huumeiden stressitesti suonensisäisellä dipyridamolilla, tulee lopettaa suun kautta annettava dipyridamolipitoisten lääkkeiden käyttö 24 tuntia ennen hoidon aloittamista laskimonsisäisellä dipyridamolilla. laskimonsisäisen dipyridamolin kanssa voi heikentää testin herkkyyttä.
Käytä raskauden tai imetyksen aikana
Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä.
Raskaus
Dipyridamolin ja pieniannoksisen asetyylisalisyylihapon turvallisuudesta raskauden aikana ei ole riittävästi näyttöä. Siksi AGGRENOXia tulee antaa raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana vain, jos lääkäri pitää sitä välttämättömänä odotettujen hyötyjen ja mahdollisten riskien suhteen. Lisäksi AGGRENOXia ei saa antaa raskauden kolmannen kolmanneksen aikana (ks. "Vasta -aiheet").
Ruokinta-aika
Dipyridamoli ja salisylaatit erittyvät äidinmaitoon. Siksi AGGRENOXia saa antaa imettäville naisille vain, jos se on ehdottoman välttämätöntä.
Hedelmällisyys
Tutkimuksia lääkkeen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty.
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia lääkkeen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.
Kuitenkin oireita, kuten huimausta ja sekavuutta, on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa (ks. "Sivuvaikutukset"). Siksi potilaita kehotetaan noudattamaan varovaisuutta ajaessaan tai käyttäessään koneita.
Jos potilaalla ilmenee tällaisia oireita, heidän tulee välttää mahdollisesti vaarallisia toimintoja, kuten ajamista tai koneiden käyttöä.
Tärkeää tietoa joistakin AGGRENOXin aineista
AGGRENOX sisältää laktoosia ja sakkaroosia. Jos lääkäri on kertonut, että sinulla on jokin sokeri -intoleranssi, ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkevalmisteen ottamista.
Annostus ja käyttötapa Aggrenoxin käyttö: Annostus
Suun kautta. Suositeltu annos on 1 kapseli kahdesti päivässä, yleensä 1 aamulla ja 1 illalla, mieluiten aterioiden yhteydessä.
Kapselit on nieltävä kokonaisina pureskelematta.
Jos sinulla on kysyttävää AGGRENOXin käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Aggrenoxia?
Jos olet vahingossa nauttinut / ottanut liiallisen AGGRENOX -annoksen, ilmoita siitä välittömästi lääkärillesi tai mene lähimpään sairaalaan.
Oireet
Kun otetaan huomioon dipyridamolin ja asetyylisalisyylihapon annossuhde, yliannostusta hallitsevat dipyridamolin merkit ja oireet.
Koska raportoituja tapauksia on vähän, dipyridamolin yliannostuksesta on vain vähän kokemusta. Oireita, kuten kuumia tunteita, punastumista, hikoilua, levottomuutta, heikkouden tunteita, huimausta ja angina -kipuja, on odotettavissa. Verenpaineen laskua ja takykardiaa voidaan havaita.
Lievän akuutin asetyylisalisyylihapon yliannostuksen oireita ovat hyperventilaatio, surina, pahoinvointi, oksentelu, näön ja kuulon häiriöt, huimaus ja sekavuus.Deliriumia, vapinaa, hengenahdistusta, hikoilua voi esiintyä vaikeassa myrkytyksessä. Verenvuoto, kuivuminen, häiriöt happo-emäs-tasapainossa ja veren elektrolyyttikoostumuksessa, hypotermiassa ja koomassa. Huimaus ja korvien soiminen voivat olla yliannostuksen oire, erityisesti iäkkäillä potilailla.
Hoito
Oireenmukaista hoitoa suositellaan. Mahahuuhtelua tulee harkita. Ksantiinijohdannaisten (esim. Aminofylliinin) antaminen voi vastustaa dipyridamolin yliannostuksen hemodynaamisia vaikutuksia. Laajan kudosjakauman ja hallitsevan maksan eliminaation vuoksi dipyridamolia on tuskin saatavilla. Nopeaa poistoa varten.
Jos sinulla on kysyttävää AGGRENOXin käytöstä, kysy lääkäriltäsi tai apteekista.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Aggrenoxin sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, myös AGGRENOX voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
AGGRENOXin haittavaikutukset, jotka on lueteltu systeemis-orgaanisissa luokissa:
Veren ja imukudoksen häiriöt
Trombosytopenia (vähentynyt verihiutaleiden määrä), anemia, piilevä ruoansulatuskanavan verenvuoto.
Immuunijärjestelmän häiriöt
Yliherkkyysreaktiot, mukaan lukien ihottuma, nokkosihottuma, vaikea bronkospasmi ja angioedeema.
Hermosto
Kallonsisäinen verenvuoto, huimaus, päänsärky, jopa migreeni (etenkin hoidon alussa).
Silmät
Silmän verenvuoto.
Sydämen patologiat
Takykardia, sepelvaltimotaudin oireiden paheneminen, pyörtyminen.
Verisuonipatologiat
Hypotensio, kuumia aaltoja.
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Nenäverenvuoto.
Ruoansulatuselimistö
Oksentelu, pahoinvointi, ripuli, dyspepsia, mahahaava, pohjukaissuolihaava, eroosiivinen gastriitti, ruoansulatuskanavan verenvuoto, vatsakipu.
Iho ja ihonalainen kudos
Ihon verenvuoto, mukaan lukien murskaus, mustelmat ja hematooma.
Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt, sidekudos
Lihaskipu.
Diagnostiset testit
Pitkäaikainen verenvuotoaika.
Vammat, myrkytykset ja toimenpiteiden komplikaatiot
Menettelyn jälkeinen verenvuoto, verenvuoto.
Muita tunnettuja haittavaikutuksia yksittäisille vaikuttaville aineille ovat seuraavat, niiden katsotaan myös olevan tarkoitettu AGGRENOXille.
Dipyridamoli:
Muita sivuvaikutuksia, joita on raportoitu pelkällä dipyridamolilla, ovat seuraavat:
Dipyridamolin on raportoitu sisällyttävän sappikiviin.
Asetyylisalisyylihappo:
Muut asetyylisalisyylihapon pelkät raportoidut haittavaikutukset ovat seuraavat:
Veren ja imukudoksen häiriöt
Disseminoitu suonensisäinen hyytyminen, koagulopatia.
Immuunijärjestelmän häiriöt
Anafylaktiset reaktiot (erityisesti astmapotilailla).
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
Hypoglykemia (lapset), hyperglykemia, jano, nestehukka, hyperkalemia, metabolinen asidoosi, hengityselinten alkaloosi.
Psyykkiset häiriöt
Sekava tila.
Hermosto
Agitaatio, aivoturvotus, letargia, kouristukset. Kuulo ja tasapainoelin Tinnitus, kuurous.
Sydämen patologiat
Rytmihäiriöt.
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Hengenahdistus, ienverenvuoto, kurkunpään turvotus, hyperventilaatio, keuhkoödeema, takypnea.
Ruoansulatuselimistö
Rei'itetty mahahaava, rei'itetty pohjukaissuolihaava, melaena, hematemesis, haimatulehdus.
Maksa ja sappi
Hepatiitti, Reyen oireyhtymä.
Iho ja ihonalainen kudos
Polymorfinen punoitus.
Tuki- ja liikuntaelimistön häiriöt, sidekudos
Rabdomyolyysi.
Munuaiset ja virtsatiet
Munuaisten vajaatoiminta, interstitiaalinen nefriitti, munuaisten papillaarinen nekroosi, proteinuria.
Raskaus, synnytys- ja perinataalitilat
Pitkäaikainen raskaus, pitkittynyt synnytys, pikkulapset, kuolleena syntynyt, verenvuoto raskauden aikana, synnytyksen jälkeinen verenvuoto.
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat
Kuume, hypotermia.
Diagnostiset testit
Epänormaalit maksan toimintakokeet, kohonnut veren virtsahappo (voi johtaa kihtihyökkäyksiin), pitkittynyt protrombiiniaika.
Pakkausselosteen ohjeiden noudattaminen vähentää haittavaikutusten riskiä.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Sivuvaikutuksista voidaan ilmoittaa myös suoraan kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta osoitteessa www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Varoitus: älä käytä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän jälkeen.
Viimeinen käyttöpäivämäärä viittaa tuotteeseen ehjässä pakkauksessa, oikein varastoituna.
Säilytä alle 30 ° C, pidä pullo suljettuna kosteudelta suojaamiseksi.
SÄILYTÄ AGGRENOX POIS LASTEN ULOTTUVILTA.
Lääkkeitä ei tule heittää viemäriin eikä hävittää talousjätteiden mukana. Kysy apteekista, kuinka heittää pois käyttämättömät lääkkeet. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Muita tietoja
SÄVELLYS
Yksi kapseli sisältää: Vaikuttavat aineet: dipyridamoli 200 mg; asetyylisalisyylihappo 25 mg.
Apuaineet: viinihappo, povidoni, metakryylihappometyylimetakrylaattikopolymeeri (1: 2), talkki, arabikumi, hypromelloosiftalaatti, hypromelloosi, triasetiini, dimetikoni 350, steariini / palmitiinihappo, laktoosimonohydraatti, alumiinistearaatti, kolloidinen silika , mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi, E 171; kapseli (kova): gelatiini, E 171, E 172, puhdistettu vesi.
LÄÄKEMUOTO JA SISÄLTÖ
Vaikeasti vapautetut kapselit, kovat. Pakkaus: 50, 60 kapselia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
AGGRENOX 200 MG + 25 MG KOVAT MUUTETUT VAPAUTUSKAPSELIT
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi kapseli sisältää:
dipyridamoli 200 mg
asetyylisalisyylihappo 25 mg
Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: yksi kapseli sisältää 53 mg laktoosia ja 11,3 mg sakkaroosia
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1
03.0 LÄÄKEMUOTO
Vaikeasti vapautetut kapselit, kovat.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
AGGRENOX on tarkoitettu aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on aiemmin ohimeneviä iskeemisiä kohtauksia tai tromboosin aiheuttama täydellinen iskeeminen aivohalvaus (toissijainen ehkäisy).
04.2 Annostus ja antotapa
Suositeltu annos on yksi kapseli kahdesti päivässä, yleensä kerran aamulla ja kerran illalla, mieluiten aterioiden yhteydessä.
Kapselit on nieltävä kokonaisina pureskelematta.
04.3 Vasta -aiheet
• Yliherkkyys vaikuttaville aineille, salisylaateille tai apuaineille.
• Potilaat, joilla on aktiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava tai hyytymishäiriö.
• Raskaus ja imetys: AGGRENOX on yleensä vasta -aiheinen raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana ja imetyksen aikana, vasta -aiheinen kolmannella kolmanneksella (ks. Kohta 4.6).
• Tämän lääkkeen käyttö on vasta -aiheista alle 16 -vuotiaille lapsille ja nuorille.
• Asetyylisalisyylihapon vuoksi AGGRENOX -valmisteen käyttöä tulee välttää potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus alle 10 ml / min) tai maksa (ks. Myös kohta 5.2).
Jos kyseessä ovat harvinaiset perinnölliset sairaudet, jotka eivät ehkä ole yhteensopivia lääkkeen apuaineen kanssa, se on vasta -aiheista.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Verenvuoto
Verenvuodon riskin vuoksi, kuten muidenkin verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden kanssa, AGGRENOX -valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, joilla on lisääntynyt verenvuotoriski, niitä on seurattava tarkasti mahdollisten verenvuodon merkkien, myös piilevän verenvuodon, varalta (ks. Kohta 4.5).
Potilaita, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka voivat lisätä verenvuotoriskiä, kuten antikoagulantteja, verihiutaleiden vastaisia aineita, selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI) tai anagrelidia, tulee hoitaa varoen (ks. Kohta 4.5).
Sydän- ja verisuonitaudit
Muiden ominaisuuksien lisäksi dipyridamolilla on verisuonia laajentava vaikutus. Dipyridamolia on käytettävä varoen potilailla, joilla on vaikea sepelvaltimotauti, mukaan lukien epästabiili angina pectoris tai äskettäinen sydäninfarkti, kammion ulosvirtauksen tukos tai hemodynaaminen epävakaus (esim. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).
AGGRENOX -valmisteen sisältämää asetyylisalisyylihappoannosta ei ole tutkittu sydäninfarktin toissijaisessa ehkäisyssä.
Myasthenia gravis
Potilailla, joilla on myasthenia gravis, hoito -ohjelman muuttaminen voi olla tarpeen, jos dipyridamoliannosta muutetaan (ks. Kohta 4.5).
Sappihäiriöt
On raportoitu pieni määrä tapauksia, joissa konjugoitumatonta dipyridamolia on sisällytetty sappikiviin eri määrinä (jopa 70% kiven kuivapainosta). Nämä potilaat olivat kaikki vanhuksia, he olivat kokeneet nousevan kolangiitin ja heitä oli hoidettu oraalisella dipyridamolilla useita vuosia. Dipyridamolin ei ole osoitettu aiheuttavan sappikiviä näillä potilailla. On mahdollista, että konjugoidun dipyridamolin bakteerien deglucuronidaatio sapessa voi olla mekanismi, joka on vastuussa dipyridamolin esiintymisestä sappikivissä.
Päänsärky tai migreeni
Päänsärkyä tai migreeniä, joita voi ilmetä erityisesti AGGRENOX -hoidon alussa, ei tule hoitaa asetyylisalisyylihappoa kipua lievittävillä annoksilla.
Yliherkkyys
Lisäksi varovaisuutta suositellaan potilaille, jotka ovat yliherkkiä tulehduskipulääkkeille.
Asetyylisalisyylihappoa koskevat varoitukset
Asetyylisalisyylihapon vuoksi AGGRENOXia on käytettävä varoen potilailla, joilla on astma, allerginen nuha, nenän polyypit, krooninen tai toistuva maha- tai pohjukaissuolen kipu, munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. Kohta 5.2) tai glukoosi-6-fosfaatin puutos. dehydrogenaasi.
Lapset ja nuoret
Asetyylisalisyylihapon ja Reyen oireyhtymän välillä voi olla yhteys, kun sitä annetaan lapsille. AGGRENOXia ei siksi tule käyttää Reye -oireyhtymän riskin vuoksi lapsille ja nuorille, joilla on kuumeisia tai virusinfektioita, joihin liittyy tai ei ole kuumetta. harvinainen sairaus, joka vaikuttaa aivoihin ja maksaan ja voi johtaa kuolemaan.
Eläkeläiset
Yli 70 -vuotiaiden, erityisesti samanaikaisten hoitojen läsnä ollessa, tulisi käyttää tätä lääkettä vasta lääkärin kuulemisen jälkeen.
Stressitesti laskimonsisäisellä dipyridamolilla
Kliiniset kokemukset viittaavat siihen, että suun kautta otettavaa dipyridamolia saavien potilaiden, joille on suoritettava myös huumeiden stressitesti suonensisäisellä dipyridamolilla, tulee lopettaa suun kautta annettava dipyridamolipitoisten lääkkeiden käyttö 24 tuntia ennen hoidon aloittamista laskimonsisäisellä dipyridamolilla. laskimonsisäisen dipyridamolin kanssa voi heikentää testin herkkyyttä.
Varoitukset, jotka liittyvät joihinkin AGGRENOXin aineisiin
Yksi kapseli sisältää 53 mg laktoosia ja 11,3 mg sakkaroosia, jotka muodostavat 106 mg laktoosia ja 22,6 mg sakkaroosia suositellulla enimmäisannoksella: potilaat, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi- ja / tai galaktoosi-intoleranssi, laktaasinpuutos tai glukoosi- galaktoosin imeytymishäiriö tai sakraasi -isomaltaasin vajaatoiminta eivät saa käyttää tätä lääkettä.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) / Kortikosteroidit / Alkoholi
Ruoansulatuskanavan haittavaikutukset lisääntyvät, kun asetyylisalisyylihappoa annetaan yhdessä tulehduskipulääkkeiden, kortikosteroidien tai kroonisen alkoholinkäytön kanssa.
Ibuprofeenin, mutta ei muiden tulehduskipulääkkeiden tai parasetamolin, samanaikainen käyttö voi rajoittaa aspiriinin hyödyllisiä sydän- ja verisuonivaikutuksia potilailla, joilla on kohonnut sydän- ja verisuonitautien riski.
Aineet, jotka vaikuttavat veren hyytymiseen
Kun dipyridamolia käytetään yhdessä minkä tahansa muun hyytymiseen vaikuttavan aineen, kuten antikoagulanttien ja verihiutaleiden kanssa, näiden lääkevalmisteiden turvallisuusprofiili on otettava huomioon.
Asetyylisalisyylihapon on osoitettu lisäävän verenvuotoriskiä, kun sitä annetaan yhdessä antikoagulanttien, verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden, selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) tai anagrelidin kanssa.
Dipyridamolin yhdistäminen asetyylisalisyylihappoon ei lisää verenvuodon esiintyvyyttä.
Kun dipyridamolia annetaan yhdessä varfariinin kanssa, verenvuoto ei ole yleisempi tai voimakkaampi kuin pelkästään varfariinin.
Antikonvulsantit
Asetyylisalisyylihapon on osoitettu lisäävän valproiinihapon ja fenytoiinin vaikutusta, mikä lisää sivuvaikutusten riskiä.
Adenosiini
Dipyridamoli lisää adenosiinin pitoisuuksia veressä ja sydän- ja verisuonivaikutuksia, joten adenosiiniannoksen muuttamista on harkittava.
Verenpainelääkkeet
Dipyridamoli voi lisätä verenpainelääkkeiden verenpainetta alentavaa vaikutusta.
Koliiniesteraasin estäjät
Dipyridamoli voi vastustaa koliiniesteraasin estäjien lääkkeiden antikolinesteraasivaikutusta ja mahdollisesti pahentaa myasthenia gravis -tapauksia (ks. Kohta 4.4).
Hypoglykemia / metotreksaatti
Hypoglykeemisten lääkkeiden vaikutusta ja metotreksaatin toksisuutta voidaan parantaa antamalla samanaikaisesti asetyylisalisyylihappoa.
Spironolaktoni / Uricosuric -aineet
Asetyylisalisyylihappo voi heikentää spironolaktonin natriureettista vaikutusta ja ehkäistä virtsosuristen lääkkeiden (kuten probenesidi, sulfiinipyratsoni) vaikutusta.
Kokeelliset tiedot osoittavat, että ibuprofeeni voi estää pieniannoksisen asetyylisalisyylihapon vaikutuksia verihiutaleiden aggregaatioon, kun lääkkeitä annetaan samanaikaisesti. Kuitenkin rajalliset tiedot ja epävarmuustekijät, jotka liittyvät niiden soveltamiseen kliiniseen tilanteeseen, eivät voi tehdä vankkoja johtopäätöksiä lääkkeen käytön jatkamisesta. ibuprofeeni; ibuprofeenin satunnaisella käytöllä ei näytä olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta (ks. kohta 5.1).
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Vaikka prekliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet terveysriskiä (ks. Kohta 5.3), dipyridamolin ja pieniannoksisen asetyylisalisyylihapon turvallisuudesta raskauden aikana ei ole riittävästi näyttöä. Siksi AGGRENOXia tulee antaa raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana vain, jos lääkäri pitää sitä välttämättömänä odotettujen hyötyjen ja mahdollisten riskien suhteen.
AGGRENOX on vasta -aiheinen myös raskauden kolmannen kolmanneksen aikana.
Ruokinta-aika
Dipyridamoli ja salisylaatit erittyvät äidinmaitoon (ks. Kohdat 5.2 ja 5.3).
Siksi AGGRENOXia tulee antaa imettäville naisille vain, jos se on ehdottoman välttämätöntä.
Hedelmällisyys
Tutkimuksia lääkkeen vaikutuksista ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty. Dipyridamolilla tai asetyylisalisyylihapolla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa ei havaittu hedelmällisyyden heikkenemistä (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia lääkkeen vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.
Potilaille on kuitenkin kerrottava, että oireita, kuten huimausta ja sekavuutta, on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa. Siksi varovaisuutta on noudatettava ajettaessa tai käytettäessä koneita.
Jos potilaalla ilmenee tällaisia oireita, heidän tulee välttää mahdollisesti vaarallisia toimintoja, kuten ajamista tai koneiden käyttöä.
04.8 Haittavaikutukset
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
AGGRENOXin turvallisuusprofiilin määrittämiseen käytettiin kahden suuren mittakaavan tutkimuksen (ESPS-2, PRoFESS) tuloksia, joissa oli yhteensä 26 934 potilasta, joista 11 831 kuului AGGRENOX-hoitoryhmään. Nämä tiedot on integroitu AGGRENOXin laajaan markkinoille tulon jälkeiseen kokemukseen.
Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat päänsärky, huimaus ja ruoansulatuskanavan tapahtumat, kuten dyspepsia, ripuli, pahoinvointi ja vatsakipu. Tärkeimmät AGGRENOXin käyttöön liittyvät vakavat haittavaikutukset olivat verenvuototapahtumat.
Taulukko haittavaikutuksista
Seuraavia haittavaikutuksia raportoitiin AGGRENOXin käytön aikana ESPS-2- ja PRoFESS-tutkimuksissa ja spontaanin raportoinnin seurauksena.
1 Tunnetut haittavaikutukset pelkästään dipyridamolilla
2 Asetyylisalisyylihapon monoterapian tunnetut haittavaikutukset
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Tärkeimmät AGGRENOXin käyttöön liittyvät vakavat haittavaikutukset olivat verenvuototapahtumat. ESPS-2- ja PRoFESS-tutkimusten tietoja arvioitiin verenvuototapahtumien, mukaan lukien vakavien verenvuotojen, osalta. Verenvuototapahtumat luokiteltiin. Kuten verenvuoto, vaikea verenvuoto, kallonsisäinen verenvuoto ja ruoansulatuskanavan verenvuoto:
ESPS-2-kontrolloidussa tutkimuksessa 1 650 potilasta hoidettiin AGGRENOX-ryhmässä (100%) ja 1 649 potilasta lumelääkeryhmässä (100%). Hoidon keskimääräinen kesto oli 1,4 vuotta. Verenvuodon yleisyys oli 8,7% AGGRENOX -ryhmässä ja 4,5% lumelääkeryhmässä. Vakavan verenvuodon ilmaantuvuus oli 1,6% ja 0,4%. Kallonsisäisen verenvuodon ilmaantuvuus oli vastaavasti 0,6% ja 0,4%, kun taas ruoansulatuskanavan verenvuodon ilmaantuvuus oli 4,3% ja 2,6%.
PRoFESS -tutkimuksessa 10 055 potilasta hoidettiin AGGRENOX -ryhmässä (100%). Hoidon keskimääräinen kesto oli 1,9 vuotta. Verenvuodon yleinen ilmaantuvuus oli 5,3%. Vakavan verenvuodon ilmaantuvuus oli 3,3%. Kallonsisäisen verenvuodon ilmaantuvuus oli 1,2%(mukaan lukien silmänsisäinen verenvuoto (0, 2%)), kun taas ruoansulatuskanavan verenvuoto oli 1,9%.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeää, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. "Osoite www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Yliannostus
Oireet
Kun otetaan huomioon dipyridamolin ja asetyylisalisyylihapon annossuhde, yliannostusta hallitsevat dipyridamolin merkit ja oireet.
Koska raportoituja tapauksia on vähän, dipyridamolin yliannostuksesta on vain vähän kokemusta. Oireita, kuten kuumotusta, punastumista, hikoilua, levottomuutta, heikkouden tunnetta, huimausta ja rintakipua, on odotettavissa. Verenpaineen laskua ja takykardiaa voidaan havaita.
Lievän akuutin asetyylisalisyylihapon yliannostuksen oireita ovat hyperventilaatio, surina, pahoinvointi, oksentelu, näön ja kuulon häiriöt, huimaus ja sekavuus.
Vaikeassa myrkytyksessä voi esiintyä deliriumia, vapinaa, hengenahdistusta, hikoilua, verenvuotoa, kuivumista, happo-emästasapainon häiriöitä ja veren elektrolyyttikoostumusta, hypotermiaa ja koomaa.
Huimaus ja korvien soiminen voivat olla yliannostuksen oire, erityisesti iäkkäillä potilailla.
Hoito
Oireenmukaista hoitoa suositellaan. Mahahuuhtelua on harkittava. Ksantiinijohdannaisten (esim. Aminofylliinin) antaminen voi torjua dipyridamolin yliannostuksen hemodynaamisia vaikutuksia. Koska dipyridamolia on laajasti jakautunut kudoksiin ja se eliminoituu pääasiassa maksasta, se on tuskin saatavilla.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset aineet, verihiutaleiden vastaiset aineet; ATC -koodi: B01AC.
Asetyylisalisyylihapon ja dipyridamolin yhdistelmän antitromboottinen vaikutus perustuu erilaisiin biokemiallisiin mekanismeihin.
L "asetyylisalisyylihappo inaktivoi peruuttamattomasti syklo-oksigenaasientsyymin verihiutaleissa, mikä estää tromboksaani A2: n tuotannon, joka on voimakas verihiutaleiden aggregaation ja verisuonten supistumisen indusoija.
The dipyridamoli estää adenosiinin imeytymistä punasoluissa, verihiutaleissa ja endoteelisoluissa in vitro ja in vivo; inhibitio on enintään noin 80% ja esiintyy riippuvaisena annoksesta terapeuttisilla pitoisuuksilla (0,5 - 2 mcg / ml). Näin ollen verihiutaleiden A2 -reseptoriin vaikuttava adenosiinin paikallinen pitoisuus kasvaa, mikä stimuloi verihiutaleiden adenyylisyklaasia ja lisää siten syklisen adenosiinimonofosfaatin (AMPc) pitoisuuksia verihiutaleissa.
Siksi verihiutaleiden aggregaatio estyy vasteena erilaisille ärsykkeille, kuten verihiutaleiden aktivoiva tekijä (PAF), kollageeni ja adenosiinidifosfaatti (ADP). Vähentynyt verihiutaleiden aggregaatio vähentää verihiutaleiden kulutusta normaalille tasolle. Lisäksi adenosiinilla on verisuonia laajentava vaikutus ja tämä on yksi mekanismeista, joilla dipyridamoli aiheuttaa vasodilataatiota.
Aivohalvauspotilailla dipyridamolin on osoitettu vähentävän verihiutaleissa esiintyvien pinnan protromboottisten proteiinien (PAR-1: trombiinireseptori) tiheyttä sekä c-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja von Willebrand -tekijän (vWF) pitoisuuksia.) . In vitro -tutkimus on osoittanut, että dipyridamoli estää selektiivisesti tulehduksellisia sytokiinejä (MCP-1 ja MMP-9), jotka johtuvat verihiutaleiden ja monosyyttien vuorovaikutuksesta.
Farmakodynamiikka
Dipyridamoli estää fosfodiesteraasia (PDE) eri kudoksissa.
Vaikka AMPc-PDE: n esto on heikko, dipyridamolin terapeuttiset tasot estävät syklisen guanosiinimonofosfaatti-PDE: n (GMPc-PDE), mikä lisää "EDRF: n (endoteelistä peräisin oleva rentouttava tekijä) tuottaman GMPc: n kasvua", joka tunnetaan typpioksidina (NO )).
Dipyridamoli lisää kudosplasminogeeniaktivaattorin vapautumista mikrovaskulaarisista endoteelisoluista ja sen on osoitettu lisäävän endoteelisolujen antitromboottisia ominaisuuksia veritulpan muodostumisessa viereisessä subendoteliaalimatriisissa annoksesta riippuvaisella tavalla. Dipyridamoli on tehokas oksi- ja peroksiradikaalien puhdistusaine.
Dipyridamoli stimuloi myös prostasykliinin biosynteesiä ja vapautumista endoteelin kautta ja vähentää subendoteliaalisten rakenteiden trombogeenisuutta lisäämällä suojavälittäjä 13-HODE: n (13-hydroksioktadekadienohappo) pitoisuutta.
Vaikka asetyylisalisyylihappo vain estää verihiutaleiden aggregaatiota, dipyridamoli estää myös verihiutaleiden aktivaatiota ja tarttumista. Siksi asetyylisalisyylihapon ja dipyridamolin antitromboottiset vaikutukset ovat additiivisia.
Kliiniset tutkimukset
AGGRENOXia tutkittiin 24 kuukauden kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), jossa 6602 potilaalla oli iskeeminen aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA) kolmen kuukauden kuluessa.
Potilaat satunnaistettiin johonkin neljästä hoitoryhmästä: AGGRENOX (ASA / pitkävaikutteinen dipyridamoli) 25 mg / 200 mg; pelkästään pitkitetysti vapauttava dipyridamoli (ER-DP) 200 mg; ASA 25 mg yksinään tai lumelääke. Potilaat saivat yhden kapselin kahdesti päivässä (aamulla ja illalla).
Tehon arvioinnit sisälsivät sokean sairastuvuus- ja kuolleisuusryhmän analyysit aivohalvauksesta (kuolemaan johtava tai ei-kuolema) ja kuolemasta (mistä tahansa syystä). AGGRENOX ESPS-2: ssa pienensi aivohalvauksen riskiä 23,1% verrattuna pelkkään ASA: han 50 mg / vrk (p = 0,006) ja pienensi aivohalvauksen riskiä 24,7% verrattuna vapautuvaan dipyridamoliin. Pidennetty 400 mg / vrk yksin (p = 0,002) ). AGGRENOX pienensi aivohalvauksen riskiä 37% lumelääkkeeseen verrattuna (s
ESPS-2-tutkimuksen tuloksia tukee European / Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) -tutkimus, jossa tutkittiin dipyridamolin yhdistelmähoitoa 400 mg vuorokaudessa (83% potilaista, jotka saivat laajennettua dipyridamoli) ja ASA 30-325 mg päivässä. Yhteensä 2739 potilasta, joilla oli ollut valtimoiskeeminen aivohalvaus, otettiin mukaan, 1 376 pelkkää ASA -ryhmää ja 1 363 ASA -yhdistelmää ja dipyridamoliryhmää. Päätulos oli kaikkien verisuoniperäisten syiden aiheuttama kuolema, ei-kuolemaan johtava aivohalvaus, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti tai vakavan verenvuodon aiheuttamat komplikaatiot. ASA plus dipyridamoli -ryhmän potilaiden riski pieneni 20% (p
PRoFESS (PRevention Regimen For Effective to välttämällä toisen aivohalvauksen) on rinnakkaisryhmä, satunnaistettu, kansainvälinen, kaksoissokkoutettu, kaksoisnukke, aktiivisesti kontrolloitu ja lumekontrolloitu tutkimus, jossa on 2x2 tekijärakenne, jossa AGGRENOXia verrataan klopidogreeliin ja telmisartaania lumelääkkeeseen. aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on aiemmin ollut ei-kardioembolinen iskeeminen aivohalvaus.
Yhteensä 20 332 potilasta satunnaistettiin saamaan AGGRENOX -hoitoa (n = 10 181) tai klopidogreelia (n = 10 151). Ensisijainen päätetapahtuma oli aika minkä tahansa aivohalvauksen ensimmäiseen uusiutumiseen.
Ensisijaisen päätetapahtuman ilmaantuvuus oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä (9,0% AGGRENOX -ryhmässä ja 8,8% klopidogreelilla; HR 1,01, 95% CI 0,92-1,11).Merkittävää eroa AGGRENOX- ja klopidogreeliryhmien välillä ei havaittu useiden muiden tärkeiden ennalta määritettyjen päätetapahtumien osalta, mukaan lukien toistuvan aivohalvauksen, sydäninfarktin tai verisuoniperäisen kuoleman yhdistetty päätetapahtuma (13,1% molemmissa hoitoryhmissä; HR 0,99, 95% CI 0,92--1,07) ja toistuvan aivohalvauksen tai suuren verenvuototapahtuman yhdistelmäpäätepiste (11,7% AGGRENOX -ryhmässä ja 11,4% klopidogreelilla; HR 1,03, 95% CI 0,95--1,11).
Neurologiset toiminnalliset tulokset 3 kuukautta toistuvan aivohalvauksen jälkeen arvioitiin modifioidulla Rankin-asteikolla (mRS), eikä merkittäviä eroja mRS-jakaumassa havaittu AGGRENOXin ja klopidogreelin välillä (p = 0,3073 Cochran-Armitage-testistä lineaarisen trendin mukaan).
Kokeelliset tiedot osoittavat, että ibuprofeeni voi estää pieniannoksisen asetyylisalisyylihapon vaikutuksia verihiutaleiden aggregaatioon, kun lääkkeitä annetaan samanaikaisesti. Asetyylisalisyylihapon (81 mg) annon jälkeen asetyylisalisyylihapon vaikutus tromboksaanin muodostumiseen ja verihiutaleiden aggregaatioon väheni. Rajoitetut tiedot ja niiden soveltamiseen kliinisessä tilanteessa liittyvät epävarmuustekijät eivät kuitenkaan mahdollista lopullisten johtopäätösten tekemistä ibuprofeenin käytön jatkamisesta. ibuprofeenin satunnaisella käytöllä ei näytä olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta.
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
Dipyridamolin pitkävaikutteisten pellettien ja asetyylisalisyylihapon välillä ei ole merkittävää vuorovaikutusta. Siksi AGGRENOXin farmakokinetiikka liittyy näiden kahden komponentin yksilölliseen farmakokinetiikkaan.
Dipyridamoli
(Suurin osa tiedoista koskee terveitä vapaaehtoisia).
Annos - lineaarisuutta havaittiin dipyridamolin kanssa kaikilla hoidossa käytetyillä annoksilla.
Moduloidusti vapauttavat kapselit, jotka sisältävät dipyridamolia pelleteinä, on kehitetty pitkäaikaiseen hoitoon. Dipyridamolin pH: sta riippuva liukoisuus, joka estää liukenemisen alemmassa ruoansulatuskanavassa (jossa pitkävaikutteiset formulaatiot eivät ole vielä vapauttaneet aktiivista ainesosaa), on voitettu yhdistämällä viinihappoon; hidastava vaikutus saavutetaan diffuusiokalvolla, joka ruiskutetaan pellettien päälle.
Useat vakaan tilan kineettiset tutkimukset osoittavat, että kaikki sopivat farmakokineettiset parametrit, jotka luonnehtivat modifioidusti vapauttavan valmisteen ominaisuuksia, ovat samanarvoisia tai jonkin verran parantuneita kahdesti vuorokaudessa annettavilla säädellysti vapauttavilla dipyridamolikapseleilla verrattuna dipyridamoliin kolme tablettia / neljä kertaa päivässä. Biologinen hyötyosuus on hieman suurempi, huippupitoisuudet ovat samankaltaisia, loppupään pitoisuudet ovat huomattavasti korkeammat ja huipun / aallon vaihtelu on pieni.
Imeytyminen
Absoluuttinen hyötyosuus on noin 70%. Koska ensimmäisen läpäisyn vaikutus poistaa noin 1/3 annetusta annoksesta, voidaan olettaa, että dipyridamolin imeytyminen on lähes täydellinen AGGRENOXin annon jälkeen.
Huippupitoisuus plasmassa saavutetaan noin 2-3 tunnin kuluttua 400 mg: n (200 mg kahdesti vuorokaudessa) AGGRENOX -annoksen antamisesta. Vakaan tilan huippupitoisuuksien keskiarvot ovat 1,98 mcg / ml (vaihteluväli 1,01 - 3,99 mcg / ml) ja minimipitoisuudet ovat 0,53 mcg / ml (vaihteluväli 0,18 - 1,01 mcg / ml).
Ruoka ei vaikuta merkittävästi dipyridamolin farmakokinetiikkaan AGGRENOXissa.
Jakelu
Suuren lipofiilisyyden, log P 3,92 (n-oktanoli / 0,1 n, NaOH), dipyridamolin jakautumisen vuoksi monissa elimissä. Eläimillä dipyridamoli jakautuu edullisesti maksaan, sitten keuhkoihin, munuaisiin, pernaan ja sydämeen.
Laskimonsisäisen annon yhteydessä havaittua nopeaa jakautumisvaihetta ei voida nähdä suun kautta annon jälkeen.
Keskusosaston (Vc) näennäinen jakautumistilavuus on noin 5 l (samanlainen kuin plasman tilavuus). Näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa on noin 100 l ja heijastaa jakautumista eri osastoihin.
Lääke ei läpäise veri -aivoestoa merkittävässä määrin.
Dipyridamolin siirtyminen istukasta on hyvin vähäistä. Yhdellä naisella noin seitsemästoistaosa plasman pitoisuudesta oli havaittavissa rintamaidossa.
Dipyridamolin sitoutuminen proteiineihin on noin 97-99% ja tapahtuu pääasiassa alfa -1 -happaman glykoproteiinin ja albumiinin kanssa.
Biotransformaatio
Dipyridamolin metabolia tapahtuu maksassa. Dipyridamoli metaboloituu pääasiassa konjugoimalla glukuronihapon kanssa muodostaen pääasiassa monoglykuronidin ja vain pieniä määriä diglicuronidia.Plasmassa noin 80% kokonaismäärästä koostuu alkuperäisestä yhdisteestä ja 20% kokonaismäärästä koostuu monoglikuronidista .
Dipyridamolin glukuronidien farmakodynaaminen aktiivisuus on huomattavasti pienempi kuin dipyridamolin.
Eliminaatio
Hallitseva puoliintumisaika oraalisen annon jälkeen on noin 40 minuuttia samoin kuin laskimonsisäisen annon jälkeen.
Emoyhdisteen erittyminen munuaisten kautta on vähäistä (ulosteet sapen kautta, hieman enterohepaattista kierrätystä).
Kokonaispuhdistuma on noin 250 ml / min ja keskimääräinen viipymisaika on noin 11 tuntia (johtuen keskimääräisestä viipymäajasta noin 6,4 tuntia ja keskimääräisestä imeytymisajasta 4,6 tuntia).
Kuten laskimonsisäisen annon yhteydessä, havaittiin pitkittynyt, noin 13 tunnin terminaalinen eliminaation puoliintumisaika.
Tällä eliminaation terminaalivaiheella on suhteellisen vähäinen merkitys, koska se edustaa pientä osaa koko AUC-arvosta, mistä on osoituksena se, että vakaa tila saavutetaan kahden päivän kuluessa kahdella vuorokaudessa annoksella modifioidusti vapauttavia kapseleita.
Toistuvan annostelun jälkeen ei havaittu merkittävää lääkkeen kertymistä.
Kinetiikka vanhuksilla
Iäkkäiden (> 65 -vuotiaiden) plasmakonsentraatiot (määritettynä AUC: nä) olivat noin 50% korkeammat tablettihoidon jälkeen ja noin 30% AGGRENOX -hoidon jälkeen verrattuna nuorempiin henkilöihin (
Samankaltaisia plasman pitoisuuksien nousuja iäkkäillä potilailla havaittiin ESPS-2-tutkimuksessa, jossa käytettiin Persantinia, säädellysti vapauttavia kapseleita ja AGGRENOXia.
Kinetiikka potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Koska erittyminen munuaisten kautta on hyvin vähäistä (5%), farmakokinetiikassa ei ole odotettavissa muutoksia munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. ESPS-2-tutkimuksessa potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma vaihteli välillä 15 ml / min-> 100 ml / min, ei muutoksia dipyridamolin tai sen metabolisen glukuronidin farmakokinetiikkaan, jos tiedot korjattiin ikäerojen perusteella.
Kinetiikka potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta
Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla dipyridamolin pitoisuudet plasmassa eivät muutu, mutta glukuronidit (farmakodynaamisesti inaktiiviset) lisääntyvät. Dipyridamolia suositellaan annettavaksi ilman rajoituksia, kunhan ei ole kliinistä näyttöä maksan vajaatoiminnasta.
Asetyylisalisyylihappo
Imeytyminen
Suun kautta annettuna asetyylisalisyylihappo imeytyy nopeasti ja täydellisesti mahalaukussa ja suolistossa. Noin 30% asetyylisalisyylihappoannoksesta hydrolysoituu järjestelmällisesti salisyylihapoksi.
Suurin pitoisuus plasmassa AGGRENOX -valmisteen sisältämän 50 mg: n asetyylisalisyylihappoannoksen (25 mg kahdesti vuorokaudessa) jälkeen saavutetaan 30 minuutin kuluttua jokaisesta annoksesta, ja huippupitoisuudet vakaassa tilassa ovat noin 360 ng / ml. Asetyylisalisyylihapon osalta. salisyylihapon pitoisuudet plasmassa saavutetaan 60-90 minuutin kuluttua ja ovat noin 1100 ng / ml.
Ruoka ei vaikuta merkittävästi AGGRENOXin sisältämän asetyylisalisyylihapon farmakodynamiikkaan.
Jakelu
Asetyylisalisyylihappo muuttuu nopeasti salisylaatiksi, mutta se on lääkkeen hallitseva muoto plasmassa ensimmäisten 20 minuutin aikana oraalisen annon jälkeen.
Asetyylisalisyylihapon pitoisuudet plasmassa pienenevät nopeasti ja puoliintumisaika on noin 15 minuuttia.Sen pääasiallinen metaboliitti, salisyylihappo, sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin ja sitoutuminen on riippuvainen pitoisuudesta (epälineaarinen). Pieninä pitoisuuksina (keskushermosto, rintamaito ja sikiön kudokset).
Biotransformaatio
Asetyylisalisyylihappo metaboloituu nopeasti epäspesifisten esteraasien vaikutuksesta salisyylihapoksi.
Salisyylihappo metaboloituu salisyyliuriinihapoksi, salisyylifenoliglukuronidiksi, asyylisalisyylihapon glukuronidiksi ja vähemmässä määrin gentisiinihapoksi ja gentisuriinihapoksi. Tärkeimpien metaboliittien, salisyylihapon ja salisyylifenoliglukuronidin, muodostuminen on helposti tyydyttynyttä -Menen kinetiikka; muut aineenvaihduntareitit ovat ensimmäisen asteen prosesseja.
Eliminaatio
Asetyylisalisyylihapon eliminaation puoliintumisaika plasmassa on 15-20 minuuttia; tärkeimmän metaboliitin, salisyylihapon, eliminaation puoliintumisaika on 2-3 tuntia pienillä annoksilla (esim. 325 mg), joka voi nousta 30 tuntiin suuremmilla annoksilla, koska metabolia on epälineaarista ja sitoutuu plasman proteiineihin.
Yli 90% asetyylisalisyylihaposta eliminoituu metaboliitteina munuaisten kautta.
Muuttumattoman eliminoidun salisyylihapon osuus virtsassa kasvaa annoksen kasvaessa, ja salisylaatin kokonaispuhdistuma munuaisten kautta kasvaa myös virtsan pH: n noustessa.
Kinetiikka potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta
Asetyylisalisyylihapon antamista on vältettävä potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (glomerulusten suodatusnopeus alle 10 ml / min).
Plasman kokonaispitoisuuksien ja sitomattoman salisyylihapon fraktion nousua on raportoitu.
Kinetiikka potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta
Asetyylisalisyylihapon antamista tulee välttää potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Sitoutumattoman salisyylihapon osuuden lisääntymistä on raportoitu.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Kerta -annostoksisuustutkimuksissa dipyridamolin ja asetyylisalisyylihapon yhdistelmän oraalisen annon jälkeen akuutti toksisuus liittyi useisiin grammoihin kiloa kohti jyrsijöillä ja 900 mg / kg koiriin.
Tämä vastasi seoksessa olevan asetyylisalisyylihapon määrää. Dipyridamolin määrällä ei havaittu olevan muita tai synergistisiä vaikutuksia todellisesta suhteesta riippumatta (dipyridamoli: asetyylisalisyylihappo = 1: 0,125 tai 1: 4 - 1: 6).
Toistuvan annoksen toksisuustutkimuksissa dipyridamoli: asetyylisalisyylihappo -suhteella 1: 4 - 1: 5 enintään 6 kuukauden ajan rotille ja koirille annettiin jopa 400 mg / kg. Rotat sietävät näitä annoksia ilman ilmeisiä myrkytysoireita.
200 mg / kg ja sitä suurempien annosten on todettu olevan myrkyllisiä koirille aiheuttaen ruoansulatuskanavan muutoksia, jotka johtuvat 320 mg / kg asetyylisalisyylihapon osuudesta ja sydän- ja endokardiaalisista häiriöistä ja munuaistulehduksesta, joka johtuu 40 mg / kg dipyridamolista . Vertailukelpoisia muutoksia havaittiin myös yksittäisten komponenttien kanssa samanlaisina annoksina. Sen vuoksi voidaan sanoa, että yhdistelmä ei tuottanut mitään merkkejä, jotka viittaavat lisä- tai tehostettuihin myrkyllisiin vaikutuksiin.
Teratogeenisuustutkimuksia tehtiin rotilla ja kaneilla annoksilla emolle toksisuuteen asti dipyridamoli: asetyylisalisyylihappo -suhteella 1: 5,4. Samanaikaisesti enimmäisannoksella hoidetun ryhmän kanssa toista ryhmää hoidettiin vain aspiriinilla vastaavalla annoksella. Toissijainen äidin toksisuudelle liittyvillä suurilla annoksilla (405 mg / kg rotilla, 135 mg / kg kaneilla), suurempi resorptiomäärä, joka saavutti 100% rotilla, ja jälkeläisten painon lasku määritettiin. Epämuodostumia havaittiin vain niillä ryhmillä, joita hoidettiin vain asetyylisalisyylihapolla, mutta ei ryhmillä, joita hoidettiin dipyridamoli / asetyylisalisyylihapolla.
Hedelmällisyystutkimuksia ja perinataalitutkimuksia on tehty vain yksittäisten komponenttien kanssa. Hedelmällisyyden heikkenemistä ei havaittu. Asetyylisalisyylihapon tunnettujen vaikutusten vuoksi pitkälle edenneessä raskaudessa hoitoa dipyridamolin ja asetyylisalisyylihapon yhdistelmällä suositellaan vain silloin, kun se on ensisijaista.
Hoito tällä yhdistelmällä on erityisen vasta -aiheinen raskauden viimeisen kolmanneksen aikana.Koska molemmat yhdistelmän komponentit erittyvät äidinmaitoon, hoitoa imetyksen aikana ei suositella pienistä maitopitoisuuksista huolimatta.
Mutageenisuuden perusteellinen seulonta in vitro ja in vivo -tutkimuksissa ei osoittanut merkkejä mutageenisuuden riskistä.
Karsinogeenisuutta tutkittiin rotilla ja hiirillä enimmäisannoksilla 450 mg / kg, mikä vastaa 75 mg / kg dipyridamolia ja 375 mg / kg asetyylisalisyylihappoa. Ei viitteitä karsinogeenisuudesta.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Viinihappo, povidoni, metakryylihappo-metyylimetakrylaattikopolymeeri (1: 2), talkki, arabikumi, hypromelloosiftalaatti, hypromelloosi, triasetiini, dimetikoni 350, steariini / palmitiinihappo, laktoosimonohydraatti, alumiinistearaatti, kolloidinen silikaattitärkkelys, selluloosa, sakkaroosi, E 171; kapseli (kova): gelatiini, E 171, E 172, puhdistettu vesi.
06.2 Yhteensopimattomuus
Yhteensopimattomuuksia muiden lääkkeiden kanssa ei tunneta.
06.3 Voimassaoloaika
3 vuotta.
06.4 Säilytys
Säilytä alle 30 ° C, pidä pullo suljettuna kosteudelta suojaamiseksi.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
Läpinäkymätön valkoinen polypropeenipullo, jossa on lapsiturvallinen polyeteeni ja kierrekorkki.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Ei erityisiä ohjeita.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Milano
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
50 kapselia A.I.C. n. 033181037
60 kapselia A.I.C. n. 033181049
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
01.10.2001/01.10.2006
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
14. heinäkuuta 2015
