REVATIO - PAKKAUSSELOSTE - ESITTEITä

Tärkein / esitteitä / 2021

Revatio - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Haittavaikutukset Kestoaika ja säilytys

Vaikuttavat aineet: Sildenafiili

Revatio 20 mg kalvopäällysteiset tabletit

Revatio -pakkausselosteita on saatavana seuraaville pakkauskokoille:

Revatio 20 mg kalvopäällysteiset tabletit
Revatio 0,8 mg / ml injektioneste, liuos
Revatio 10 mg / ml jauhe oraalisuspensiota varten

Miksi Revatiota käytetään? Mitä varten se on?

Revatio sisältää vaikuttavana aineena sildenafiilia, joka kuuluu fosfodiesteraasin tyypin 5 (PDE5) estäjien lääkeryhmään.

Revatio alentaa keuhkojen verisuonten verenpainetta laajentamalla keuhkojen verisuonia. Revatiota käytetään aikuisten sekä 1–17 -vuotiaiden lasten ja nuorten hoitoon, joilla on korkea paine keuhkojen verisuonissa (keuhkoverenpainetauti).

Vasta -aiheet, kun Revatiota ei saa käyttää

Älä ota Revatiota:

jos olet allerginen sildenafiilille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle
jos käytät lääkkeitä, jotka sisältävät nitraatteja tai jos käytät aineita, jotka vapauttavat typpioksidia, kuten amyylinitraattia ("poppers"). Näitä lääkkeitä käytetään usein lievittämään rintakipua (tai "angina pectorista"). Revatio voi lisätä näiden lääkkeiden vaikutuksia huomattavasti. Kerro lääkärillesi, jos käytät jotakin näistä lääkkeistä. Jos olet epävarma, kysy neuvoa lääkäriltä tai apteekista
jos käytät riociguatia. Tätä lääkettä käytetään "keuhkoverenpainetaudin (eli korkean verenpaineen keuhkoissa) ja kroonisen tromboembolisen keuhkoverenpainetaudin (eli verihyytymien aiheuttaman keuhkojen korkean verenpaineen)" hoitoon. PDE5 -estäjien on osoitettu pitävän Revatiosta, ja ne lisäävät Jos käytät riosiguaattia tai olet epävarma, kerro siitä lääkärillesi.
jos sinulla on äskettäin ollut aivohalvaus, sydänkohtaus tai jos sinulla on ollut vaikea maksasairaus tai erittäin alhainen verenpaine (<90/50 mmHg).
jos käytät sieni -infektioiden hoitoon tarkoitettua lääkettä, kuten ketokonatsolia tai itrakonatsolia, tai ritonaviiria sisältäviä lääkkeitä (HIV: n hoitoon).
jos sinulla on koskaan ollut näön menetys, joka johtuu silmän hermon verenkierron ongelmasta, jota kutsutaan ei-arteriittiseksi anterioriseksi iskeemiseksi optiseksi neuropatiaksi (NAION).

Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä ennen Revation ottamista

Keskustele lääkärin kanssa ennen Revation ottamista, jos:

tauti johtuu keuhkoverisuonen tukkeutumisesta tai kaventumisesta eikä "valtimosta".
sinulla on vakava sydänongelma.
sinulla on sydämen kammio -ongelmia.
sinulla on korkea verenpaine keuhkojen verisuonissa.
sinulla on matala verenpaine levossa.
menetät suuria määriä kehon nesteitä (nestehukka), joka voi ilmetä, jos hikoilet paljon tai et juo tarpeeksi nesteitä. Näin voi käydä, jos sinulla on kuumetta, oksentelua tai ripulia.
sinulla on harvinainen perinnöllinen silmäsairaus (retinitis pigmentosa).
sinulla on "punasolujen poikkeavuus (sirppisoluanemia), verisolukasvain (leukemia), luuytimen kasvain (multippeli myelooma) tai jokin sairaus tai epämuodostuma peniksessä.
sinulla on tällä hetkellä mahahaava, verenvuotohäiriö (kuten hemofilia) tai nenäverenvuoto.
käytät lääkkeitä erektiohäiriöön.

Käytettäessä erektiohäiriöiden (ED) hoitoon PDE5: n estäjien, mukaan lukien sildenafiili, kanssa on raportoitu seuraavia visuaalisia sivuvaikutuksia, joiden esiintymistiheyttä ei tunneta: osittainen, äkillinen, tilapäinen tai pysyvä näön heikkeneminen tai menetys yhdessä tai molemmissa silmissä .

Jos sinulla on äkillinen näön heikkeneminen tai menetys, lopeta Revatio -valmisteen käyttö ja ota heti yhteys lääkäriisi.

Miehillä on raportoitu pitkittyneistä ja joskus tuskallisista erektioista sildenfiilin ottamisen jälkeen.Jos sinulla on erektio, joka kestää yhtäjaksoisesti yli 4 tuntia, lopeta Revatio -valmisteen käyttö ja ota välittömästi yhteys lääkäriisi.

Erityiset varotoimet potilaille, joilla on munuais- tai maksaongelmia

Jos sinulla on munuais- tai maksavaivoja, kerro siitä lääkärillesi, koska annostasi on ehkä muutettava.

Lapset

Revatiota ei saa antaa alle 1 -vuotiaille lapsille.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Revation vaikutusta

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.

Lääkkeet, jotka sisältävät nitraatteja tai aineita, jotka vapauttavat typpioksidia, kuten amyylinitraatti ("poppers"). Näitä lääkkeitä käytetään usein angina pectoriksen tai rintakipujen lievittämiseen (ks. Kohta 2. Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin käytät Revatiota).
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos käytät jo riosiguaattia.
Keuhkoverenpainetaudin hoito (esim. Bosentaani, iloprosti) kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen Revation ottamista.
Lääkkeet, jotka sisältävät mäkikuismaa (rohdosvalmiste), rifampisiinia (käytetään bakteeri -infektioiden hoitoon), karbamatsepiinia, fenytoiinia ja fenobarbitaalia (käytetään myös epilepsiaan).
Lääkkeet, jotka estävät veren hyytymistä (esim. Varfariini), vaikka sivuvaikutuksia ei ole osoitettu.
Lääkkeet, jotka sisältävät erytromysiiniä, klaritromysiiniä, telitromysiiniä (nämä ovat antibiootteja joidenkin bakteeri -infektioiden hoitoon), sakinaviiria (HIV: n hoitoon) tai nefatsodonia (masennukseen), koska annosta voidaan joutua muuttamaan.
Alfa-salpaajahoito (esim. Doksatsosiini) korkean verenpaineen tai eturauhasongelmien hoitoon, koska näiden kahden lääkkeen yhdistelmä voi aiheuttaa oireita, jotka johtavat verenpaineen laskuun (esim. Huimaus, pyörrytys).

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Revatio ruuan ja juoman kanssa

Älä juo greippimehua Revatio -hoidon aikana.

Raskaus ja imetys

Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet raskautta, kysy lääkäriltä tai apteekista neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Revatiota ei pidä käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä. Revatiota ei saa antaa hedelmällisessä iässä oleville naisille, elleivät he käytä asianmukaisia ehkäisymenetelmiä.

Lopeta imetys, kun aloitat Revatio-hoidon.Revatiota ei tule antaa imettäville naisille, koska ei tiedetä, erittyykö lääke rintamaitoon.

Ajaminen ja koneiden käyttö

Revatio voi aiheuttaa huimausta ja vaikuttaa näkökykyyn. Ennen ajamista ja koneiden käyttöä sinun on oltava tietoinen siitä, miten reagoit tähän lääkkeeseen.

Revatio sisältää laktoosia

Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on "jokin sokeri -intoleranssi", ota yhteys lääkäriisi ennen tämän lääkkeen ottamista.

Annos, antotapa ja antotapa Revation käyttö: Annostus

Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Aikuisille suositeltu annos on 20 mg kolme kertaa päivässä (6-8 tunnin välein) aterian kanssa tai ilman.

Käyttö lapsille ja nuorille

1–17 -vuotiaille lapsille ja nuorille suositeltu annos on 10 mg kolme kertaa päivässä lapsille ja nuorille ≤ 20 kg tai 20 mg kolme kertaa päivässä lapsille ja nuorille, joiden paino on> 20 kg, aterian yhteydessä tai ilman. . Suurempia annoksia ei tule käyttää lapsille. Tätä lääkettä tulee käyttää vain, jos sitä annetaan 20 mg kolme kertaa päivässä. Muut lääkemuodot voivat olla sopivampia annettavaksi potilaille, joiden paino on ≤ 20 kg, ja muille nuorille potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja.

Jos unohdat ottaa Revatiota

Jos unohdat ottaa Revatiota, ota unohtunut annos heti kun muistat ja jatka sitten lääkkeen ottamista tavalliseen aikaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.

Jos lopetat Revation käytön

Äkillinen Revatio -hoidon lopettaminen voi pahentaa oireitasi. Älä lopeta Revatio -valmisteen käyttöä, ellei lääkäri niin kehota.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Revatiota

Älä ota enemmän lääkettä kuin lääkäri on määrännyt.

Jos otat enemmän lääkettä kuin on määrätty, ota heti yhteys lääkäriisi. Jos otat enemmän Revatiota kuin sinun pitäisi, saatat lisätä tunnettujen haittavaikutusten riskiä.

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Revation sivuvaikutukset

Kuten kaikilla lääkkeillä, Revatiolla voi olla haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Jos sinulla ilmenee jokin seuraavista haittavaikutuksista, lopeta Revatio -valmisteen käyttö ja ota välittömästi yhteys lääkäriisi:

jos sinulla on äkillinen näön heikkeneminen tai menetys (esiintymistiheys tuntematon)
jos saat erektion, joka kestää yhtäjaksoisesti yli 4 tuntia, sildenafiilin käytön yhteydessä on raportoitu pitkittyneitä ja joskus kivuliaita erektioita.

Aikuiset

Hyvin yleisesti raportoituja haittavaikutuksia (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä) olivat päänsärky, kasvojen punoitus, ruoansulatushäiriöt, ripuli ja kipu käsivarsissa tai jaloissa.

Yleisesti raportoituja haittavaikutuksia (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä) ovat: ihonalaiset infektiot, flunssan oireet, poskiontelotulehdus, punasolujen määrän väheneminen (anemia), nesteen kertyminen, unihäiriöt, ahdistuneisuus, päänsärky, vapina, piston tunne, polttaminen tunne, heikentynyt kosketus, verenvuoto silmän takaosassa, vaikutukset näköön, näön hämärtyminen ja valoherkkyys, vaikutukset värin havaitsemiseen, silmien ärsytys, silmien tulehdus / punoitus, huimaus, keuhkoputkentulehdus, nenäverenvuoto, lisääntynyt nenän vuoto , yskä, tukkoinen nenä, vatsatulehdus, gastroenteriitti, närästys, peräpukamat, vatsan turvotus, suun kuivuminen, hiustenlähtö, ihon punoitus, yöhikoilu, lihaskivut, selkäkipu ja kohonnut kehon lämpötila.

Melko harvoin raportoituja haittavaikutuksia (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta) ovat: heikentynyt näöntarkkuus, kaksoiskuvat, epänormaali tunne silmissä, peniksen verenvuoto, veri siemennesteessä ja / tai virtsassa ja uroksen rintojen liiallinen kehitys.

Myös ihottumaa, "äkillistä kuulon heikkenemistä tai menettämistä" ja verenpaineen laskua, joiden esiintymistiheyttä ei tunneta (esiintymistiheyttä ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella).

Lapset ja nuoret

Seuraavia vakavia haittatapahtumia on raportoitu yleisesti (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä): keuhkokuume, sydämen vajaatoiminta, oikean sydämen vajaatoiminta, sydämen sokki, korkea verenpaine keuhkoissa, rintakipu, pyörtyminen, hengitystieinfektio, keuhkoputkentulehdus , mahalaukun ja suoliston virusinfektio, virtsatieinfektio ja hampaiden karies.

Seuraavia vakavia haittatapahtumia pidettiin hoitoon liittyvinä ja niitä raportoitiin harvoin (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta): allergiset reaktiot (kuten ihottuma, kasvojen, huulten ja kielen turvotus, hengityksen vinkuminen, hengitys- tai nielemisvaikeudet), kouristukset , epäsäännöllinen syke, kuulon heikkeneminen, hengenahdistus, ruoansulatuskanavan tulehdus, hengitysvaikeuksista johtuva hengityksen vinkuminen.

Hyvin yleisesti raportoituja haittavaikutuksia (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä) olivat: päänsärky, oksentelu, kurkun infektio, kuume, ripuli, flunssa ja nenäverenvuoto.

Yleisesti raportoituja haittavaikutuksia (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä) olivat: pahoinvointi, lisääntynyt erektio, keuhkokuume ja vuotava nenä.

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan (ks. Yhteystiedot alla). Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivä viittaa kuukauden viimeiseen päivään.

Säilytä alle 30 ° C. Säilytä alkuperäispakkauksessa.Herkkä kosteudelle.

Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.

Muita tietoja

Mitä Revatio sisältää

Vaikuttava aine on sildenafiili. Yksi tabletti sisältää 20 mg sildenafiilia (sitraattina).
Apuaineet ovat:

Sisäinen osa: mikrokiteinen selluloosa, kalsiumvetyfosfaatti (vedetön), kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti. Pinnoite: hypromelloosi, titaanidioksidi (E171), laktoosimonohydraatti, glyserolitriasetaatti.

Lääkevalmisteen kuvaus ja pakkaus

Revatio-tabletit ovat valkoisia, kalvopäällysteisiä ja pyöreitä. Tablettien toisella puolella on merkintä "PFIZER" ja toisella "RVT 20". Tabletit ovat saatavana 90 tabletin läpipainopakkauksissa ja 300 tabletin läpipainopakkauksissa. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Revatiosta on Ominaisuuksien yhteenveto -välilehdellä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 02.0 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 03.0 LÄÄKEMUOTO 04.0 KLIINISET TIEDOT 04.1 Käyttöaiheet 04.2 Annostus ja antotapa 04.3 Vasta -aiheet 04.4 Erityisvaroitukset ja asianmukaiset varotoimet käytettäessä 04.5 Muut yhteisvaikutukset ja imetys 04,7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn04.8 Haittavaikutukset04.9 Yliannostus05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet05.2 Farmakokinetiikka05,3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta06,0 TIEDOT FARMASEUTTISET 06.1 Apuaineet 06.2 Yhteensopimattomuudet 06.3 Kestoaika säilytykseen 06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA 08.0 MYYNTILUVAN NUMERO 09.0 ENSIMMÄISPÄIVÄMÄÄRÄ MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMINEN 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.0 RADIOPharmaceuticals, SISÄISEN SÄTEILYN DOSIMETRIAA KOSKEVAT TIEDOT 12.0 RADIOLÄÄKEVALMISTEET, LISÄTIETOJA OHJEISTA ESTEMPOREPORANOREA

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

REVATIO 20 MG TABLETTI, PÄÄLLYTETTY KALVOLLA

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 20 mg sildenafiilia (sitraatin muodossa).

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan

Yksi tabletti sisältää myös 0,7 mg laktoosia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

03.0 LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteiset tabletit.

Valkoisia, pyöreitä ja kaksoiskuperia kalvopäällysteisiä tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä "PFIZER" ja toisella "RVT 20".

04.0 KLIINISET TIEDOT

04.1 Käyttöaiheet

Aikuiset

Aikuisten potilaiden hoito, joilla on WHO: n funktionaalisen luokan II ja III keuhkovaltimoverenpaine liikuntakyvyn parantamiseksi.Tehokkuus on osoitettu primaarisessa keuhkoverenpainetaudissa ja kudossairauteen liittyvässä keuhkoverenpainetaudissa.

Pediatriset potilaat

1–17-vuotiaiden lapsipotilaiden, joilla on keuhkoverenpainetauti, hoito. Tehokkuus liikuntakapasiteetin tai keuhkojen hemodynamiikan parantamisessa on osoitettu primaarisessa keuhkoverenpainetaudissa ja synnynnäiseen sydänsairauteen liittyvässä keuhkoverenpainetaudissa (ks. Kohta 5.1).

04.2 Annostus ja antotapa

Hoidon saa aloittaa ja seurata vain keuhkoverenpainetaudin hoitoon perehtynyt lääkäri. Jos kliininen tila heikkenee Revatio -hoidosta huolimatta, on harkittava muita hoitovaihtoehtoja.

Annostus

Aikuiset

Suositeltu annos on 20 mg kolme kertaa päivässä (TID). Potilaille, jotka unohtavat ottaa Revation, lääkäreiden tulee neuvoa ottamaan annos mahdollisimman pian ja jatkamaan sitten normaalilla annoksella. Potilaiden ei tule ottaa kaksinkertaista annosta korvatakseen unohtuneen annoksen.

Pediatriset potilaat (1--17 vuotta)

1–17-vuotiaille lapsipotilaille suositeltu annos ≤ 20 kg painaville potilaille on 10 mg kolme kertaa päivässä ja yli 20 kg painaville potilaille 20 mg kolme kertaa päivässä. Pediatrisilla potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (Keuhkoverenpainetauti, Suositelluista suurempia annoksia ei tule käyttää (ks. Myös kohdat 4.4 ja 5.1). 20 mg: n tabletteja ei tule käyttää tapauksissa, joissa nuoremmille potilaille annetaan 10 mg kolme kertaa päivässä (TID). Muita lääkemuotoja on saatavana potilaille, joiden paino on ≤ 20 kg, ja muille nuorille potilaille, jotka eivät pysty nielemään tabletteja.

Potilaat, joita hoidetaan muilla lääkkeillä

Yleensä annoksen muuttaminen tulee tehdä vain "huolellisen hyöty-riskiarvioinnin" jälkeen. Annoksen pienentämistä 20 mg: aan kahdesti vuorokaudessa on harkittava, kun sildenafiilia annetaan potilaille, jotka ovat jo saaneet lääkkeenestäjiä. CYP3A4, kuten erytromysiini tai sakinaviiri. Annoksen pienentämistä 20 mg: aan kerran vuorokaudessa suositellaan, kun sitä annetaan samanaikaisesti voimakkaampien CYP3A4: n estäjien, kuten klaritromysiinin, telitromysiinin ja nefatsodonin, kanssa. Sildenafiilin käyttö yhdessä useiden estäjien kanssa. Annosta on ehkä muutettava, kun sildenafiilia annetaan samanaikaisesti CYP3A4-induktorien kanssa (ks. Kohta 4.5).

Erityisryhmät

Iäkkäät (≥ 65 -vuotiaat)

Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla. Kliininen teho mitattuna 6 minuutin kävelymatkalla voi olla heikompi iäkkäillä potilailla.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta, mukaan lukien vaikeasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma)

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-luokat A ja B) aloitusannosta ei tarvitse muuttaa. Annoksen pienentämistä 20 mg: aan kahdesti vuorokaudessa tulee harkita vain huolellisen riski-hyötyarvioinnin jälkeen, jos hoito ei ole hyvin siedetty.

Revatio on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C) (ks. Kohta 4.3).

Pediatriset potilaat

Revation turvallisuutta ja tehoa alle vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu, koska tietoja ei ole saatavilla.

Hoidon lopettaminen

Rajoitetut tiedot viittaavat siihen, että Revatio -hoidon äkillinen lopettaminen ei liity keuhkoverenpainetaudin äkilliseen pahenemiseen, mutta jos lääkehoito lopetetaan äkillisesti, suositellaan annoksen pienentämistä asteittain. Intensiivistä seurantaa suositellaan hoidon lopettamisen aikana.

Antotapa

Revatio on tarkoitettu vain käyttöön | e. Tabletit on otettava noin 6-8 tunnin välein, täyteen tai tyhjään vatsaan.

04.3 Vasta -aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö typpioksidin luovuttajien (kuten amyylinitraatin) tai nitraattien kanssa missään muodossa on vasta-aiheista nitraattien hypotensiivisten vaikutusten vuoksi (ks. Kohta 5.1).

PDE5-estäjien, mukaan lukien sildenafiili, samanaikainen anto guanylaattisyklaasistimulanttien, kuten riosiguaatin kanssa, on vasta-aiheista, koska se voi johtaa oireiseen hypotensioon (ks. Kohta 4.5).

Yhdistelmä tehokkaampiin CYP3A4: n estäjiin (esim. Ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri) (ks. Kohta 4.5).

Potilaat, jotka ovat menettäneet näkökykynsä yhdestä silmästä ei-arteriittisen etuosan iskeemisen optisen neuropatian (Ei-arteriittinen etu-iskeeminen optinen neuropatia(NAION), riippumatta siitä, johtuiko tämä tapahtuma PDE5 -estäjän aiemmasta käytöstä (ks. Kohta 4.4).

Sildenafiilin turvallisuutta ei ole tutkittu seuraavissa potilasryhmissä, joten sen käyttö on vasta -aiheista:

Vaikea maksan vajaatoiminta,

Viimeaikainen aivohalvaus tai sydäninfarkti,

Vaikea hypotensio (verenpaine

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Revation tehoa ei ole varmistettu potilailla, joilla on vaikea keuhkoverenpainetauti (funktionaalinen luokka IV) .Jos kliininen tilanne pahenee, on harkittava hoitoja, joita suositellaan taudin vaikeassa vaiheessa (esim. Epoprostenoli) (ks. Sildenafiilin riskitasapainoa ei ole vahvistettu potilailla, joilla on WHO: n funktionaalinen luokan I pulmonaalihypertensio.

Sildenafiililla on tehty tutkimuksia keuhkoverenpainetaudin (Keuhkovaltimoiden hypertensio(PAH), joka liittyy primaariseen (idiopaattiseen) sairauteen ja PAH -muodoissa, jotka liittyvät sidekudossairauteen tai synnynnäiseen sydänsairauteen (ks. Kohta 5.1). Sildenafiilin käyttöä muissa PAH -muodoissa ei suositella.

Pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa lapsilla havaittiin kuolleisuuden lisääntymistä potilailla, jotka saivat suositeltuja annoksia suurempia annoksia. Siksi suositeltuja suurempia annoksia ei tule käyttää PAH -lapsipotilaille (ks. Myös kohdat 4.2 ja 5.1).

Verkkokalvorappeuma

Sildenafiilin käytön turvallisuutta ei ole tutkittu potilailla, joilla on tunnettuja verkkokalvon perinnöllisiä degeneratiivisia häiriöitä, kuten verkkokalvorappeuma (pienellä osalla näistä potilaista on verkkokalvon fosfodiesteraasien geneettisiä häiriöitä), joten sen käyttöä ei suositella.

Vasodilatoiva toiminta

Sildenafiilia määrättäessä lääkäreiden on harkittava huolellisesti, voivatko sildenafiilin lievät tai kohtalaiset verisuonia laajentavat vaikutukset vaikuttaa haitallisesti potilaisiin, joilla on tiettyjä perussairauksia, kuten verenpainetta alentavat potilaat, potilaat, joilla on nestevajaus ja joilla on vakava virtaushäiriö. Vasemman kammion tai autonominen toimintahäiriö (ks. 4.4).

Sydän- ja verisuonitaudit

Sildenafiilin markkinoille tulon jälkeen miehillä, joilla on erektiohäiriöitä, on raportoitu vakavia sydän- ja verisuonitapahtumia, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, äkillinen sydämen kuolema, kammioperäiset rytmihäiriöt, aivoverenvuoto, ohimenevä iskeeminen kohtaus, hypertensio ja hypotensio ajallisessa yhteydessä. "Sildenafiilin käyttö. Useimmilla, mutta ei kaikilla, näistä potilaista oli ennestään kardiovaskulaarisia riskitekijöitä. Monet tapahtumat on raportoitu tapahtuneen yhdynnän aikana tai pian sen jälkeen ja jotkut pian sildenafiilin jälkeen" ilman seksuaalista toimintaa. Ei ole mahdollista määrittää, liittyvätkö nämä tapahtumat suoraan näihin tai muihin tekijöihin.

Priapismi

Sildenafiilia on käytettävä varoen potilailla, joilla on peniksen anatomisia muodonmuutoksia (esim. Kulma, kavernoosifibroosi tai Peyronien tauti) tai potilailla, joilla on priapismille alttiita tiloja (esim. Sirppisoluanemia, multippeli myelooma tai leukemia).

Sildenafiilin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu pitkittyneitä erektioita ja priapismia.Jos erektio jatkuu yli 4 tuntia, potilaan on hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon. erektio (ks. kohta 4.8).

Vaso-okklusiiviset kriisit potilailla, joilla on sirppisoluanemia

Sildenafiilia ei tule käyttää potilaille, joilla on sirppisoluanemian aiheuttama keuhkoverenpainetauti. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa Revatio-hoitoa saaneet potilaat raportoivat useammin sairaalahoitoa vaativia vaso-okklusiivisia kohtauksia kuin lumelääkettä saaneet potilaat, mikä johti tämän tutkimuksen ennenaikaiseen lopettamiseen.

Visuaaliseen toimintaan liittyvät tapahtumat

Näköhäiriöitä on raportoitu spontaanisti sildenafiilin ja muiden PDE5: n estäjien käytön yhteydessä. Tapauksia ei-arteriittisesta etu-iskeemisestä optisesta neuropopatiasta, harvinaisesta sairaudesta, on raportoitu sekä spontaanisti että havainnointitutkimuksessa " sildenafiili ja muut PDE5: n estäjät (ks. kohta 4.8). Jos äkillisiä näköhäiriöitä esiintyy, Revatio on lopetettava välittömästi ja harkittava vaihtoehtoista hoitoa (ks. Kohta 4.3).

Alfa -salpaajat

Varovaisuutta on noudatettava, kun sildenafiilia annetaan potilaille, joita hoidetaan alfa-salpaajalla, koska samanaikainen anto voi aiheuttaa oireista hypotensiota herkillä yksilöillä (ks. Kohta 4.5). Posturaalisen hypotension kehittymisen minimoimiseksi potilaat on stabiloitava hemodynaamisesti alfa-salpaajahoidolla ennen sildenafiilihoidon aloittamista. Lääkärien tulee neuvoa potilaita, mitä tehdä, jos heillä on posturaalisen hypotension oireita.

Verenvuotohäiriöt

Ihmisen verihiutaleilla tehdyt tutkimukset osoittavat, että sildenafiili voimistaa natriumnitroprussidin verihiutaleiden vastaista vaikutusta in vitro. Sildenafiilin turvallisuudesta potilailla, joilla on verenvuotohäiriöitä tai aktiivinen mahahaava, ei ole tietoa.

Siksi sildenafiilia tulisi antaa näille potilaille vain "huolellisen riski-hyötyarvioinnin" jälkeen.

K -vitamiinin antagonistit

Potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, verenvuotoriski voi lisääntyä sildenafiilihoidon aloittamisen yhteydessä potilailla, jotka jo käyttävät K -vitamiiniantagonistia, erityisesti potilailla, joilla on sidekudossairaudesta johtuva keuhkoverenpainetauti.

Veno-okklusiivinen sairaus

Sildenafiilista ei ole tietoja potilaista, joilla on keuhkoverenkiertosairauteen liittyvä keuhkoverenpainetauti. Näitä potilaita käytettäessä vasodilataattoreita (pääasiassa prostasykliiniä) on kuitenkin raportoitu hengenvaarallisia keuhkoödeemaa. Siksi, jos keuhkoödeeman merkkejä ilmenee, kun sildenafiilia annetaan keuhkoverenpainetautia sairastaville potilaille, siihen liittyvän veno-okklusiivisen sairauden mahdollisuus on otettava huomioon.

Galaktoosi -intoleranssi

Tablettien kalvopäällysteessä on laktoosimonohydraattia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Sildenafiilin käyttö bosentaanin kanssa

Sildenafiilin tehoa bosentaanihoitoa saavilla potilailla ei ole osoitettu varmasti (ks. Kohdat 4.5 ja 5.1).

Samanaikainen käyttö muiden PDE5 -estäjien kanssa

Sildenafiilin turvallisuutta ja tehoa yhdessä muiden PDE5 -estäjien, mukaan lukien Viagra, kanssa annettuna ei ole tutkittu potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti.

Tällaisten lääkevalmisteiden samanaikaista käyttöä ei siksi suositella (ks. Kohta 4.5).

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset sildenafiiliin

Koulutus in vitro

Sildenafiili metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 (CYP) -isoentsyymien 3A4 (pääreitti) ja 2C9 (toissijainen reitti) kautta. Siksi näiden isoentsyymien estäjät voivat vähentää sildenafiilin puhdistumaa ja näiden isoentsyymien indusoijat voivat lisätä sildenafiilin puhdistumaa. Annossuositukset, ks. Kohdat 4.2 ja 4.3.

Koulutus in vivo

Oraalisen sildenafiilin ja laskimonsisäisen epoprostenolin samanaikaista käyttöä arvioitiin (ks. Kohdat 4.8 ja 5.1).

Sildenafiilin tehoa ja turvallisuutta yhdessä muiden keuhkoverenpainetaudin hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden (esim. Ambrisentaanin, iloprostin) kanssa ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joten varovaisuutta suositellaan, jos niitä annetaan samanaikaisesti.

Sildenafiilin turvallisuutta ja tehoa samanaikaisesti muiden PDE-5: n estäjien kanssa ei ole tutkittu potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (ks. Kohta 4.4).

Keuhkoverenpainetaudin kliinisissä tutkimuksissa suoritetut populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että sildenafiilin puhdistuma vähenee ja / tai oraalinen hyötyosuus lisääntyy, kun sitä annetaan yhdessä CYP3A4-substraattien kanssa ja kun CYP3A4-substraatteja yhdistetään beetasalpaajien kanssa. Nämä olivat ainoat tekijät, joilla oli tilastollisesti merkitsevä vaikutus sildenafiilin farmakokinetiikkaan potilailla, joilla oli keuhkoverenpainetauti. Sildenafiilialtistus CYP3A4-substraateilla ja CYP3A4-substraateilla ja beetasalpaajilla hoidetuilla potilailla oli 43% ja 66% suurempi kuin potilailla, jotka eivät saaneet näitä lääkeryhmiä. altistus saavutettiin 20 mg: n annoksella kolme kertaa vuorokaudessa. Tämä pitoisuusalue vastaa kliinisissä tutkimuksissa havaittua "sildenafiilialtistuksen kasvua". vuorovaikutukset, jotka on erityisesti suoritettu CYP3A4: n estäjien kanssa (lukuun ottamatta tehokkaimpia CYP3A4: n estäjiä, esim. ketokonatsolia) (itrakonatsoli, ritonaviiri).

CYP3A4: n indusoijat vaikuttavat vaikuttavan merkittävästi sildenafiilin farmakokinetiikkaan potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, ja tämä vahvistettiin yhteisvaikutustutkimuksessa in vivo bosentaanilla, joka on CYP3A4 -induktori.

Samanaikainen bosentaanin (kohtalainen CYP3A4: n, CYP2C9: n ja mahdollisesti myös CYP2C19: n indusoija) 125 mg kahdesti vuorokaudessa ja sildenafiilin 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa ( vakaa tila), suoritettiin 6 päivän ajan terveillä vapaaehtoisilla, johti sildenafiilin AUC-arvon pienenemiseen 63%. Populaatiofarmakokineettinen analyysi sildenafiilia koskevista tiedoista aikuisilla PAH-potilailla kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien 12 viikon tutkimus, jossa arvioitiin Sildenafiili 20 mg kolme kertaa vuorokaudessa lisättäessä vakaan bosentaaniannoksen (62,5 mg - 125 mg kahdesti vuorokaudessa) osoittivat sildenafiilialtistuksen pienenemistä, kun sitä annettiin samanaikaisesti.

Sildenafiilin tehoa on seurattava tarkasti potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti vahvoja CYP3A4 -induktoreita, kuten karbamatsepiinia, fenytoiinia, fenobarbitaalia, mäkikuismaa ja rifampisiinia.

Ritonaviirin, HIV-proteaasin estäjän ja erittäin spesifisen sytokromi P450: n estäjän, samanaikainen käyttö vakaan tilan (500 mg kahdesti vuorokaudessa) ja sildenafiilin (100 mg kerta-annos) kanssa johti 300 % (4-kertaiseen) sildenafiilin Cmax-arvon nousuun ja 1000% (11-kertainen) plasman sildenafiilin AUC-arvon nousu. 24 tunnin kuluttua sildenafiilin pitoisuudet plasmassa olivat edelleen noin 200 ng / ml verrattuna noin 5 ng / ml, jotka havaittiin, kun sildenafiilia annettiin yksin. Tämä havainto on yhdenmukainen Näiden farmakokineettisten tulosten perusteella sildenafiilin ja ritonaviirin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (ks. kohta 4.3).

Sakinaviirin, HIV-proteaasin estäjän, CYP3A4: n estäjän ja sildenafiilin (100 mg: n kerta-annos), samanaikainen (1200 mg kolme kertaa vuorokaudessa) antaminen lisäsi sildenafiilin Cmax-arvoa 140% ja sildenafiilin AUC-arvoa 210%. Sildenafiili ei muuttanut sakinaviirin farmakokinetiikkaa. Annossuositukset, ks. Kohta 4.2.

Kun 100 mg: n kerta-annos sildenafiilia annettiin samanaikaisesti erytromysiinin, kohtalaisen CYP3A4: n estäjän, kanssa vakaassa tilassa (500 mg kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan), systeeminen sildenafiilialtistus (AUC) kasvoi 182%. Annossuositukset, ks. Kohta 4.2. Terveillä vapaaehtoisilla miehillä atsitromysiinillä (500 mg / vrk 3 vuorokauden ajan) ei ollut vaikutusta sildenafiilin tai sen tärkeimmän kiertävän metaboliitin AUC-, Cmax-, Tmax-, eliminaatiovakioon tai puoliintumisaikaan. Annostus: Simetidiinin (800 mg), sytokromi P450: n estäjän ja epäspesifisen CYP3A4: n estäjän, ja sildenafiilin (50 mg) samanaikainen käyttö terveillä vapaaehtoisilla aiheutti sildenafiilin pitoisuuden nousun 56%.

Voimakkaammilla CYP3A4: n estäjillä, kuten ketokonatsolilla ja itrakonatsolilla, odotetaan olevan samanlaisia vaikutuksia kuin ritonaviirilla (ks. Kohta 4.3). estäjiä, kuten sakinaviiria tai erytromysiiniä, kun taas oletetaan, että lääkkeen altistus kasvaa 7-kertaiseksi. Siksi annoksen muuttamista suositellaan, kun käytetään CYP3A4: n estäjiä (ks. Kohta 4.2).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, viittasi siihen, että beetasalpaajien ja CYP3A4-substraattien samanaikainen käyttö saattaa lisätä sildenafiilialtistusta entisestään verrattuna siihen, kun CYP3A4-substraatteja annettiin yksin.

Greippimehu on heikko suoliston seinämän aineenvaihdunnan CYP3A4: n estäjä, ja siksi se voi johtaa pieneen sildenafiilipitoisuuden nousuun plasmassa. Annosta ei tarvitse muuttaa, mutta sildenafiilin ja greippimehun samanaikaista käyttöä ei suositella.

Antasidin (magnesiumhydroksidi / alumiinihydroksidi) kerta -annos ei muuttanut sildenafiilin hyötyosuutta.

Suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli 30 mikrogrammaa ja levonorgestreeli 150 mikrogrammaa) samanaikainen käyttö ei muuttanut sildenafiilin farmakokinetiikkaa.

Nicorandil on hybridi, joka toimii nitraattina ja lääkkeenä, joka aktivoi kaliumkanavia. Nitraattina se voi aiheuttaa vakavia yhteisvaikutuksia, kun sitä annetaan yhdessä sildenafiilin kanssa (ks. Kohta 4.3).

Sildenafiilin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Koulutus in vitro

Sildenafiili on heikko sytokromi P450 -isoentsyymien 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 estäjä (IC50> 150 μM).

Sildenafiilin ja ei-spesifisten fosfodiesteraasin estäjien, kuten teofylliinin tai dipyridamolin, yhteisvaikutuksista ei ole tietoja.

Koulutus in vivo

Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun sildenafiilia (50 mg) annettiin samanaikaisesti tolbutamidin (250 mg) tai varfariinin (40 mg) kanssa, jotka molemmat metaboloituvat CYP2C9: n kautta.

Sildenafiililla ei ollut merkittävää vaikutusta atorvastatiinialtistukseen (AUC: n nousu 11%), mikä viittaa siihen, että sildenafiililla ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta CYP3A4: ään. Sildenafiilin (100 mg kerta -annos) ja asenokumarolin välillä ei havaittu yhteisvaikutuksia.

Sildenafiili (50 mg) ei voimistanut asetyylisalisyylihapon (150 mg) aiheuttamaa verenvuotoajan pitenemistä.

Sildenafiili (50 mg) ei vahvistanut alkoholin verenpainetta alentavia vaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla, joiden korkein veren alkoholipitoisuus oli keskimäärin 80 mg / dl.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa vakaan tilan sildenafiili (80 mg kolme kertaa vuorokaudessa) nosti bosentaanin (125 mg kahdesti vuorokaudessa) AUC -arvoa 50%. Tutkimus aikuisilla PAH -potilailla, jotka saivat bosentaania (62,5 mg) - 125 mg kahdesti vuorokaudessa) osoitti bosentaanin AUC -arvon nousua (20% (95%: n luottamusväli: 9,8 - 30,8), kun sitä annettiin samanaikaisesti vakaan tilan sildenafiilin kanssa (20 mg kolme kertaa vuorokaudessa), mikä on vähemmän kuin terveillä vapaaehtoisille, kun sitä annettiin samanaikaisesti 80 mg sildenafiilin kanssa kolme kertaa vuorokaudessa (ks. kohdat 4.4 ja 5.1).

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa sildenafiilia (100 mg) annettiin samanaikaisesti amlodipiinin kanssa hypertensiopotilailla, systolisen verenpaineen lasku makuulla oli 8 mmHg. Nämä verenpaineen lisäalennukset olivat verrattavissa niihin, joita havaittiin, kun sildenafiilia annettiin yksinään terveille vapaaehtoisille.

Kolmessa spesifisessä yhteisvaikutustutkimuksessa alfa-salpaaja doksatsosiinia (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiilia (25 mg, 50 mg tai 100 mg) annettiin samanaikaisesti potilaille, joilla oli eturauhasen hyvänlaatuinen hypertrofia (BPH), joka oli vakiintunut hoidolla näissä tutkimusryhmissä systolinen ja diastolinen verenpaine laskivat keskimäärin 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg, ja seisovan verenpaineen keskimääräiset lisäalennukset. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg Kun sildenafiilia ja doksatsosiinia annettiin yhdessä potilaille, jotka olivat vakiintuneet doksatsosiinihoidolla, on harvoin raportoitu potilaista, joilla on oireinen posturaalinen hypotensio.

Näihin tapauksiin kuului huimausta ja pyörrytystä, mutta ei pyörtymistä. Sildenafiilin ja alfasalpaajien samanaikainen käyttö hoidetuille potilaille voi aiheuttaa oireista hypotensiota herkillä yksilöillä (ks. Kohta 4.4).

Sildenafiili (100 mg kerta -annos) ei muuttanut HIV -proteaasin estäjän sakinaviirin, joka on CYP3A4: n substraatti / estäjä, vakaan tilan farmakokinetiikkaa.

Typen oksidin / cGMP-reitin vakiintuneiden vaikutusten mukaisesti (ks. Kohta 5.1) sildenafiilin on havaittu tehostavan nitraattien hypotensiivisiä vaikutuksia, ja siksi samanaikainen käyttö typpioksidin luovuttajien tai nitraattien kanssa on vasta-aiheista (ks. Kohta 4.3) .

Riosiguaatti: Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet additiivisen systeemisen verenpaineen alentavan vaikutuksen, kun PDE5: n estäjiä yhdistettiin riosiguaatin kanssa. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että riosiguaatti lisää PDE5 -estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta, mutta ei ollut näyttöä yhdistelmän myönteisestä kliinisestä vaikutuksesta tutkitussa populaatiossa. Riosiguaatin samanaikainen käyttö PDE5 -estäjien, mukaan lukien sildenafiili, kanssa on vasta -aiheista (ks. Kohta 4.3).

Sildenafiililla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden (etinyyliestradioli 30 mcg ja levonorgestreeli 150 mcg) pitoisuuksiin plasmassa.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.

04.6 Raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja ehkäisy miehillä ja naisilla

Koska tietoja Revation vaikutuksista raskaana oleviin naisiin ei ole, Revatiota ei suositella hedelmällisessä iässä oleville naisille, elleivät he myös käytä asianmukaisia ehkäisymenetelmiä.

Raskaus

Sildenafiilin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tietoja.Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen ja alkion / sikiön kehitykseen.Eläinkokeet ovat osoittaneet toksisuutta synnytyksen jälkeiselle kehitykselle (ks. Kohta 5.3).

Tietojen puutteen vuoksi Revatiota ei tule käyttää raskaana oleville naisille, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä.

Ruokinta-aika

Ei tiedetä, erittyykö sildenafiili äidinmaitoon. Revatiota ei pidä antaa imettäville naisille.

Hedelmällisyys

Ei-kliiniset tiedot eivät osoittaneet erityistä vaaraa ihmisille tavanomaisten hedelmällisyystutkimusten perusteella (ks. Kohta 5.3).

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Revatio vaikuttaa kohtalaisesti ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

Koska sildenafiililla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa on raportoitu huimausta ja näköhäiriöitä, potilaiden tulee olla tietoisia siitä, miten he reagoivat Revatioon ennen kuin ajavat autoa tai käyttävät koneita.

04.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Keskeisessä lumekontrolloidussa Revatio-tutkimuksessa keuhkoverenpainetaudissa yhteensä 207 potilasta satunnaistettiin ja hoidettiin Revatio-annoksilla 20 mg, 40 mg tai 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa ja 70 potilasta satunnaistettiin lumelääkkeeseen. potilailla, joita hoidettiin sildenafiililla annoksilla 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa, hoidon lopettamisen yleisyys oli 2,9%, 3,0% ja 8,5% verrattuna lumelääkkeeseen 2,9%. 277 hoidetusta potilaasta Keskeisessä tutkimuksessa 259 osallistui pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen. Annoksia annettiin enintään 80 mg kolme kertaa päivässä (4 kertaa suositeltu 20 mg: n annos). kolme kertaa päivässä) ja kolmen vuoden kuluttua 87% 183 tutkimushoitoa saavaa potilasta käytti Revatio 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa.

Lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa Revatio lisättiin keuhkoverenpainetaudin lisähoitoon laskimonsisäiseen epoprostenoliin, yhteensä 134 potilasta sai Revatiota (esisäädetty titraus 20 mg: sta 40 mg: aan ja sitten 80 mg: aan) kolme kertaa päivässä siedettävyyden perusteella) ja epoprostenolia ja 131 potilasta saivat lumelääkettä ja epoprostenolia. Hoidon kesto oli 16 viikkoa. Sildenafiili / epoprostenolihoitoa saaneiden potilaiden hoidon lopettamisen yleisyys haittavaikutusten vuoksi oli 5,2% verrattuna lumelääkettä / epoprostenolia saaneiden potilaiden 10,7%: iin. Aiemmin ilmoittamattomia haittavaikutuksia, joita esiintyi useammin sildenafiili / epoprostenoli -hoitoryhmässä, olivat silmän hyperemia, näön hämärtyminen, nenän tukkoisuus, yöhikoilu, selkäkipu ja suun kuivuminen. Tunnettuja haittavaikutuksia, kuten päänsärkyä, kasvojen punoitusta, raajakipua ja turvotusta, havaittiin useammin sildenafiili / epoprostenolihoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä / epoprostenolia saaneilla potilailla. Alkuperäistutkimuksen suorittaneista 242 osallistui pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen. Annoksia annettiin enintään 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa, ja 3 vuoden kuluttua 68% tutkimushoitoa saaneista 133 potilaasta käytti Revatio 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa.

Kahdessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa haittatapahtumat olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset Revation käytön yhteydessä (prosenttiosuus suurempi tai yhtä suuri kuin lumelääke) olivat päänsärky, punoitus, dyspepsia, ripuli ja raajakipu.

Taulukko haittavaikutuksista

Haittavaikutukset, joita esiintyi> 1%: lla Revatio-hoitoa saaneista potilaista ja jotka olivat yleisempiä (ero> 1%) Revation kanssa keskeisessä keskeisessä tutkimuksessa tai Revation yhdistetyt tiedot, jotka kattoivat molemmat lumelääkekontrolloidut keuhkoverenpainetaudin tutkimukset annokset 20, 40 tai 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa, on lueteltu alla olevassa taulukossa ryhmiteltyinä luokan ja esiintymistiheyden mukaan (hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100 ...

Kussakin yleisyysryhmässä haittavaikutukset on esitetty vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Markkinoinnin jälkeiset kokemukset on lueteltu kursiivilla.

MedDRA -elinjärjestelmä (V.14.0) Haittavaikutus Infektiot ja tartunnat yleinen selluliitti, flunssa, keuhkoputkentulehdus, sinuiitti, nuha, gastroenteriitti Veren ja imukudoksen häiriöt yleinen anemia Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt yleinen nesteen kertyminen Psyykkiset häiriöt yleinen unettomuus, ahdistus Hermosto Erittäin yleinen päänsärky yleinen migreeni, vapina, parestesia, polttava tunne, hypestesia Silmät yleinen verkkokalvon verenvuoto, näkövamma, näön hämärtyminen, valonarkuus, kromatopsia, syanopsia, silmien ärsytys, silmän hyperemia Melko harvinainen heikentynyt näöntarkkuus, diplopia, epänormaali tunne silmissä Ei tunnettu Ei-arteriittinen etu-iskeeminen optinen neuropatia (NAION) *, verkkokalvon verisuonitukos *, näkökenttävika * Kuulo ja tasapainoelin yleinen huimaus Ei tunnettu äkillinen kuulon heikkeneminen Verisuonipatologiat Erittäin yleinen kasvojen punoitus Ei tunnettu hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina yleinen nenäverenvuoto, yskä, nenän tukkoisuus Ruoansulatuselimistö Erittäin yleinen ripuli, dyspepsia yleinen gastriitti, gastroesofageaalinen refluksitauti, peräpukamat, vatsan turvotus, suun kuivuminen Iho ja ihonalainen kudos yleinen hiustenlähtö, punoitus, yöhikoilu Ei tunnettu ihottuma Luusto, lihakset ja sidekudos Erittäin yleinen kipu raajoissa yleinen lihaskipu, selkäkipu hematuria Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen hematuria Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen sairaudet Melko harvinainen peniksen verenvuoto, hematospermia, gynekomastia Ei tunnettu priapismi, lisääntynyt erektio Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat yleinen kuume

* Näitä haittavaikutuksia / reaktioita on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet sildenafiilia miesten erektiohäiriöiden vuoksi.

Pediatriset potilaat

Lumekontrolloidussa Revatio-tutkimuksessa 1–17-vuotiailla potilailla, joilla oli keuhkoverenpainetauti, yhteensä 174 potilasta hoidettiin kolme kertaa päivässä pienillä Revatio-annosohjelmilla (10 mg> 20 kg painavilla potilailla, ei alle 20 kg painavia potilaita) sai pienen annoksen), keskisuuri (10 mg ≥ 8--20 kg painavilla potilailla; 20 mg ≥ 20--45 kg painavilla potilailla; 40 mg> 45 kg painavilla potilailla) tai suuri (20 mg ≥ 8--20 kg painavilla potilailla; 40 mg ≥ 20-45 kg painavilla potilailla; 80 mg> 45 kg painavilla potilailla) ja 60 saivat lumelääkettä.

Tässä pediatrisessa tutkimuksessa havaittu haittavaikutusprofiili oli yleensä yhdenmukainen aikuisten kanssa (ks. Yllä oleva taulukko). Yleisimmät (yleisyys ≥ 1%) Revatiota (yhdistelmäannokset) saaneilla potilailla esiintyneet haittavaikutukset ja yleisyys> 1% lumelääkettä saaneilla potilailla olivat kuume, ylähengitystieinfektiot (kukin 11,5%), oksentelu 10,9%), lisääntynyt erektio (mukaan lukien spontaanit peniksen erektiot miehillä) (9,0%), pahoinvointi, keuhkoputkentulehdus (4,6% kumpikin), nielutulehdus (4,0%), nuha (3,4%) ja keuhkokuume, nuha (2,9%).

Lyhytaikaisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa hoidetuista 234 lapsipotilaasta 220 osallistui pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen. Potilaat, jotka saivat aktiivista sildenafiilihoitoa, jatkoivat samaa hoito-ohjelmaa, kun taas lyhytaikaisen tutkimuksen lumelääkeryhmään kuuluvat satunnaistettiin uudelleen sildenafiilihoitoon. Yleisimmät lyhyen ja pitkän aikavälin tutkimusten aikana raportoidut haittavaikutukset olivat yleensä samanlaisia kuin lyhytaikaisessa tutkimuksessa havaitut. Haittavaikutuksia, joita raportoitiin> 10%: lla 229 sildenafiililla hoidetusta (yhdistelmäannosryhmä, mukaan lukien 9 potilasta, jotka eivät olleet jatkaneet pitkäaikaistutkimusta), olivat: ylähengitystieinfektio (31%), päänsärky (26%), oksentelu ( 22%), keuhkoputkentulehdus (20%), nielutulehdus (18%), kuume (17%), ripuli (15%), flunssa ja nenäverenvuoto (kukin 12%). Useimpien näiden haittavaikutusten katsottiin olevan lieviä tai kohtalaisia.

Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin 94 (41%) sildenafiilia saaneista 229 potilaasta. Vakavasta haittatapahtumasta raportoivista 94 potilaasta 14/55 potilasta (25,5%) kuului pieniannoksiseen ryhmään, 35/74 potilasta (47,3%) keskisuurten annosten ryhmään ja 45/100 potilasta (45%) suuriin annoksiin annosryhmä. Yleisimmät vakavat haittavaikutukset, joiden esiintyvyys oli ≥ 1% sildenafiilia (yhdistelmäannoksia) saavilla potilailla, olivat: keuhkokuume (7,4%), sydämen vajaatoiminta, keuhkoverenpainetauti (kumpikin 5,2%), ylähengitystieinfektio (3,1%), oikea kammion vajaatoiminta, gastroenteriitti (kumpikin 2,6%), pyörtyminen, keuhkoputkentulehdus, keuhkoputkentulehdus, keuhkoverenpainetauti (2,2% kumpikin), rintakipu, hammaskaries (1,7% kukin), kardiogeeninen sokki, virusperäinen gastroenteriitti, virtsatieinfektio (1,3%) .

Seuraavia vakavia haittatapahtumia pidettiin hoitoon liittyvinä: enterokoliitti, kohtaukset, yliherkkyys, stridori, hypoksia, sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen ja kammioperäinen rytmihäiriö.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

04.9 Yliannostus

Vapaaehtoisten tutkimuksissa, joissa annettiin yksittäisiä annoksia enintään 800 mg, haittavaikutukset olivat samanlaisia kuin pienemmillä annoksilla, mutta tapahtumien esiintyvyys ja vakavuus lisääntyivät. 200 mg: n kerta -annoksilla haittavaikutusten (päänsärky, punoitus, huimaus, dyspepsia, nenän tukkoisuus ja näköhäiriöt) ilmaantuvuus lisääntyi.

Yliannostustapauksessa on toteutettava tarvittavat tavanomaiset tukitoimenpiteet.

Hemodialyysi ei nopeuta munuaispuhdistumaa, koska sildenafiili sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin eikä eliminoidu virtsaan.

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Urologiset aineet, Erektiohäiriöiden hoitoon käytettävät lääkkeet, ATC -koodi: G04B E03

Toimintamekanismi

Sildenafiili on tehokas selektiivinen cGMP-spesifisen tyypin 5 fosfodiesteraasin (PDE5), cGMP: n hajoamisesta vastaavan entsyymin, estäjä. Siksi sildenafiili lisää cGMP -arvoa keuhkojen verisuonten sileissä lihassoluissa, mikä johtaa rentoutumiseen.Potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, tämä voi johtaa keuhkoverisuonipohjan vasodilataatioon ja vähemmässä määrin systeemisen verenkierron vasodilataatioon.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Opinnot in vitro osoitti, että sildenafiili on selektiivinen PDE5: lle. Sen vaikutus on suurempi PDE5: llä kuin muilla fosfodiesteraaseilla. Selektiivisyys on 10 kertaa suurempi kuin PDE6: n, joka osallistuu verkkokalvon valonsiirtoon. Sen selektiivisyys on 80 kertaa suurempi kuin PDE1: n ja yli 700 kertaa PDE2: n, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11: n välillä. spesifinen cAMP -fosfodiesteraasi -isoentsyymi, joka osallistuu sydämen supistuvuuden säätelyyn.

Sildenafiili aiheuttaa lievää ja ohimenevää systeemisen verenpaineen laskua, joka useimmissa tapauksissa ei muutu kliinisiksi vaikutuksiksi. Kun systeemistä hypertensiota sairastaville potilaille annettiin kroonisesti 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa, keskimääräinen systolisen ja diastolisen paineen muutos lähtötilanteesta oli 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg, vastaavasti. valtimoverenpainetauti Verenpaineen alenemisen vähäisiä vaikutuksia (sekä systolisen että diastolisen verenpaineen lasku 2 mmHg) havaittiin.Suositellulla 20 mg: n annoksella kolme kertaa päivässä ei havaittu systolisen verenpaineen laskua tai diastolista.

Yksittäisten suun kautta otettavien sildenafiiliannosten (enintään 100 mg) antaminen terveille vapaaehtoisille ei tuottanut kliinisesti merkittäviä vaikutuksia EKG: hen.Keuhkovaltimoverenpainetautia sairastavien potilaiden kroonisen 80 mg: n annoksen jälkeen kolme kertaa vuorokaudessa ei raportoitu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia EKG: hen.

Tutkimuksessa, joka koski sildenafiilin kerta -annoksen 100 mg: n hemodynaamisia vaikutuksia 14 potilaalla, joilla oli vaikea sepelvaltimotauti (Sepelvaltimotauti(CAD) (ainakin yhden "sepelvaltimon ahtauma> 70%), keskimääräinen lepotila systolinen ja diastolinen verenpaine laski 7% ja 6% vastaavasti lähtötilanteesta. Keskimääräinen systolinen keuhkopaine laski 9% Sildenafiili ei muuttunut sydämen tilavuutta eivätkä heikentäneet verenkiertoa stenoottisten sepelvaltimoiden kautta.

Joillakin koehenkilöillä havaittiin Farnsworth-Munsell 100 HUE -testin avulla yksi tunti 100 mg: n annoksen antamisen jälkeen pieniä ja ohimeneviä muutoksia värin havaitsemisessa (sininen / vihreä) ilman ilmeisiä vaikutuksia. hallinto. Oletetaan, että mekanismi, jonka taustalla tämä värinkäsityksen muutos on, liittyy PDE6: n estämiseen, joka liittyy verkkokalvon valonsiirtokaskadiin. Sildenafiili ei muuta näöntarkkuutta tai värin aistia.Lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa oli pieni määrä potilaita (n = 9) ja joilla oli dokumentoitu varhaiseen ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma, sildenafiilin (kerta-annos 100 mg) käyttö ei osoittanut kliinisesti merkitsevää muutokset näön testeihin (näöntarkkuus, Amsler -verkkokalvo, kyky havaita värejä liikennevalojen simuloinnilla, Humphreyn kehä ja valostressi).

Kliininen teho ja turvallisuus

Teho aikuispotilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (PAH)

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus suoritettiin 278 potilaalla, joilla oli primaarinen keuhkoverenpainetauti, sidekudossairauteen liittyvä keuhkoverenpainetauti ja keuhkoverenpainetauti synnynnäisten sydänvaurioiden kirurgisen korjauksen jälkeen. Satunnaistettu yhteen neljästä hoitoryhmästä : lumelääke, sildenafiili 20 mg, sildenafiili 40 mg tai sildenafiili 80 mg, kolme kertaa päivässä. 278 satunnaistetusta potilaasta 277 sai vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. Tutkimuspopulaatioon kuului 68 (25%) miestä ja 209 ( 75%) naiset, joiden keski-ikä on 49 vuotta (vaihteluväli: 18–81 vuotta) ja joiden lähtömitta on 6 minuutin mitta 100–450 metriä (mukaan lukien) (keskiarvo = 344 metriä). Primaarinen keuhkoverenpainetauti todettiin 175 potilaalla (63%), keuhkovaltimoverenpaine ja sidekudossairaus diagnosoitiin 84 potilaalla (30%) ja keuhkoverenpainetauti leikkauksen jälkeen 18 potilaalla (7%), joilla oli synnynnäisiä sydämen epämuodostumia . Suurin osa potilaista kuului WHO: n toiminnalliseen luokkaan II (107/277; 39%) tai III (160/277; 58%), ja keskimääräinen kävelyetäisyys 6 minuutissa lähtötilanteessa oli 378 ja 326 metriä; vähemmän potilaita oli luokan I (1/277; 0,4%) tai IV (9/277; 3%). Potilaat, joilla on vasemman kammion ejektiofraktio vasen kammio

Sildenafiili (tai lumelääke) lisättiin potilaiden taustahoitoon, joka olisi voinut sisältää antikoagulanttien, digoksiinin, kalsiumkanavasalpaajien, diureettien tai hapen yhdistelmän. Prostasykliinin, prostasykliinianalogien ja endoteliinireseptorin salpaajien käyttö ei ole sallittu lisähoitona, eikä myöskään arginiinin lisääminen ole sallittu.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli muutos lähtötilanteesta 6 minuutin kävelyetäisyydellä (6MWD) 12 viikon jälkeen.Tilastollisesti merkitsevä 6MWD: n nousu havaittiin kaikissa 3. sildenafiiliryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna. metriä (s

WHO: n funktionaaliluokittain analysoituna havaittiin tilastollisesti merkitsevä 6MWD: n nousu 20 mg: n annosryhmässä. Luokassa II ja III havaittiin lumelääkekorjattua nousua 49 metriä (p = 0,0007) ja 45 metriä (p = 0,0031).

6MWD: n paraneminen oli ilmeistä 4 viikon hoidon jälkeen ja tämä vaikutus säilyi viikoilla 8 ja 12. Tulokset olivat yleensä johdonmukaisia alaryhmissä etiologian (primaarinen keuhkovaltimoiden verenpaine ja liittyvä sidekudossairaus), WHO: n funktionaalisen luokan, sukupuolen perusteella , rotu, maantieteellinen alue, keuhkoverenpaineen keskiarvo (tarkoittaa keuhkoverenpainetta - mPAP) ja keuhkoverenkiertohäiriöindeksi (Keuhkoverenkierron vastusindeksi - PVRI).

Potilaat, jotka saivat kaikki sildenafiiliannokset, saivat tilastollisesti merkitsevän keuhkoverenpaineen (mPAP) ja keuhkoverenkierron vastus (PVR) laskua verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Lumekorjatun hoidon vaikutukset mPAP: hen olivat - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) ja - 5,1 mmHg (p

Suurempi osa potilaista, jotka saivat kutakin sildenafiiliannosta (eli 28%, 36%ja 42%potilaista, jotka käyttivät sildenafiilia annoksina 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolme kertaa vuorokaudessa), osoittivat parannusta vähintään yhteen WHO: n toimintaluokkaan 12 viikon kohdalla lumelääkkeeseen verrattuna (7%). Vastaavat kertoimet olivat 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ja 5,75 (p

Pitkän aikavälin eloonjäämistiedot naiivista väestöstä

Keskeiseen tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat oikeutettuja osallistumaan avoimeen pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen. Kolmen vuoden kuluttua 87% potilaista otti 80 mg: n annoksen kolme kertaa vuorokaudessa. Päätutkimuksessa Revatiolla hoidettiin yhteensä 207 potilasta ja heidän pitkäaikaista eloonjäämistään arvioitiin vähintään 3 vuoden ajan. -Mieierin eloonjäämisarviot 1, 2 ja 3 vuoden kohdalla olivat 96%, 91%ja 82%.Potilailla, joilla oli WHO: n toiminnallinen luokka II lähtötilanteessa, eloonjääminen 1, 2 ja 3 vuoden kuluttua oli 99%, 91%ja 84% Potilailla, joilla oli WHO: n toiminnallinen luokka III lähtötilanteessa, se oli 94%, 90%ja 81%.

Teho aikuispotilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (kun Revatiota käytetään yhdessä epoprostenolin kanssa)

Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa suoritettiin 267 potilasta, joilla oli laskimonsisäisesti epoprostenolilla stabiloitu keuhkoverenpainetauti. joilla oli sidekudossairaus (55/267; 21%). Suurin osa potilaista oli WHO: n funktionaalinen luokka II (68/267; 26%) tai III (175/267; 66%); useat potilaat olivat toiminnallisen luokan I (3/ 267; 1%) tai IV (16/267; 6%) lähtötilanteessa; pienelle osalle potilaista (5/267; 2%) WHO: n funktionaalinen luokka ei ollut huomautus.

Potilaat satunnaistettiin saamaan lumelääke- tai sildenafiilihoitoa (ennalta määrätyllä titrauksella 20 mg: sta 40 mg: aan 80 mg: aan kolme kertaa päivässä siedettävyyden perusteella), kun niitä käytettiin yhdessä epoprostenolin kanssa laskimonsisäisesti.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli muutos lähtötasosta viikkoon 16 6 minuutin kävelykokeessa. Sildenafiilista oli tilastollisesti merkitsevä kliininen hyöty lumelääkkeeseen verrattuna 6 minuutin kävelyetäisyydellä. metriä havaittiin sildenafiilin hyväksi (95%: n luottamusväli: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) Potilailla, joiden lähtömatka oli ≥ 325 metriä, hoitovaikutus oli 38,4 metriä sildenafiilin hyväksi; potilaille, joiden lähtömatka oli kulkenut lähtötilanteessa

Sildenafiililla hoidetut potilaat saivat tilastollisesti merkitsevän keuhkoverenpaineen (mPAP) laskun verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin. Lumekorjattu keskimääräinen hoitovaikutus -3,9 mmHg havaittiin sildenafiilin hyväksi (95%: n luottamusväli: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Toissijainen päätetapahtuma on aika kliiniseen pahenemiseen, joka määritellään ajanjaksona satunnaistaminen ensimmäisen kliinisen pahenemistapauksen alkuun (kuolema, keuhkosiirto, bosentaanihoidon aloittaminen tai kliininen huonontuminen, joka vaatii epoprostenolihoidon muuttamista). Sildenafiilihoito pidentää merkittävästi aikaa keuhkoverenpainetaudin kliiniseen pahenemiseen verrattuna lumelääkkeeseen (p = 0,0074). %).

Pitkän aikavälin eloonjäämistiedot epoprostenolin taustatutkimuksessa

Epoprostenolin lisähoitotutkimukseen osallistuneet potilaat olivat oikeutettuja osallistumaan avoimeen pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen. Kolmen vuoden kuluttua 68% potilaista otti 80 mg: n annoksen kolme kertaa vuorokaudessa. Yhteensä hoidettiin 134 potilasta Revation kanssa alkuperäisessä tutkimuksessa ja niiden pitkäaikaista eloonjäämistä arvioitiin vähintään 3 vuoden ajaksi. Tässä populaatiossa Kaplan-Meierin 1, 2 ja 3 vuoden eloonjäämisarviot olivat 92%, 81% ja 74% .

Teho ja turvallisuus PAH -aikuispotilailla (käyttö yhdessä bosentaanin kanssa)

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus suoritettiin 103 kliinisesti vakaalla potilaalla, joilla oli PAH (WHO: n toimintaluokka II ja III) ja jotka olivat käyttäneet bosentaania vähintään kolme kuukautta. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai sildenafiilia (20 mg kolme kertaa vuorokaudessa) yhdessä bosentaanin kanssa (62,5-125 mg kahdesti vuorokaudessa).

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli 6 MWD: n muutos lähtötasosta viikolla 12. Tulokset osoittavat, että sildenafiilin (20 mg kolme kertaa päivässä) ja lumelääkkeen (13, 62 m (95) välillä ei ole merkittävää eroa 6 MWD: n keskimääräisessä muutoksessa lähtötasosta. % CI: -3,89--31,12) ja 14,08 m (95% CI: -1,78--29,95)).

6MWD: n eroja havaittiin potilailla, joilla oli primaarinen PAH ja potilailla, joilla oli sidekudossairauteen liittyvä PAH. Potilailla, joilla oli primaarinen PAH (67 potilasta), keskimääräiset muutokset lähtötasosta olivat 26,39 m (95%: n luottamusväli: 10,70 -42,08) ja 11,84 m (95%: n luottamusväli: -8,83 -32,52) sildenafiiliryhmissä. Kuitenkin potilailla, joilla oli sidekudossairauteen liittyvä PAH (36 potilasta), keskimääräiset muutokset lähtötasosta olivat -18,32 m (95%: n luottamusväli: -65,66 -29,02) ja 17,50 m (95%: n luottamusväli: -9,41--44,41) sildenafiili- ja lumelääkeryhmissä.

Kaiken kaikkiaan haittatapahtumat olivat yleensä samankaltaisia kahden hoitoryhmän välillä (sildenafiili plus bosentaania vs. yksinään bosentaania) ja olivat yhdenmukaisia sildenafiilin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).

Pediatriset potilaat

Yhteensä 234 1–17-vuotiasta potilasta hoidettiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monikeskuksisessa, lumekontrolloidussa, rinnakkaisryhmässä, muuttuvan annoksen tutkimuksessa. Koehenkilöiden (38% miehiä ja 62% naisia) paino oli ≥ 8 kg ja primaarinen keuhkoverenpainetauti (PPH) [33%] tai keuhkoverenpainetauti (PAH) synnynnäisen sydänsairauden seurauksena [systeeminen keuhkošuntti 37% , kirurginen korjaus 30%]. Tässä tutkimuksessa 63 234 potilaasta (27%) oli iältään ja 171 234 potilaasta (73%) oli 7 -vuotiaita tai vanhempia (pieni annos sildenafiilia = 40; keskisuuri annos = 38; ja suuri annos = 49; plasebo = 44) . Suurin osa tutkittavista kuului WHO: n toiminnalliseen luokkaan I (75/234; 32%) tai luokkaan II (120/234; 51%) lähtötilanteessa; vähemmän potilaita kuului luokkaan III (35/234; 15%) tai luokkaan IV (1/ 234; 0,4%); joillekin potilaille (3/234; 1,3%) WHO: n toiminnallista luokkaa ei tiedetty.

Potilaat eivät olleet koskaan saaneet erityistä PAH -hoitoa, eikä prostasykliinin, prostasykliinianalogien ja endoteliinireseptoriantagonistien käyttö ollut sallittua tutkimuksessa, eikä lisäystä arginiinilla, nitraateilla, alfa -salpaajilla ja voimakkailla CYP450 3A4: n estäjillä. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida 16 viikon kroonisen suun kautta otettavan sildenafiilihoidon tehokkuutta lapsipotilailla liikuntakyvyn parantamiseksi testin mukaan.

Sydän- ja keuhkoharjoitus (Sydän- ja keuhkotesti, CPET) potilailla, jotka ovat kehittyneet tarpeeksi testauksen mahdollistamiseksi (n = 115). Toissijaisia päätetapahtumia olivat hemodynaaminen seuranta, oireiden arviointi, WHO: n toimintaluokka, taustahoidon muutokset ja elämänlaadun mittaukset.

Koehenkilöt jaettiin johonkin kolmesta sildenafiiliryhmästä: heille annettiin kolme kertaa vuorokaudessa Revatio-hoito pienillä (10 mg), keskisuurilla (10-40 mg) tai suurilla (20-80 mg) annoksilla tai lumelääkkeellä. Yhdessä ryhmässä annetut todelliset annokset riippuivat ruumiinpainosta (ks. Kohta 4.8). Niiden potilaiden prosenttiosuus, joita hoidettiin lähtötilanteessa tukilääkkeillä (antikoagulantit, digoksiini, kalsiumkanavan salpaajat, diureetit ja / tai happi), oli samanlainen sildenafiiliyhdistelmähoitoryhmässä (47,7%) ja lumelääkeryhmässä (41,7%).

Ensisijainen päätetapahtuma oli lumelääkekorjattu prosentuaalinen muutos huippu-VO2: ssa lähtötasosta viikkoon 16 perustuen CPET-arvoon yhdistelmäannosryhmissä (taulukko 2). ikäisiä, jotka ovat kehittyneet tarpeeksi testausta varten. Happea kuluttaneet lapset (VO2) olivat vertailukelpoisia kaikissa sildenafiilihoitoryhmissä (17,37 - 18,03 ml / kg / min) ja hieman suuremmat lumelääkeryhmässä (20,02 ml / kg / min). Pääanalyysin tulokset (yhdistelmäannosryhmät vs. lumelääke) eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (p = 0,056) (ks. Taulukko 2) .Sildenafiilin ja lumelääkkeen keskimääräisen annoksen arvioitu ero oli 11,33 % (95 %: n luottamusväli: 1,72--20,94) ) (katso taulukko 2).

Taulukko 2: Lumekorjattu prosentuaalinen muutos huippupitoisuuden VO2: ssa lähtötasosta aktiivisten hoitoryhmien mukaan

Hoitoryhmä Arvioitu ero 95%: n luottamusväli Pieni annos (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Keskimääräinen annos (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Suuri annos (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Yhdistetyt annosryhmät (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n = 29 lumelääkeryhmässä

Arviot perustuvat ANCOVAan ja mukautukset VO2 -kovariaatteihin, huipputasoon, etiologiaan ja kehon painoryhmiin

Annokseen liittyviä parannuksia havaittiin keuhkoverenkierron vastustusindeksillä (Keuhkoverenkierron vastusindeksi, PVRI) ja keuhkoverenpaineen keskiarvo (tarkoittaa keuhkoverenpainetta, mPAP). Keskimääräisten ja suuriannoksisten sildenafiiliryhmien PVRI -arvot vähenivät lumelääkkeeseen verrattuna 18% (95% CI: 2% - 32%) ja 27% (95% CI: 14% - 39%). kun taas pieniannoksinen ryhmä ei osoittanut merkittävää eroa lumelääkkeeseen verrattuna (ero 2%). Keskisuurten ja suuriannoksisten sildenafiiliryhmien mPAP muuttui lähtötilanteesta lumelääkkeeseen verrattuna -3,5 mmHg (95%: n luottamusväli: -8,9, 1,9) ja -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); kun taas pieniannoksinen ryhmä osoitti pienen eron lumelääkkeeseen verrattuna (ero 1,6 mmHg). Sydänindeksillä parannuksia havaittiin kaikissa kolmessa sildenafiiliryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna, 10%, 4% ja 15% pieniä, keskisuuria ja suuria annoksia saaneissa ryhmissä.

Funktionaalisessa luokassa havaittiin merkittäviä parannuksia vain potilailla, joilla oli suuri sildenafiiliannos lumelääkkeeseen verrattuna. Kertoimet pienille, keskisuurille ja suurille sildenafiiliryhmille lumelääkkeeseen verrattuna olivat 0,6 (95%: n luottamusväli: 0,18, 2,01), 2,25 (95%: n luottamusväli: 0,75, 6)., 69) ja 4,52 (95%: n luottamusväli: 1,56; 13,10).

Pitkän aikavälin jatkotutkimustiedot

Lyhytaikaisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa hoidetuista 234 lapsipotilaasta 220 osallistui pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen. Lyhytaikaistutkimuksessa lumeryhmään kuuluneet potilaat satunnaistettiin uudelleen sildenafiilihoitoon; alle 20 kg painavat koehenkilöt liittyivät keskisuuriin tai suuriin annosryhmiin (1: 1), kun taas> 20 kg painavat koehenkilöt pieniin, keskisuuriin tai suuriin annoksiin (1: 1: 1). Kaikista sildenafiilia saaneista 229 potilaasta 55, 74 ja 100 potilasta olivat pienen, keskisuuren ja suuren annoksen ryhmiä. Lyhyen ja pitkän aikavälin tutkimusten aikana hoidon kokonaiskesto kaksoissokkotutkimuksen aloittamisesta kullekin yksittäiselle potilaalle vaihteli 3-3129 vuorokauteen.Sildenafiilihoitoryhmissä sildenafiilihoidon kesto oli keskimäärin 1696 päivää (lukuun ottamatta 5 potilasta, jotka saivat kaksoissokkoutettua lumelääkettä ja joita ei hoidettu pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa).

Kaplan-Meierin kolmen vuoden eloonjäämisarviot potilailla, joiden paino oli> 20 kg lähtötilanteessa, olivat 94%, 93%ja 85%pienillä, keskisuurilla ja suurilla annoksilla. potilailla, joiden paino oli lähtötilanteessa ≤ 20 kg, eloonjäämisarviot olivat 94% ja 93% keskisuurten ja suurten annosten ryhmien potilaista (ks. kohdat 4.4 ja 4.8).

Tutkimuksen aikana raportoitiin yhteensä 42 kuolemaa sekä hoidon aikana että selviytymisen aikana. 37 kuolemaa tapahtui ennen tietojen seurantakomitean päätöstä skaalata potilaiden annos pienemmäksi annokseksi, joka perustui kuolleisuustietojen epätasapainoon, kun sildenafiiliannoksia lisättiin. Näistä 37 kuolemasta kuolleiden määrä (%) oli 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) ja 22/100 (22%) pienten, keskisuurten ja suurten annosten ryhmissä. Suositeltuja suurempia annoksia ei tule käyttää lapsipotilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti (ks. Kohdat 4.2 ja 4.4).

VO2: n huippu arvioitiin 1 vuoden kuluttua lumelääkekontrolloidun tutkimuksen aloittamisesta. Sildenafiililla hoidetuista potilaista, jotka kehittyivät CPET: n sallimiseksi, 59/114 potilasta (52%) ei osoittanut huippupitoisuuden heikkenemistä sildenafiilihoidon aloittamisen jälkeen. Vastaavasti 191 sildenafiilia saaneesta 229 potilaasta (83%) oli joko säilyttänyt tai parantanut WHO: n toimintakykyä yhden vuoden arvioinnissa.

Euroopan lääkevirasto on lykännyt velvoitetta toimittaa tutkimustulokset Revatiosta vastasyntyneillä, joilla on keuhkoverenpainetauti (PAH) (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet

Imeytyminen

Sildenafiili imeytyy nopeasti. Maksimipitoisuudet plasmassa saavutetaan 30-120 minuutin kuluessa (mediaani 60 minuuttia) suun kautta annettuna paastotilassa. Keskimääräinen absoluuttinen hyötyosuus suun kautta otettuna on 41% (vaihteluväli 25-63%). Suun kautta annettuna kolme kertaa päivässä AUC ja C suurenevat suhteessa annosvälillä 20-40 mg. Suun kautta annetun 80 mg: n annoksen jälkeen kolme kertaa vuorokaudessa sildenafiilin pitoisuudet plasmassa nousivat enemmän kuin suhteessa annokseen. Potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, sildenafiilin hyötyosuus suun kautta 80 mg: n annoksen jälkeen kolme kertaa vuorokaudessa oli keskimäärin 43% (90%: n luottamusväli: 27% -60%) suurempi kuin pienemmillä annoksilla.

Kun sildenafiili otetaan aterian yhteydessä, imeytymisnopeus hidastuu keskimäärin 60 minuutin T -viiveellä ja C -arvon pienenemisellä 29%. Imeytymiseen ei kuitenkaan vaikuttanut merkittävästi (AUC pieneni 11%).

Jakelu

Sildenafiilin (Vss) keskimääräinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa eli jakautuminen kudoksiin on 105 l. Kun suun kautta otettuja 20 mg: n annoksia kolme kertaa vuorokaudessa on käytetty, sildenafiilin keskimääräinen ja suurin kokonaispitoisuus plasmassa vakaassa tilassa on noin 113 ng / ml.

Sildenafiili ja sen tärkein kiertävä metaboliitti N-desmetyyli sitoutuvat plasman proteiineihin 96%: lla.

Biotransformaatio

Sildenafiili metaboloituu pääasiassa maksan mikrosomaalisten isoentsyymien CYP3A4 (pääreitti) ja CYP2C9 (toissijainen reitti) kautta. Tärkein metaboliitti on peräisin sildenafiilin N-demetylaatiosta. Tällä metaboliitilla on fosfodiesteraasin selektiivisyysprofiili, joka on samanlainen kuin sildenafiililla, ja teho in vitro PDE5: n osalta noin 50% muuttumattoman lääkevalmisteen vastaavasta.

N-desmetyylimetaboliitti metaboloituu edelleen, ja sen terminaalinen puoliintumisaika on noin 4 tuntia.

Potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, N-desmetyylimetaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat noin 72% sildenafiilin pitoisuuksista, kun niitä annetaan 20 mg kolme kertaa vuorokaudessa (mikä johtaa 36%: n osuuteen sildenafiilin farmakologisista vaikutuksista). Seurauksena oleva vaikutus tehoon ei ole tiedossa.

Eliminaatio

Sildenafiilin kokonaispuhdistuma elimistöstä on 41 l / h ja terminaalinen puoliintumisaika 3-5 tuntia. Suun kautta tai laskimoon annetun annon jälkeen sildenafiili eliminoituu metaboliiteina pääasiassa ulosteessa (noin 80% annetusta oraalisesta annoksesta). pienemmässä määrin virtsaan (noin 13% annetusta oraalisesta annoksesta).

Farmakokinetiikka tietyillä potilasryhmillä

Eläkeläiset

Iäkkäillä terveillä vapaaehtoisilla (≥ 65-vuotiaat) havaittiin sildenafiilin puhdistuman pienenemistä.Sildenafiilin ja aktiivisen metaboliitin N-desmetyylin pitoisuudet plasmassa olivat noin 90% korkeammat kuin nuorilla terveillä vapaaehtoisilla (18-45-vuotiaat). Koska ikään liittyvät erot plasman proteiineihin sitoutumisessa, vastaava vapaan sildenafiilin pitoisuuden nousu plasmassa oli noin 40%.

Munuaisten vajaatoiminta

Vapaaehtoisilla, joilla oli lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma = 30-80 ml / min), sildenafiilin farmakokinetiikassa ei havaittu muutoksia 50 mg: n kerta-annoksen jälkeen. Vapaaehtoisilla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma

Lisäksi N-desmetyylimetaboliitin AUC ja Cmax nousivat merkittävästi, 200% ja 79%, potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaali.

Maksan vajaatoiminta

Vapaaehtoisilla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksakirroosi (Child-Pugh A ja B), havaittiin sildenafiilin puhdistuman pienenemistä, mikä johti AUC: n (85%) ja Cmax: n (47%) nousuun iäkkäisiin vapaaehtoisiin verrattuna. ei ole maksan vajaatoimintaa. Lisäksi N-desmetyylimetaboliitin AUC ja Cmax nousivat merkittävästi 154% ja 87% potilailla, joilla oli kirroosi verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali.Sildenafiilin farmakokinetiikkaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Populaation farmakokinetiikka

Potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti, keskimääräiset vakaan tilan pitoisuudet olivat 20-50% korkeammat tutkitulla annosvälillä 20-80 mg kolme kertaa päivässä verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Kaksinkertainen Cmin verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin. Molemmat tiedot viittaavat pienempään sildenafiilin puhdistumaan ja / tai suurempaan suun kautta otettavaan hyötyosuuteen potilailla, joilla on keuhkoverenpainetauti verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin.

Pediatriset potilaat

Sildenafiilin farmakokineettisen profiilin analyysistä pediatrisiin kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla ruumiinpaino osoitti olevan hyvä ennuste lasten altistumiselle lääkkeille. Sildenafiilin puoliintumisajan plasmassa laskettiin olevan 4,2--4,4 tuntia 10-70 kg: n painoalueella, eikä niissä ilmennyt kliinisesti merkityksellisiä eroja. Cmax -kerta -annoksen jälkeen 20 mg: n sildenafiiliannos oli 49, 104 ja 165 ng / ml 70, 20 ja 10 kg painavilla potilailla. C -arvon suun kautta annetun 10 mg: n kerta -annoksen jälkeen arvioitiin 24, 53 ja 85 ng / ml 70, 20 ja 10 kg painavilla potilailla. T laskettiin noin tunnissa ja se oli lähes riippumaton kehon painosta.

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta, genotoksisuutta ja karsinogeenisuutta sekä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta koskevien tavanomaisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Hiiripentuilla, joita hoidettiin sildenafiililla 60 mg / kg ennen syntymää ja sen jälkeen, pennun koon pieneneminen, pennun painon pieneneminen ensimmäisenä päivänä ja eloonjäämisen väheneminen päivänä 4, kun lääkkeen altistus oli noin viisikymmentä kertaa odotettu Ei-kliinisissä tutkimuksissa vaikutuksia havaittiin altistuksissa, joiden katsottiin riittävän ylittävän ihmisen enimmäisaltistuksen, ja tämä viittaa siihen, että merkitys kliinisessä käytössä on vähäinen.

Kliinisesti merkityksellisillä altistustasoilla, joita ei myöskään havaittu kliinisissä tutkimuksissa, ei havaittu haittavaikutuksia, joilla voisi olla merkitystä kliinisessä käytössä.