DUOPLAVIN - PAKKAUSSELOSTE - ESITTEITä

Tärkein / esitteitä / 2021

Duoplavin - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Ei -toivotut vaikutukset Kestoaika

Vaikuttavat aineet: klopidogreeli, asetyylisalisyylihappo

DuoPlavin 75 mg / 75 mg kalvopäällysteiset tabletit

Duoplavin -pakkausselosteita on saatavana seuraaville pakkauskoille:

DuoPlavin 75 mg / 75 mg kalvopäällysteiset tabletit
DuoPlavin 75 mg / 100 mg kalvopäällysteiset tabletit

Käyttöaiheet Miksi Duoplavinia käytetään? Mitä varten se on?

DuoPlavin sisältää klopidogreelia ja asetyylisalisyylihappoa (ASA) ja kuuluu verihiutaleiden vastaisten lääkkeiden ryhmään. Verihiutaleet ovat mikroskooppisen kokoisia veren elementtejä, jotka kasautuvat yhteen veren hyytymisen aikana. Estämällä tämän kasautumisen tietyntyyppisissä verisuonissa (kutsutaan valtimoiksi) verihiutaleita estävät aineet vähentävät verihyytymien mahdollisuutta (ilmiö, jota kutsutaan aterotromboosiksi).

Aikuiset käyttävät DuoPlavinia estämään verihyytymien muodostumista kovettuneisiin valtimoihin, jotka voivat aiheuttaa aterotromboottisia tapahtumia (kuten aivohalvauksen, sydänkohtauksen tai kuoleman).

DuoPlavin on määrätty sinulle kahden erillisen lääkkeen, klopidogreelin ja ASA: n sijasta, estämään verihyytymiä, koska olet aiemmin kärsinyt vakavasta rintakivusta, joka tunnetaan nimellä "epästabiili angina pectoris" tai sydänkohtaus (sydänkohtaus). Tämän sairauden hoitamiseksi lääkäri on saattanut laittaa stentin tukkeutuneeseen tai kaventuneeseen valtimoosi verenkierron palauttamiseksi.

Vasta -aiheet Milloin Duoplavinia ei tule käyttää

Älä ota DuoPlavinia

Jos olet allerginen klopidogreelille, asetyylisalisyylihapolle (ASA) tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle
Jos olet allerginen muille lääkkeille, joita kutsutaan ei-steroidisiksi tulehduskipulääkkeiksi, joita käytetään yleensä lihasten tai nivelten kivuliaiden ja / tai tulehduksellisten tilojen hoitoon.
Jos sinulla on sairaus, johon kuuluu yhdistelmä astmaa, nenäverenvuoto (nenä) ja nenäpolyypit (eräänlainen nenäkasvu).
Jos sinulla on aktiivinen verenvuoto, kuten mahahaava tai verenvuoto aivojen alueella.
Jos sinulla on vaikea maksasairaus.
Jos sinulla on vaikea munuaissairaus.
Jos olet raskauden viimeisellä kolmanneksella

Käyttöön liittyvät varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Duoplavin -valmistetta

Jos jokin alla mainituista tilanteista ilmenee, kerro siitä lääkärillesi ennen DuoPlavin -hoidon aloittamista:

jos sinulla on verenvuotoriski, kuten:

sairaus, joka vaarantaa sisäisen verenvuodon (kuten "mahahaava")
verisairaus, joka saa sinut alttiiksi sisäiselle verenvuodolle (verenvuoto kehon minkä tahansa kudoksen, elimen tai nivelen sisällä)
äskettäinen vakava vamma
viimeaikainen leikkaus (mukaan lukien hammaskirurgia)
suunniteltu leikkaus (mukaan lukien hammasleikkaus) seuraavan 7 päivän aikana, jos sinulla on ollut hyytymä "aivovaltimossa (iskeeminen aivohalvaus)", joka on ilmennyt viimeisten 7 päivän aikana
jos sinulla on munuais- tai maksasairaus
jos sinulla on aiemmin ollut astma tai sinulla on ollut allergisia reaktioita, mukaan lukien reaktio mille tahansa lääkkeelle, jota käytetään sairautesi hoitoon
jos sinulla on kihti,
jos sinulla on sairaus, joka tunnetaan glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutoksena, johtuen tietyn anemian muodosta (alhainen punasolujen määrä).

Kun käytät DuoPlavin -valmistetta:

Sinun on ilmoitettava asiasta lääkärillesi

jos joudut leikkaukseen (mukaan lukien hammaskirurgia)
jos sinulla on vatsakipua tai vatsakipua tai "verenvuotoa mahassa tai suolistossa" (punaiset tai mustat ulosteet)
Kerro lääkärillesi välittömästi, jos sinulle kehittyy sairaus, joka tunnetaan tromboottisena trombosytopeenisena purppurana tai PTT: nä ja johon liittyy kuumetta ja mustelmia ihon alla ja jotka näkyvät punaisina pisteenä, tai joihin liittyy selittämätön äärimmäinen väsymys, sekavuus, ihon tai silmien keltaisuus (keltaisuus) ).
Jos leikkaat tai vahingoitat itseäsi, verenvuodon pysähtyminen voi kestää tavallista kauemmin. Tämä johtuu lääkkeen toiminnasta, koska se estää verihyytymien muodostumisen. Pienet leikkaukset ja vammat, kuten itsesi leikkaaminen tai parranajo, ei yleensä ole ongelma. Jos kuitenkin olet huolestunut verenvuodostasi, ota heti yhteys lääkäriisi (ks. Kohta "Mahdolliset haittavaikutukset").
Lääkäri voi määrätä verikokeita.

Lapset ja nuoret

DuoPlavin -valmisteen käyttöä ei suositella lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille. Asetyylisalisyylihapon (ASA) ja Reyen oireyhtymän välillä voi olla yhteys, jos ASA -valmistetta sisältäviä lääkkeitä käyttävät lapset tai nuoret, joilla on virusinfektio. Reyen oireyhtymä on hyvin harvinainen sairaus, joka voi johtaa kuolemaan.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Duoplavin -valmisteen vaikutusta

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.

Jotkut lääkkeet voivat vaikuttaa DuoPlavinin käyttöön tai päinvastoin.

Kerro lääkärillesi erityisesti, jos käytät:

oraaliset antikoagulantit, veren hyytymistä vähentävät lääkkeet
ASA tai muu ei-steroidinen tulehduskipulääke, jota käytetään yleensä lihasten tai nivelten kivuliaiden ja / tai tulehduksellisten tilojen hoitoon
hepariini tai mikä tahansa muu injektoitava lääke, jota käytetään veren hyytymisen vähentämiseen
omepratsoli, esomepratsoli tai simetidiini, vatsavaivojen hoitoon käytettävät lääkkeet metotreksaatti, lääke, jota käytetään vaikean nivelsairauden (nivelreuma) tai ihosairauden (psoriaasin) hoitoon
probenesidi, bentsbromaroni tai sulfiinipyratsoni, kihdin hoitoon käytettävät lääkkeet
flukonatsoli, vorikonatsoli, siprofloksasiini tai kloramfenikoli, lääkkeet, joita käytetään bakteeri- ja sieni -infektioiden torjumiseen
karbamatsepiini tai okskarbatsepiini, lääkkeitä joidenkin epilepsian muotojen hoitoon
tiklopidiini, muut verihiutaleiden vastaiset aineet,
selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, fluoksetiini tai fluvoksamiini), lääkkeet, joita tavallisesti käytetään masennuksen hoitoon,
moklobemidi, lääke, jota käytetään masennuksen hoitoon.

Sinun tulee lopettaa kaikki muut klopidogreelihoidot DuoPlavin -hoidon aikana.

ASA: n satunnaisen käytön (enintään 1000 mg 24 tunnin aikana) ei yleensä pitäisi aiheuttaa ongelmia, mutta ASA: n pitkäaikaisesta käytöstä muissa olosuhteissa on keskusteltava lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa.

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Raskaus ja imetys

Älä käytä tätä lääkettä raskauden kolmannen kolmanneksen aikana.

On parempi olla käyttämättä tätä lääkettä raskauden ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana.

Jos olet raskaana tai epäilet olevasi raskaana, kerro siitä lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle ennen DuoPlavin -hoidon aloittamista. Jos tulet raskaaksi DuoPlavin -hoidon aikana, ota välittömästi yhteys lääkäriisi, sillä DuoPlavin -valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana.

Älä imetä tämän lääkkeen käytön aikana.

Jos imetät tai suunnittelet imettämistä, keskustele lääkärisi kanssa ennen tämän lääkkeen käyttöä.

Kysy lääkäriltäsi tai apteekista neuvoa ennen minkään lääkkeen käyttöä.

Ajaminen ja koneiden käyttö

DuoPlavin ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

DuoPlavin sisältää laktoosia

Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on jokin sokeri -intoleranssi (esim. Laktoosi), keskustele lääkärisi kanssa ennen tämän lääkkeen ottamista.

DuoPlavin sisältää hydrattua risiiniöljyä

Tämä voi aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia.

Annos, antotapa ja antotapa Duoplavin -valmisteen käyttö: Annostus

Ota tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri tai apteekki on määrännyt. Jos olet epävarma, kysy neuvoa lääkäriltäsi tai apteekista.

Suositeltu annos on yksi DuoPlavin -tabletti vuorokaudessa suun kautta otettuna vesilasillisen kanssa aterioiden aikana tai välillä.

Sinun on otettava lääke samaan aikaan joka päivä.

Lääkärisi määrittää DuoPlavin -hoidon keston sairautesi perusteella. Jos sinulla on ollut sydänkohtaus, tätä lääkettä tulee määrätä vähintään 4 viikon ajan. Joka tapauksessa DuoPlavin on otettava niin kauan kuin lääkäri katsoo tarpeelliseksi.

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Duoplavinia?

Jos otat enemmän DuoPlavinia kuin sinun pitäisi

Ota yhteys lääkäriisi tai lähimmän sairaalan päivystykseen verenvuotoriskin lisäämiseksi.

Jos unohdat ottaa DuoPlavinia

Jos unohdat ottaa annoksen, mutta muistat 12 tunnin sisällä tavallisesta ajasta, ota yksi tabletti heti ja ota seuraava tabletti tavalliseen aikaan.

Jos on kulunut yli 12 tuntia, ota seuraava annos tavalliseen aikaan. Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi tabletin.

Pakkauksissa, joissa on 14, 28 ja 84 tablettia, voit tarkistaa viimeisen DuoPlavin -tabletin ottamispäivän läpipainopakkaukseen painetusta kalenterista.

Jos lopetat DuoPlavinin käytön

Älä lopeta hoitoa, ellei lääkäri niin kehota. Ota yhteys lääkäriisi ennen hoidon lopettamista tai uudelleen aloittamista.

Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Duoplavinin sivuvaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.

Ota heti yhteys lääkäriisi, jos:

kuume, infektion merkit tai voimakas heikkous. Nämä vaikutukset voivat johtua joidenkin verisolujen harvinaisesta vähenemisestä
merkkejä maksaongelmista, kuten ihon ja / tai silmien keltaisuus (keltaisuus), johon voi liittyä verenvuotoa tai ilman ja joka ilmenee ihon alla punaisina pisteinä, ja / tai sekavuus (ks. kohta "Varoitukset ja varotoimet")
suun turvotus tai ihosairaudet, kuten ihottuma, kutina, rakkulat. Nämä voivat olla merkkejä allergisesta reaktiosta

Yleisin DuoPlavinin raportoitu sivuvaikutus on verenvuoto. Verenvuoto voi ilmetä vatsan tai suoliston verenvuotona, mustelmina, mustelmina (epätavallinen verenvuoto tai mustelmat ihon alla), nenäverenvuotoina, verinäytteenä virtsassa.Joissakin tapauksissa on raportoitu myös silmän ja kallonsisäistä verenvuotoa. vanhuksilla), keuhkoissa ja nivelissä.

Jos sinulla ilmenee pitkittynyttä verenvuotoa DuoPlavin -hoidon aikana

Jos leikkaat tai vahingoitat itseäsi, verenvuodon pysähtyminen voi kestää tavallista kauemmin. Tämä johtuu lääkkeen toiminnasta, koska se estää verihyytymien muodostumisen. Pienet leikkaukset ja vammat, kuten itsesi leikkaaminen tai parranajo, ei yleensä ole ongelma. Jos kuitenkin olet huolestunut verenvuodostasi, ota heti yhteys lääkäriisi (ks. Kohta 2 'Varoitukset ja varotoimet').

Muita haittavaikutuksia ovat:

Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla 10: stä):

Ripuli, vatsakipu, ruoansulatushäiriöt ja närästys.

Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla 100: sta):

Päänsärky, mahahaava, oksentelu, pahoinvointi, ummetus, ylimääräinen kaasu mahassa tai suolistossa, ihottuma, kutina, huimaus, pistely ja tunnottomuus.

Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla 1000: sta):

Huimaus

Hyvin harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 potilaalla 10000: sta):

Keltaisuus (ihon ja / tai silmien keltaisuus); närästys ja / tai ruokatorvi (kurkku), voimakas vatsakipu, johon voi liittyä selkäkipua tai ilman sitä; kuume, hengenahdistus, johon liittyy joskus yskää; yleistyneet allergiset reaktiot (esim. laajalle levinnyt lämpö ja äkillinen yleinen huonovointisuus jopa pyörtymiseen) suu; ihon rakkulat; ihoallergia; suun polttaminen (stomatiitti); verenpaineen lasku; sekavuus; aistiharhat; nivelkipu; lihaskipu; makuaistin muutokset, pienten valtimoiden tulehdus.

Haittavaikutukset, joiden esiintymistiheys on tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin):

Rei'itetty haava, korvien soiminen, kuulon heikkeneminen, äkilliset hengenvaaralliset allergiset reaktiot, munuaissairaus, hypoglykemia, kihti (tila, jolle on ominaista virtsahappokiteiden aiheuttama nivelkipu ja turvotus), ruoka-allergioiden paheneminen ja erityinen anemia (pieni punasolujen määrä) (ks. kohta "Varoitukset ja varotoimet").

Lääkäri voi myös tunnistaa muutokset veri- tai virtsakokeissa.

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa ja läpipainopakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän (EXP) jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.

Säilytä alle 25 ° C.

Älä käytä tätä lääkettä, jos huomaat näkyviä heikkenemisen merkkejä.

Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.

Mitä DuoPlavin sisältää

Vaikuttavat aineet ovat klopidogreeli ja asetyylisalisyylihappo (ASA). Yksi tabletti sisältää 75 mg klopidogreelia (vetysulfaattina) ja 75 mg asetyylisalisyylihappoa. Muut aineet ovat:

tabletin ydin: mannitoli (E421), makrogoli 6000, mikrokiteinen selluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, maissitärkkelys, hydrattu risiiniöljy (ks. kohta "DuoPlavin sisältää hydrattua risiiniöljyä"), steariinihappo ja vedetön kolloidinen piidioksidi
tabletin päällyste: laktoosimonohydraatti (ks. kohta "DuoPlavin sisältää laktoosia"), hypromelloosi (E464), titaanidioksidi (E171), triasetiini (E1518), keltainen rautaoksidi (E172)
kiillotusaine: karnaubavaha

DuoPlavin -valmisteen kuvaus ja pakkaus

DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletit ovat soikeita, hieman kaksoiskupera, keltainen, kalvopäällysteinen, ja niihin on kaiverrettu "C75" toisella puolella ja "A75" toisella puolella. DuoPlavin toimitetaan pahvipakkauksissa, jotka sisältävät:

14, 28, 30 ja 84 tablettia alumiini / alumiiniläpipainopakkauksissa
30x1, 50x1, 90x1 ja 100x1 tabletti kerta-annosrei'itetyissä alumiini / alumiini-läpipainopakkauksissa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Duoplavinista on Ominaisuuksien yhteenveto -välilehdessä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI 02.0 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 03.0 LÄÄKEMUOTO 04.0 KLIINISET TIEDOT 04.1 Käyttöaiheet 04.2 Annostus ja antotapa 04.3 Vasta -aiheet 04.4 Erityisvaroitukset ja asianmukaiset varotoimet käytettäväksi muiden lääkkeiden kanssa 4.5 Yhteisvaikutukset ja imetys Raskaus04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn04.8 Haittavaikutukset04.9 Yliannostus05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet05.2 Farmakokinetiikka05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta06.0 TIEDOT FARMASEUTTISET 06.1 Apuaineet 06.2 Yhteensopimattomuudet 06.3 säilytystoimenpiteet 06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet 07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA 08.0 MYYNTILUVAN NUMERO 09.0 MYYNTILUVAN ENSIMMÄINEN MYYNTILUPA tai UUDISTAMINEN 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11.0 RADIOFARMASEUTTISET LÄÄKEVALMISTEET, TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIAA 12.0 SÄTEILYLÄÄKEVALMISTEISTA, LISÄTIETOJEN OHJEET

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

DUOPLAVIN 75 MG / 75 MG TABLETIT, PÄÄLLYTETTY KALVOLLA

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 75 mg klopidogreelia (vetysulfaattina) ja 75 mg asetyylisalisyylihappoa (ASA).

Apuaineet, joiden vaikutukset tunnetaan:

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 7 mg laktoosia ja 3,3 mg hydrattua risiiniöljyä.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

03.0 LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti (tabletti).

Keltainen, soikea, hieman kaksoiskupera, kaiverrettu "C75" toisella puolella ja "A75" toisella puolella.

04.0 KLIINISET TIEDOT

04.1 Käyttöaiheet

DuoPlavin on tarkoitettu aterotromboottisten tapahtumien ehkäisyyn aikuispotilailla, jotka ovat jo saaneet klopidogreelia ja asetyylisalisyylihappoa (ASA).

DuoPlavin on lääke, joka koostuu kiinteästä annosyhdistelmästä ja joka on tarkoitettu hoidon jatkamiseen:

• akuutti sepelvaltimo -oireyhtymä ilman ST -segmentin kohoamista (epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ilman Q -aaltoja), mukaan lukien potilaat, joille on tehty stentti perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen

• akuutti sepelvaltimotauti ja ST -segmentin kohoaminen lääkehoitopotilailla, jotka ovat ehdolla trombolyyttiseen hoitoon.

Lisätietoja on kohdassa 5.1.

04.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Aikuiset ja vanhukset

DuoPlavin annetaan kerta -annoksena 75 mg / 75 mg.

DuoPlavin otetaan erikseen aloitetun klopidogreeli- ja ASA -hoidon aloittamisen jälkeen.

- Potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti ilman ST -segmentin kohoamista (epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ilman Q -aaltoja): Optimaalista hoidon kestoa ei ole virallisesti vahvistettu. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot tukevat käyttöä enintään 12 kuukauteen ja suurin hyöty saavutettiin 3 kuukauden kuluttua (ks. Kohta 5.1) Jos DuoPlavin -hoito lopetetaan, potilaat voivat hyötyä hoidon jatkamisesta yhdellä verihiutaleiden vastaisella aineella.

- Potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti ja ST -segmentin kohoaminenHoito on aloitettava mahdollisimman pian oireiden ilmaantumisen jälkeen ja sitä on jatkettava vähintään 4 viikon ajan. Tässä tilanteessa klopidogreelin ja ASA: n yhdistämisen hyötyä ei ole tutkittu (ks. Kohta 5.1) Jos DuoPlavin -hoito lopetetaan, potilaat voivat hyötyä hoidon jatkamisesta yhdellä verihiutaleiden vastaisella aineella.

Jos unohdat annoksen:

• 12 tunnin kuluessa normaalista aikataulusta: potilaiden tulee ottaa annos välittömästi ja ottaa seuraava annos tavanomaiseen aikaan.

• yli 12 tuntia: potilaiden tulee ottaa annos tavanomaiseen aikatauluun eikä ottaa kahta annosta samanaikaisesti.

Pediatriset potilaat

DuoPlavin -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 -vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole vielä varmistettu.

Munuaisten vajaatoiminta

DuoPlavinia ei saa käyttää potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. Kohta 4.3).

Terapeuttinen kokemus potilaista, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, on rajallinen (ks. Kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet).

Maksan vajaatoiminta

DuoPlavinia ei saa käyttää potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Kohta 4.3).

Terapeuttinen kokemus potilaista, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta ja joilla saattaa olla verenvuototaipumus, on rajallinen (ks. Kohta 4.4).

Antotapa

Suun kautta.

Sitä voidaan antaa aterioiden kanssa tai ilman.

04.3 Vasta -aiheet

Koska lääkkeessä on molempia komponentteja, DuoPlavin on vasta -aiheinen seuraavissa tapauksissa:

• Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai jollekin kohdassa 6.1 mainituista apuaineista.

• Vaikea maksan vajaatoiminta.

• Patologinen verenvuoto, kuten esim. mahahaavan tai verenvuodon yhteydessä

kallonsisäinen.

Lisäksi ASA: n läsnäolon vuoksi sen käyttö on vasta -aiheista myös seuraavissa tapauksissa:

• Yliherkkyys ei-steroidisille tulehduskipulääkkeille (NSAID) ja astmaattinen oireyhtymä, nuha ja nenän polyypit. Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt mastosytoosi ja joilla asetyylisalisyylihapon käyttö voi aiheuttaa vakavia yliherkkyysreaktioita (mukaan lukien verenkiertohäiriö ja punastuminen, hypotensio, takykardia ja oksentelu).

• Vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma

• Raskauden kolmas kolmannes (ks. Kohta 4.6).

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Verenvuoto ja hematologiset häiriöt

Verenvuodon ja hematologisten haittavaikutusten riskin vuoksi täydellinen verenkuva ja / tai muut asianmukaiset testit on otettava huomioon aina, kun verenvuotoon viittaavia kliinisiä oireita ilmenee hoidon aikana (ks. Kohta 4.8). sitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla saattaa olla lisääntynyt verenvuotoriski trauman, leikkauksen tai muun patologisen tilan seurauksena, ja potilailla, joita hoidetaan muilla tulehduskipulääkkeillä, mukaan lukien COX-2-estäjät. hepariini, glykoproteiini IIb / IIIa: n estäjät, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI Potilaita on seurattava tarkoin verenvuotojen, mukaan lukien piilevän verenvuodon, varalta etenkin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana ja / tai invasiivisten sydäntoimenpiteiden tai -leikkausten jälkeen.DuoPlavin-valmisteen ja oraalisten antikoagulanttien samanaikaista käyttöä ei suositella, koska se voi lisätä verenvuodon voimakkuutta (ks. Kohta 4.5).

Ennen leikkausta ja ennen uuden lääkkeen ottamista potilaiden tulee kertoa lääkärille ja hammaslääkärille, että he saavat DuoPlavin -hoitoa. Jos potilaalle tehdään elektiivinen leikkaus, kahden verihiutaleiden vastaisen lääkityksen tarvetta on arvioitava ja mahdollisuutta käyttää vain yhtä verihiutaleiden vastaista ainetta tulee harkita.Jos potilaiden on lopetettava verihiutaleiden hoito tilapäisesti, DuoPlavin -hoito on lopetettava 7 päivän ajan ennen leikkausta.

DuoPlavin pidentää verenvuotoaikaa ja sitä tulee käyttää varoen potilailla, joilla on verenvuotoon alttiita leesioita (erityisesti maha-suolikanavan ja silmänsisäisiä).

Potilaita on myös varoitettava siitä, että DuoPlavin -valmisteen käyttö voi pidentää verenvuotoa ja että heidän on ilmoitettava asiasta lääkärille, jos verenvuoto on epänormaali (sijainnin tai keston mukaan).

Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (PTT)

Tromboottista trombosytopeenista purppuraa (TTP) on raportoitu hyvin harvoin klopidogreelin käytön jälkeen, joskus lyhyen altistuksen jälkeen.Tämä on ominaista trombosytopenia ja mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia, johon liittyy tai liittyy neurologisia ongelmia, munuaisten vajaatoimintaa tai kuumetta.

TTP on mahdollisesti kuolemaan johtava tila, joka vaatii välitöntä hoitoa, mukaan lukien plasmafereesi.

Hankittu hemofilia

Hankittua hemofiliaa on raportoitu klopidogreelin käytön jälkeen. Jos yksittäinen aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) pidentyy jatkuvalla verenvuodolla tai ilman sitä, on harkittava hankittua hemofiliaa. Potilaita, joilla on vahvistettu diagnoosi hankitusta hemofiliasta, tulee hoitaa ja hoitaa lääkäri. Klopidogreelihoito on lopetettava.

Viimeaikainen ohimenevä iskeeminen hyökkäys tai aivohalvaus

ASA: n ja klopidogreelin yhdistelmä on osoittanut lisääntynyttä suurta verenvuotoa potilailla, joilla on äskettäin ohimenevä aivoverenkiertohäiriö tai aivohalvaus ja joilla on suuri iskeemisten tapahtumien uusiutumisriski.

Sytokromi P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetiikka: Kun klopidogreelia annetaan suositusannoksena potilaille, joilla on heikko CYP2C19 -metaboloija, klopidogreelin aktiivisen metaboliitin muodostuminen vähenee ja vaikutus verihiutaleiden toimintaan on vähäinen.Testit ovat saatavilla potilaan CYP2C19 -genotyypin tunnistamiseksi.

Koska klopidogreeli muuttuu osittain aktiiviseksi metaboliitiksi CYP2C19: n vaikutuksesta, tämän entsyymin toimintaa estävien lääkkeiden käytön odotetaan johtavan klopidogreelin aktiivisen metaboliitin farmakologisten tasojen laskuun. Tämän vuorovaikutuksen kliininen merkitys on epävarma. Varotoimenpiteenä vahvojen tai kohtalaisten CYP2C19 -estäjien samanaikaista käyttöä ei suositella (katso luettelo CYP2C19 -estäjistä kohdasta 4.5; katso myös kohta 5.2).

Ristireaktiot tienopyridiinien välillä

Potilaiden kliininen historia on arvioitava yliherkkyyden suhteen tienopyridiinien (kuten klopidogreelin, tiklopidiinin, prasugreelin) suhteen, koska tienopyridiinien välillä on raportoitu ristireaktiivisuutta (ks. Kohta 4.8). Tienopyridiinit voivat aiheuttaa kohtalaisia tai vaikeita allergisia reaktioita, kuten ihottumaa, angioedeemaa tai hematologisia ristireaktioita, kuten trombosytopeniaa ja neutropeniaa. Potilailla, joilla on aiemmin ollut allerginen ja / tai hematologinen reaktio yhdelle tienopyridiinille, saattaa olla suurempi riski saada sama tai "muu reaktio" toiseen tienopyridiiniin. Yliherkkyysoireiden seurantaa suositellaan potilailla, joilla on tunnettu allergia tienopyridiinille.

Varovaisuutta suositellaan ASA: n vuoksi

• potilailla, joilla on aiemmin ollut astma tai allergisia häiriöitä, koska yliherkkyysreaktioiden riski on lisääntynyt

• potilailla, joilla on kihti, pienet ASA -annokset lisäävät uraattipitoisuuksia

• alle 18 -vuotiaille lapsille ja nuorille, koska ASA: n ja Reyen oireyhtymän välillä voi olla yhteys. Reyen oireyhtymä on hyvin harvinainen sairaus, joka voi johtaa kuolemaan.

• Tämä lääkevalmiste on annettava tarkassa lääkärin valvonnassa potilaille, joilla on glukoosi -6 -fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos hemolyysiriskin vuoksi (ks. Kohta 4.8).

Ruoansulatuskanavan (GI) järjestelmä

DuoPlavin -valmistetta tulee käyttää varoen potilailla, joilla on aiemmin ollut mahahaava tai mahalaukun ja pohjukaissuolen verenvuoto tai joilla on lieviä ruoansulatuskanavan yläosan häiriöitä, koska ne voivat johtua mahahaavasta, joka voi johtaa mahalaukun verenvuotoon. Ruoansulatuskanavan (GI) sivuvaikutuksia, kuten vatsakipua, polttamista, pahoinvointia, oksentelua ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa, on raportoitu. Pienet ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten dyspepsia, ovat yleisiä ja voivat ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Seurata ruoansulatuskanavan haavaumia ja verenvuoto, myös ilman aiempia ruoansulatuskanavan häiriöitä Potilaille on kerrottava ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten oireista ja toimenpiteistä, jos niitä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Apuaineet

DuoPlavin sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, Lapp-laktaasin puutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö, ei tule käyttää lääkettä. Tämä lääke sisältää hydrattua risiiniöljyä, joka voi aiheuttaa vatsavaivoja ja ripulia.

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Suun kautta otettavat antikoagulantit

DuoPlavin-valmisteen ja oraalisten antikoagulanttien samanaikaista käyttöä ei suositella, koska se voi lisätä verenvuodon voimakkuutta (ks. Kohta 4.4). Vaikka, klopidogreelin annos 75 mg / vrk ei muuttanut S-varfariinin farmakokinetiikkaa tai kansainvälistä normalisoitua suhdetta (INR) potilailla, jotka saavat pitkäaikaista varfariinia, klopidogreelin ja varfariinin samanaikainen käyttö lisää verenvuotoriskiä vaikutusten vuoksi riippumaton hemostaasista.

Glykoproteiini IIb / IIIa: n estäjät

DuoPlavinia tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät samanaikaisesti glykoproteiini IIb / IIIa: n estäjiä (ks. Kohta 4.4).

Hepariini

Terveillä koehenkilöillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa klopidogreelin annon jälkeen hepariiniannoksen muuttaminen ei ollut tarpeen eikä hepariinin vaikutus hyytymiseen muuttunut. Hepariinin samanaikainen anto ei vaikuttanut klopidogreelin aiheuttamaan verihiutaleiden aggregaation estoon. Farmakodynaamiset yhteisvaikutukset ovat mahdollisia DuoPlavinin ja hepariinin välillä, mikä lisää verenvuotoriskiä, joten samanaikaista käyttöä on noudatettava varoen (ks. Kohta 4.4).

Trombolyytit

Klopidogreelin, fibriinin tai ei -fibriinispesifisten trombolyyttisten lääkkeiden ja hepariinien samanaikaisen käytön turvallisuutta on tutkittu potilailla, joilla on akuutti sydäninfarkti. Kliinisesti merkittävän verenvuodon ilmaantuvuus oli samanlainen kuin trombolyyttisten lääkkeiden ja hepariinin samanaikainen käyttö ASA: n kanssa (ks. Kohta 4.8). ks. kohta 4.4).

Tulehduskipulääkkeet

Terveissä vapaaehtoisissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa klopidogreelin ja naprokseenin samanaikainen anto johti salattujen maha -suolikanavan verenvuotojen lisääntymiseen. Siksi tulehduskipulääkkeiden, mukaan lukien COX-2-estäjät, samanaikaista käyttöä ei suositella (ks. Kohta 4.4).

Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että ibuprofeeni voi estää pieniannoksisen aspiriinin vaikutuksen verihiutaleiden aggregaatioon, kun sitä annetaan samanaikaisesti. Kuitenkin näiden tietojen rajoitukset ja tietojen ekstrapolointiin liittyvät epävarmuustekijät ex vivo kliinisestä tilanteesta seuraa, että ibuprofeenin säännöllisestä käytöstä ei voida tehdä varmoja johtopäätöksiä ja ettei kliinisesti merkittäviä vaikutuksia pidetä todennäköisinä ibuprofeenin satunnaisen käytön yhteydessä (ks. kohta 5.1).

Metamitsoli

Metamitsoli voi heikentää ASA: n vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon, kun sitä käytetään samanaikaisesti. Siksi tätä yhdistelmää tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät pieniä ASA -annoksia sydämen suojaamiseksi.

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI)

Koska SSRI-lääkkeet vaikuttavat verihiutaleiden aktivaatioon ja lisäävät verenvuotoriskiä, SSRI-lääkkeiden samanaikainen käyttö klopidogreelin kanssa on tehtävä varoen.

Muu samanaikainen klopidogreelihoito

Koska klopidogreeli muuttuu osittain aktiiviseksi metaboliitiksi CYP2C19 -entsyymin välityksellä, tämän entsyymin toimintaa estävien lääkkeiden käytön odotetaan johtavan klopidogreelin aktiivisen metaboliitin farmakologisten tasojen laskuun. Tämän yhteisvaikutuksen kliininen merkitys on ole varma. Varotoimenpiteenä voimakkaiden tai kohtalaisten CYP2C19 -estäjien samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2).

Lääkkeitä, jotka estävät CYP2C19: tä, ovat omepratsoli ja esomepratsoli, fluvoksamiini, fluoksetiini, moklobemidi, vorikonatsoli, flukonatsoli, tiklopidiini, siprofloksasiini, simetidiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini ja kloramfenikoli.

Protonipumpun estäjät (PPI):

Omepratsolin kerta -annos 80 mg / vrk ja klopidogreeli samanaikaisesti ja 12 tunnin välein vähensi altistumista aktiiviselle metaboliitille 45% (kyllästysannos) ja 40% (ylläpitoannos). estävät verihiutaleiden aggregaatiota 39% (kyllästysannos) ja 21% (ylläpitoannos). Sekä kliinisissä että havainnointitutkimuksissa on raportoitu ristiriitaisia tietoja tämän farmakokineettisen (PK) / farmakodynaamisen (PD) vuorovaikutuksen kliinisistä vaikutuksista merkittäviin sydän- ja verisuonitapahtumiin. Varotoimenpiteenä omepratsolin tai esomepratsolin samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. Kohta 4.4).

Pantopratsolin ja lansopratsolin käytön yhteydessä metaboliittialtistuksen vähenemistä havaittiin vähemmän.

Aktiivisen metaboliitin pitoisuudet plasmassa pienenivät 20% (kyllästysannos) ja 14% (ylläpitoannos) samanaikaisen hoidon aikana pantopratsolia 80 mg kerran vuorokaudessa. Tämä liittyi verihiutaleiden aggregaation keskimääräisen estämisen vähenemiseen 15% ja 11%. Nämä tulokset osoittavat, että klopidogreelia voidaan antaa yhdessä pantopratsolin kanssa.

Ei ole näyttöä siitä, että muut mahahapon alentavat lääkkeet, kuten H2 -salpaajat (paitsi simetidiini, joka on CYP2C19: n estäjä) tai antasidit, häiritsevät klopidogreelin verihiutaleiden toimintaa.

Muut lääkkeet

Mahdollisia farmakodynaamisia ja farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia on tutkittu monia muita kliinisiä tutkimuksia klopidogreelin ja muiden samanaikaisten hoitojen kanssa. Merkittäviä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun klopidogreelia annettiin yhdessä atenololin tai nifedipiinin kanssa yksin tai yhdistelmänä. Lisäksi fenobarbitaalin tai estrogeenin samanaikainen anto ei vaikuttanut merkittävästi klopidogreelin farmakodynaamiseen aktiivisuuteen.

Klopidogreelin samanaikainen käyttö ei vaikuttanut digoksiinin ja teofylliinin farmakokinetiikkaan. Antasidit eivät muuttaneet klopidogreelin imeytymistä.

CAPRIE -tutkimuksen tiedot osoittavat, että fenytoiinia ja tolbutamidia, jotka metaboloituvat CYP2C9: n kautta, voidaan turvallisesti antaa samanaikaisesti klopidogreelin kanssa.

Muut samanaikaiset hoidot ASA: n kanssa

Yhteisvaikutuksia seuraavien lääkevalmisteiden kanssa on raportoitu ASA: n kanssa:

Uricosurics (bentsbromaroni, probenesidi, sulfiinipyratsoni)

Varovaisuutta suositellaan, koska ASA voi estää virtsahappolääkkeiden vaikutusta poistamalla virtsahapon kilpailevasti.

Metotreksaatti

ASA: n vuoksi metotreksaattia, jota käytetään annoksina yli 20 mg / viikko, tulee antaa varoen samanaikaisesti DuoPlavinin kanssa, koska viimeksi mainittu saattaa estää metotreksaatin eliminaation munuaisissa, mikä voi johtaa luuytimen toksisuuteen.

Muut vuorovaikutukset ASA: n kanssa

Seuraavien lääkkeiden ja korkeampien (tulehdusta ehkäisevien) ASA-annosten välisiä yhteisvaikutuksia on myös raportoitu: angiotensiinikonvertaasin (ACE) estäjät, asetatsoliamidi, epilepsialääkkeet (fenytoiini ja valproiinihappo), beetasalpaajat, diureetit ja suun kautta otettavat hypoglykeemiset aineet.

Muut yhteisvaikutukset klopidogreelin ja ASA: n kanssa

Yli 30000 potilasta sisällytettiin kliinisiin tutkimuksiin klopidogreeli + ASA: lla alle 325 mg: n ylläpitoannoksilla ja he saivat samanaikaisesti erilaisia lääkkeitä, mukaan lukien diureetit, beetasalpaajat, ACE: n estäjät, kalsiumkanavan salpaajat, kolesterolia alentavat aineet, sepelvaltimoiden laajentimet, diabeteslääkkeet (mukaan lukien insuliini), epilepsialääkkeet ja glykoproteiini IIb / IIIa -antagonistit ilman näyttöä kliinisesti merkittävistä negatiivisista yhteisvaikutuksista.

Edellä kuvattujen yhteisvaikutusten perusteella tiettyjen lääkevalmisteiden kanssa ei ole tehty yhteisvaikutustutkimuksia DuoPlavinin ja joidenkin aterotromboottista tautia sairastaville potilaille yleisesti annettavien lääkevalmisteiden kanssa.

04.6 Raskaus ja imetys

Raskaus

DuoPlavin -hoidosta raskauden aikana ei ole kliinisiä tietoja.DuoPlavin -valmistetta ei tule käyttää raskauden kahden ensimmäisen kolmanneksen aikana, ellei naisen kliininen tila edellytä klopidogreeli / ASA -hoitoa.

ASA: n vuoksi DuoPlavin on vasta -aiheinen raskauden kolmannen kolmanneksen aikana.

Klopidogreeli:

Koska kliinistä tietoa klopidogreelin altistumisesta raskauden aikana ei ole saatavilla, on suositeltavaa välttää diklopidogreelin käyttöä raskauden aikana varotoimenpiteenä.

Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia raskauteen, alkion / sikiön kehitykseen, synnytykseen tai synnytyksen jälkeiseen kehitykseen (ks. Kohta 5.3).

ASA:

Pienet annokset (enintään 100 mg / vrk):

Kliiniset tutkimukset osoittavat, että jopa 100 mg / vrk annokset, jotka rajoittuvat synnytyskäyttöön ja vaativat erikoislääkärin seurantaa, näyttävät turvallisilta.

Annokset 100-500 mg / vrk:

Yli 100 mg / vrk ja enintään 500 mg / vrk annosten käytöstä ei ole riittävästi kliinistä kokemusta.

Siksi alla olevat suositukset annoksille 500 mg / päivä ja enemmän pätevät myös tälle annosvälille.

Annokset 500 mg / päivä ja enemmän:

Prostaglandiinisynteesin esto voi vaikuttaa haitallisesti raskauteen ja / tai alkion ja sikiön kehitykseen. Epidemiologisten tutkimusten tiedot osoittavat, että keskenmenojen, sydämen epämuodostumien ja mahalaukun riski kasvaa, kun synteesin estäjää käytetään. Prostaglandiinit raskauden alkuvaiheessa. epämuodostuma kasvaa alle 1%: sta noin 1,5%: iin.Riskin uskotaan kasvavan annoksen ja hoidon keston myötä.

Eläimillä prostaglandiinisynteesin estäjien antamisen on osoitettu aiheuttavan lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3). Ennen amenorrean 24. viikkoa (5. raskauskuukautta) asetyylisalisyylihappoa ei saa antaa, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä. ), annoksen tulee olla mahdollisimman pieni ja hoidon keston mahdollisimman lyhyt.

Kuudennen raskauskuukauden alusta lähtien kaikki prostaglandiinisynteesin estäjät voivat altistaa sikiön:

• sydän- ja keuhkotoksisuus (valtimokanavan ennenaikainen sulkeminen ja keuhkoverenpainetauti);

• munuaisten vajaatoiminta, josta voi kehittyä munuaisten vajaatoiminta oligo-hydroamniosin kanssa;

äiti ja vastasyntynyt raskauden lopussa:

• mahdollinen verenvuodon pidentyminen, verihiutaleiden vastainen vaikutus, joka voi ilmetä jopa hyvin pienillä annoksilla;

• kohdun supistusten esto, josta seuraa synnytyksen viivästyminen tai pidentyminen.

Raskaus

Ei tiedetä, erittyykö klopidogreeli äidinmaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että klopidogreeli erittyy maitoon. ASA: n tiedetään erittyvän rajoitetusti ihmisen rintamaitoon.

Imetys on lopetettava DuoPlavin -hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

DuoPlavinin hedelmällisyystietoja ei ole tiedossa. Klopidogreelin ei ole osoitettu muuttavan hedelmällisyyttä eläinkokeissa. Ei tiedetä, vaikuttaako ASA -annos DuoPlavin -valmisteen hedelmällisyyteen.

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

DuoPlavinilla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

04.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Klopidogreelin turvallisuutta on arvioitu yli 42 000 potilaalla, jotka osallistuivat kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien yli 30 000 potilasta, joita hoidettiin klopidogreelilla ja ASA: lla, ja yli 9 000 potilaalla, jotka saivat hoidon vähintään vuoden ajan. Seuraavassa käsitellään kliinisesti merkityksellisiä haittavaikutuksia, joita havaittiin neljässä päätutkimuksessa, CAPRIE -tutkimuksessa (vertailututkimus klopidogreelin ja ASA: n välillä) ja CURE-, CLARITY- ja COMMIT -tutkimuksissa (tutkimuksissa, joissa verrattiin klopidogreelia yhdessä ASA: n ja ASA: n kanssa). CAPRIE -tutkimuksessa klopidogreeli 75 mg / vrk oli yleisesti ottaen verrattavissa ASA 325 mg / vrk potilaiden iästä, sukupuolesta ja rodusta riippumatta. Kliinisistä tutkimuksista saadun kokemuksen lisäksi muita haittavaikutuksia on raportoitu spontaanisti.

Verenvuoto on yleisimmin raportoitu reaktio sekä kliinisissä tutkimuksissa että markkinoille tulon jälkeen, jolloin sitä raportoitiin pääasiassa ensimmäisen hoitokuukauden aikana. CAPRIE-tutkimuksessa sekä klopidogreeli- että ASA-hoidetuilla potilailla "kaikenlaisten verenvuoto oli 9,3%. Vaikeiden tapausten ilmaantuvuus oli samanlainen klopidogreelilla ja ASA: lla.

CURE -tutkimuksessa ei ilmennyt liiallista suurta verenvuotoa klopidogreelilla + ASA: lla 7 päivän ajan sepelvaltimon ohitussiirron jälkeen potilailla, jotka lopettivat hoidon yli 5 päivää ennen leikkausta. Päivää ennen ohitusleikkausta ilmaantuvuus oli 9,6% klopidogreelilla + ASA ja 6,3% pelkästään ASA: sta.

CLARITY -tutkimuksessa verenvuoto lisääntyi yleisesti klopidogreeli + ASA -ryhmässä verrattuna pelkkään ASA -ryhmään. Suurten verenvuotojen ilmaantuvuus oli samanlainen kaikissa ryhmissä.Tämä havainto oli johdonmukainen kaikissa potilaiden alaryhmissä, jotka määriteltiin lähtötilanteen ominaisuuksien ja fibrinolyyttisen tai hepariinihoidon tyypin mukaan.COMMIT-tutkimuksessa ei-aivojen tai muiden kuin aivojen suurten aivoverenvuotojen yleisyys verenvuoto oli vähäistä ja samanlaista molemmissa ryhmissä.

Taulukko haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa luetellaan kliinisesti merkitykselliset haittavaikutukset, joita on havaittu kliinisissä tutkimuksissa tai jotka on ilmoitettu spontaanisti pelkällä klopidogreelillä, yksin ASA: lla tai klopidogreelilla yhdessä ASA: n kanssa. Niiden esiintymistiheys määritellään seuraavien käytäntöjen mukaisesti: yleinen (≥ 1/100,

Järjestelmän ja elinten luokitus yleinen Melko harvinainen Harvinainen Hyvin harvinainen, tuntematon Veren ja imukudoksen häiriöt Trombosytopenia, leukopenia, eosinofilia Neutropenia, mukaan lukien vaikea neutropenia Tromboottinen trombosytopeeninen purppura (PTT) (ks. Kohta 4.4), luuytimen vajaatoiminta, aplastinen anemia, pansytopenia, bilineaarinen sytopenia, agranulosytoosi, vaikea trombosytopenia, hankittu hemofilia, granulosytopenia, anemia, hemolyyttinen anemia potilailla, joilla on glukoosi 6 -fosfaattihydrogenaasi ( G6 -hydrogenaasi) (ks. Kohta 4.4) Immuunijärjestelmän häiriöt Anafylaktinen sokki *, seerumitauti, anafylaktoidiset reaktiot, tienopyridiinien (kuten tiklopidiinin, prasugreelin) yliherkkyysreaktio (ks. Kohta 4.4) **, ruoka-allergiaoireiden paheneminen * Aineenvaihdunta- ja syömishäiriöt Hypoglykemia *, kihti * (ks. Kohta 4.4) Psyykkiset häiriöt Hallusinaatiot, sekavuus Hermosto Kallonsisäinen verenvuoto (joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu, erityisesti vanhuksilla), päänsärky, parestesia, huimaus Muutokset maussa Silmät Silmänsisäinen verenvuoto (sidekalvo, silmä, verkkokalvo) Kuulo ja tasapainoelin Huimaus Kuulon heikkeneminen * tai tinnitus * Verisuonipatologiat Hematooma Vaikea verenvuoto, kirurginen haavan verenvuoto, vaskuliitti, hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Nenäverenvuoto Hengitysteiden verenvuoto (hemoptysis, keuhkoverenvuoto), bronkospasmi, interstitiaalinen keuhkokuume, eosinofiilinen keuhkokuume, ei-kardiogeeninen keuhkoödeema yliherkkyysreaktion yhteydessä, joka johtuu asetyylisalisyylihapon pitkäaikaisesta käytöstä * Ruoansulatuselimistö Ruoansulatuskanavan verenvuoto, ripuli, vatsakipu, dyspepsia Mahahaava ja pohjukaissuolihaava, gastriitti, oksentelu, pahoinvointi, ummetus, ilmavaivat Retroperitoneaalinen verenvuoto Ruoansulatuskanavan ja retroperitoneaalinen verenvuoto, joka johtaa kuolemaan, haimatulehdus, ylemmän ruoansulatuskanavan häiriöt (ruokatorvitulehdus, ruokatorven haavauma, perforaatio, eroosiivinen gastriitti, eroosiivinen pohjukaissuolitulehdus, maha -suolikanavan haavauma / perforaatio) *, maha -suolikanavan häiriöt (ohutsuolen haavaumat ja ileus] ja paksusuolen [paksusuolen ja peräsuolen], paksusuolitulehdus ja suoliston perforaatio) *, ruoansulatuskanavan yläosan häiriöt *, kuten gastralgia (ks. kohta 4.4), nämä asetyylisalisyylihappoon liittyvät ruoansulatuskanavan reaktiot voivat liittyä verenvuotoon tai eivät ja voi ilmetä millä tahansa asetyylisalisyylihappoannoksella ja potilailla, joilla on hälytysoireita tai ilman niitä tai joilla on aiemmin ollut vakavia ruoansulatuskanavan tapahtumia *. Koliitti (mukaan lukien haavainen tai lymfosyyttinen koliitti), stomatiitti Maksa ja sappi Akuutti maksan vajaatoiminta, maksavaurio pääasiassa maksasoluissa *, hepatiitti, maksaentsyymiarvojen suureneminen *, poikkeavat maksan toimintakokeet, krooninen hepatiitti Iho ja ihonalainen kudos Mustelmia Ihottuma, kutina, ihon verenvuoto (purppura) Rakkulainen dermatiitti (toksinen epidermaalinen nekrolyysi, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, erythema multiforme), angioedeema, lääkkeiden aiheuttama yliherkkyysoireyhtymä, lääkeihottuma, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS), punoittava tai eksfoliatiivinen ihottuma, nokkosihottuma, ihottuma, jäkälänpunainen, kiinteä punoitus. Luusto, lihakset ja sidekudos Tuki- ja liikuntaelimistön verenvuoto (hemartroosi), niveltulehdus, nivelkipu, lihaskipu Munuaiset ja virtsatiet Hematuria Munuaisten vajaatoiminta, akuutti munuaisten vajaatoiminta (erityisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, nefriittinen oireyhtymä tai samanaikainen diureettihoito) *, glomerulonefriitti, kohonnut veren kreatiniinipitoisuus Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Pistoskohdan verenvuoto Kuume Diagnostiset testit Lisääntynyt verenvuotoaika, vähentynyt neutrofiilien määrä, vähentynyt verihiutaleiden määrä

* ASA: n kirjallisuudessa raportoidut tiedot, joiden esiintymistiheys on "tuntematon".

** Klopipdogreeliin liittyvät tiedot, joiden esiintymistiheys on "tuntematon".

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, joita ilmenee lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeää. Se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

04.9 Yliannostus

Klopidogreeli

Klopidogreelin yliannostus voi johtaa pitkittyneeseen vuotoaikaan ja siitä johtuviin verenvuotokomplikaatioihin. Jos verenvuotoa havaitaan, asianmukaista hoitoa on harkittava.

Klopidogreelin farmakologiselle aktiivisuudelle ei ole tunnettua vastalääkettä.Jos pidennettyä vuotoaikaa on korjattava nopeasti, verihiutaleiden siirto voi kääntää klopidogreelin vaikutukset.

ASA

Seuraavat oireet liittyvät kohtalaiseen myrkytykseen: huimaus, päänsärky, tinnitus, sekavuus ja ruoansulatuskanavan oireet (pahoinvointi, oksentelu ja vatsakipu).

Vaikeassa myrkytyksessä esiintyy vakavia happo-emästasapainon häiriöitä. Ensimmäinen hyperventilaatio aiheuttaa hengitysteiden alkaloosia ja sitten hengitysteiden asidoosia, joka johtuu hengityskeskuksen masentavasta vaikutuksesta. Metabolinen asidoosi johtuu myös salisylaattien läsnäolosta, koska lapset ja imeväiset nähdään usein vasta pitkittyneessä myrkytysvaiheessa, he ovat yleensä jo saavuttaneet asidoosin.

Myös seuraavia oireita voi esiintyä: hypertermia ja hikoilu, mikä johtaa nestehukkaan, levottomuuteen, kohtauksiin, aistiharhoihin ja hypoglykemiaan. Hermoston masennus voi johtaa koomaan, kardiovaskulaariseen romahtamiseen ja hengityspysähdykseen. Tappava asetyylisalisyylihapon annos on 25-30 g. Salisylaattien pitoisuudet plasmassa yli 300 mg / l (1,67 mmol / l) osoittavat myrkytystä.

Klopidogreelin / ASA: n kiinteän annoksen yhdistelmän yliannostus voi liittyä lisääntynytyn verenvuotoon ja siitä johtuviin verenvuotokomplikaatioihin klopidogreelin ja ASA: n farmakologisen vaikutuksen vuoksi.

Ei-kardiogeenista keuhkoödeemaa voi esiintyä asetyylisalisyylihapon akuutin ja kroonisen yliannostuksen yhteydessä (ks. Kohta 4.8).

Jos myrkyllinen annos on nielty, tarvitaan sairaalahoitoa. Jos kohtalainen myrkytys, voi yrittää aiheuttaa oksentelua; jos vika ilmenee, mahahuuhtelu on ilmoitettu. Sitten annetaan aktiivihiiltä (adsorbentti) ja natriumsulfaattia (laksatiivinen aine). Virtsan alkalointi (250 mmol natriumbikarbonaattia 3 tunnin ajan) ja virtsan pH -seuranta on osoitettu. Vaikeassa myrkytyksessä hemodialyysihoito on suositeltavaa. Muita myrkytysoireita tulee hoitaa oireiden perusteella.

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antitromboottiset aineet, verihiutaleiden estäjät, hepariinia lukuun ottamatta, ATC -koodi: B01AC30.

Toimintamekanismi

Klopidogreeli on aihiolääke, yksi sen metaboliiteista on verihiutaleiden aggregaation estäjä.Klopidogreeli on metaboloitava CYP450 -entsyymien välityksellä, jotta muodostuu aktiivinen metaboliitti, joka estää verihiutaleiden aggregaatiota. Klopidogreelin aktiivinen metaboliitti estää selektiivisesti adenosiinidifosfaatin (ADP) sitoutumista sen verihiutaleiden P2Y12-reseptoriin ja siten estää GPIIb-IIIa-glykoproteiinikompleksin ADP-välitteistä aktivaatiota ja siten verihiutaleiden aggregaatiota. Palauttamattoman sitoutumisen vuoksi klopidogreelille altistuneet verihiutaleet vaikuttavat loppuelämänsä (noin 7-10 päivää) ja verihiutaleiden normaali toiminta palautuu normaalisti verihiutaleiden vaihtuvuudesta riippuen. Muiden agonistien kuin ADP: n aiheuttama verihiutaleiden aggregaatio estyy myös estämällä verihiutaleiden aktivaation monistumista vapautuneen ADP: n vuoksi.

Koska aktiivinen metaboliitti muodostuu CYP450 -entsyymien vaikutuksesta, joista osa on polymorfisia tai joita muut lääkkeet estävät, kaikilla potilailla ei ole riittävästi verihiutaleiden estoa.

Farmakodynaamiset ominaisuudet

Toistuvat 75 mg: n vuorokausiannokset klopidogreelia antoivat merkittävän ADP: n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation esteen ensimmäisestä päivästä lähtien; esto lisääntyi asteittain vakautumiseen päivien 3 ja 7 välillä. Tässä vakaassa tilassa 75 mg: n vuorokausiannoksella havaittu keskimääräinen inhibitiotaso vaihteli välillä 40 - 60%. Verihiutaleiden aggregaatio ja verenvuotoaika palasivat vähitellen lähtötasolle, yleensä 5 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta.

Asetyylisalisyylihappo estää verihiutaleiden aggregaatiota estämällä peruuttamattomasti prostaglandiinisyklo -oksigenaasia ja estää siten tromboksaani A2: n, verihiutaleiden aggregaatiota ja verisuonten supistumista indusoivan aineen, synteesiä. Tämä vaikutus kestää koko verihiutaleiden elinkaaren.

Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että ibuprofeeni voi estää pieniannoksisen aspiriinin vaikutuksen verihiutaleiden aggregaatioon, kun sitä annetaan samanaikaisesti. Tutkimuksessa havaittiin, että kun 400 mg: n kerta-annos ibuprofeenia otettiin 8 tunnin aikana ennen tai 30 minuutin kuluttua välittömästi vapauttavasta aspiriinista (81 mg), ASA: n vaikutus tromboksaanin muodostumiseen tai verihiutaleiden aggregaatioon väheni. näiden tietojen rajoitukset ja tietojen ekstrapolointiin liittyvät epävarmuustekijät ex vivo kliininen tilanne merkitsee sitä, että ibuprofeenin säännöllisestä käytöstä ei voida tehdä varmoja johtopäätöksiä ja ettei kliinisen merkityksen vaikutuksia pidetä todennäköisinä ibuprofeenin satunnaisen käytön yhteydessä.

Kliininen teho ja turvallisuus

Klopidogreelin + ASA: n turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kolmessa kaksoissokkotutkimuksessa, joihin osallistui yli 61 900 potilasta: CURE-, CLARITY- ja COMMIT-tutkimuksessa, jossa verrattiin klopidogreelia + ASA: ta pelkkään ASA: han, molempia yhdessä yhdistelmänä muiden standardihoitojen kanssa. Tutkimus tehtiin 12 562 potilaalla, joilla oli akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä ilman ST-segmentin kohoamista (epästabiili angina pectoris tai ei-Q-aallon sydäninfarkti), jotka olivat kokeneet viimeisimmän rintakipujakson tai iskemian mukaisia oireita edellisen 24 tunnin aikana. Potilailta vaadittiin joko EKG -muutoksia uuden iskemian mukaisesti tai sydänentsyymien tai troponiini I- tai T -arvon kohoamista vähintään 2 kertaa normaalin yläraja. Potilaat satunnaistettiin saamaan klopidogreelia (300 mg: n kyllästysannos, jota seurasi 75 mg / vrk, N = 6259) + ASA (75--325 mg kerran vuorokaudessa) tai pelkkää ASA: ta (N = 6303) (75--325 mg kerran päivässä) ja muita tavanomaiset hoidot. Potilaita hoidettiin enintään vuoden ajan. CURE -tutkimuksessa 823 potilasta (6,6%) sai samanaikaista hoitoa GPIIb / IIIa -reseptoriantagonisteilla. Hepariinia annettiin yli 90%: lle potilaista, ja samanaikainen hepariinihoito ei vaikuttanut merkittävästi klopidogreelin + ASA: n ja ASA: n suhteelliseen verenvuotoon.

Ensisijaisen päätetapahtuman [sydän- ja verisuonikuolema, sydäninfarkti (MI) tai aivohalvaus) kokenut potilaita oli 582 (9,3%) klopidogreeli + ASA -ryhmässä ja 719 (11,4%) pelkästään ASA -hoitoa saaneessa ryhmässä, 20 Suhteellisen riskin pieneneminen (RRR) (95%: n luottamusväli 10% - 28%; p = 0,00009) klopidogreeli + ASA -ryhmässä (riskin pieneneminen 17% suhteessa potilaisiin, joita hoidettiin konservatiivisesti, 29%, kun heille tehtiin perkutaaninen transluminaalinen sepelvaltimoplastia (PTCA) stentillä tai ilman ja 10% sepelvaltimon ohitussiirrolla (CABG) .Uudet tapahtumat estettiin. -46,4), 4% (luottamusväli: -26, 9--26,7), 6% (luottamusväli: -33,5--34,3) ja 14% (luottamusväli: -31,6--44,2) tutkimusvälien 0-1, 1-3 aikana 3-6, 6-9 ja vastaavasti 9-12 kuukautta. Siksi 3 kuukauden lisäksi hoidon aikana havaittu hyöty klopidogreeli + ASA -ryhmässä ei lisääntynyt entisestään, kun verenvuotoriski säilyi (ks. kohta 4.4).

Klopidogreelin käyttö CURE -hoitoon liittyi trombolyyttisen hoidon (RRR = 43,3%; CI: 24,3% - 57,5%) ja GPIIb / IIIa -estäjien (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3) tarpeen vähenemiseen. %).

Potilaita, joilla oli ensisijainen päätetapahtuma (sydän- ja verisuonikuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus tai tulenkestävä iskemia), oli 1035 (16,5%) klopidogreeli + ASA -ryhmässä ja 1187 (18,8%)) pelkästään ASA-hoitoa saaneessa ryhmässä. suhteellinen riskin pieneneminen 14% (95%: n luottamusväli 6% - 21%, p = 0,0005) klopidogreeli + ASA -hoitoa saaneelle ryhmälle. Tämä hyöty määritettiin pääasiassa tilastollisesti merkitsevän sydäninfarktitapahtuman vähenemisen [287 (4,6) %) klopidogreeli + ASA-hoitoa saaneessa ryhmässä ja 363 (5,8%) pelkästään ASA-hoitoa saaneessa ryhmässä.] Vaikutusta ei havaittu.

Eri ominaisuuksilla (esim. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ilman Q -aaltoja, matala tai korkea riskitaso, diabetes, revaskularisaatiotarve, ikä, sukupuoli jne.) Eri populaatioissa saatujen tulosten havaittiin olevan yhdenmukaisia ensisijaisen Erityisesti post-hoc -analyysissä 2172 potilasta (17 % CURE-tutkimuksen kokonaisväestöstä), joille oli tehty stentti (Stent-CURE), tiedot osoittivat merkittävän 26,2 %: n RRR: n klopidogreelin hyväksi ensisijainen päätetapahtuma (kardiovaskulaarinen kuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus) ja merkittävä 23,9%: n RRR toiselle ensisijaiselle päätetapahtumalle (sydän- ja verisuonikuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus tai tulenkestävä iskemia). tämä potilaiden alaryhmä ei paljastanut mitään erityisiä ongelmia, ja siksi tämän alaryhmän tulokset ovat linjassa tutkimuksen kokonaistulosten kanssa.

Potilailla, joilla oli akuutti ST-segmentin kohonnut MI, klopidogreelin turvallisuutta ja tehoa arvioitiin kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, CLARITY ja COMMIT.

CLARITY-tutkimukseen osallistui 3491 potilasta, jotka esiintyivät 12 tunnin kuluessa ST-segmentin kohonneesta MI: stä ja olivat ehdokkaita trombolyyttiseen hoitoon. Potilaat saivat klopidogreelia (300 mg: n aloitusannos, jota seurasi 75 mg / vrk)., N = 1752) + ASA tai pelkkä ASA (n = 1739) (150--325 mg: n aloitusannos, jota seuraa 75--162 mg / vrk), fibrinolyyttinen lääke ja tarvittaessa hepariini. Havaittu 30 päivän ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli yhden seuraavista tapahtumista: infarktiin liittyvä valtimon tukos, joka havaittiin ennen purkausta tehdyssä angiografiassa, tai kuolema tai MI: n uusiutuminen ennen sepelvaltimoiden angiografiaa. potilailla, joille ei tehty sepelvaltimoiden angiografiaa, ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema tai MI: n uusiutuminen 8. päivään mennessä Potilaspopulaatioon kuului 19,7% naisia ja 29,2% ≥ 65 -vuotiaista potilaista . Kaiken kaikkiaan 99,7% potilaista sai fibrinolyyttejä (spesifinen fibriini: 68,7%, epäspesifinen fibriini: 31,1%), 89,5% hepariinia, 78,7% beetasalpaajia, 54,7% ACE: n estäjiä ja 63% statiineja. Ensisijaisen päätetapahtuman esiintyvyys oli 15,0% klopidogreeli + ASA -ryhmän potilailla ja 21,7% pelkkää ASA -hoitoa saaneilla potilailla, 6,7%: n absoluuttinen väheneminen ja 36%: n riskin pieneneminen klopidogreelin hyväksi (95%: n luottamusväli: 24, 47%; sydänkohtaukset). hyöty oli johdonmukainen kaikissa ennalta määritetyissä alaryhmissä, mukaan lukien ikään liittyvät alaryhmät ja sukupuoli, sydänkohtauksen sijainti ja käytetyn fibrinolyyttisen tai hepariinin tyyppi.

COMMIT -tutkimukseen, jossa oli 2x2 tekijärakennetta, osallistui 45 852 potilasta, jotka esiintyivät 24 tunnin kuluessa epäillyistä MI -oireista ja tukivat EKG -poikkeavuuksia (esim. ST -segmentin kohoaminen, ST -segmentin lasku tai tukos). Vasen haara). Potilaat saivat klopidogreelia (75 mg / vrk, n = 22 961) yhdessä ASA: n (162 mg / vrk) kanssa tai pelkkää ASA: ta (162 mg / vrk) (n = 22 891) 28 päivän ajan tai kunnes kotiutettiin. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat mistä tahansa syystä johtuva kuolema ja uusi infarkti, aivohalvaus tai kuolema.Populaatioon kuului 27,8% naisia, 58,4% ≥ 60 -vuotiaita potilaita (26% ≥ 70 -vuotiaita) ja 54,5% potilaista sai fibrinolyyttejä.

Klopidogreeli + ASA pienensivät merkittävästi suhteellista kuolemanriskiä mistä tahansa syystä 7% (p = 0,029) ja suhteellista riskiä yhdistelmän, aivohalvauksen tai kuoleman yhdistelmästä 9% (p = 0,002), absoluuttinen väheneminen 0,5% ja vastaavasti 0,9%. Tämä hyöty oli yhdenmukainen iän, sukupuolen ja fibrinolyyttisten aineiden käytön tai muun kanssa, ja se nähtiin jo ensimmäisten 24 tunnin aikana.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset DuoPlavin -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa sepelvaltimoiden ateroskleroosin hoidossa (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet

Klopidogreeli:

Imeytyminen

Kliopidogreeli imeytyy nopeasti kerta -annoksen ja toistuvien 75 mg: n vuorokausiannosten jälkeen. Muuttumattoman klopidogreelin huippupitoisuus plasmassa (noin 2,2--2,5 ng / ml 75 mg: n kerta-annoksen jälkeen) saavutetaan noin 45 minuuttia annoksen jälkeen. Imeytyminen on vähintään 50% perustuu klopidogreelin metaboliittien erittymiseen virtsaan.

Jakelu:

Vitrtai klopidogreeli ja sen tärkein (inaktiivinen) metaboliitti sitoutuvat palautuvasti ihmisen plasman proteiineihin (98% ja 94%). Sidos ei ole kyllästettävä in vitro laajalla pitoisuusalueella.

Biotransformaatio

Klopidogreeli metaboloituu pääasiassa maksassa. In vitro Ja in vivoKlopidogreeli metaboloituu kahdella tärkeällä metaboliareitillä: yksi esteraasi välittää hydrolyysin inaktiiviseksi karboksyylihappojohdannaiseksi (85% kiertävistä metaboliiteista) ja toinen useiden P450-sytokromien välityksellä. -klopidogreeli Myöhempi 2-oksoklopidogreelin välimetaboliitin muuntaminen johtaa aktiivisen metaboliitin, klopidogreelin tiolijohdannaisen, muodostumiseen. In vitro tätä metaboliareittiä välittävät CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktiivinen tiolimetaboliitti, joka eristettiin vitrtai se sitoutuu nopeasti ja peruuttamattomasti verihiutaleiden reseptoreihin, mikä estää verihiutaleiden aggregaation.

Yksittäisen 300 mg: n kyllästysannoksen klopidogreelin annon jälkeen aktiivisen metaboliitin Cmax oli kaksi kertaa korkeampi kuin 75 mg ylläpitoannoksen antamisen jälkeen 4 päivän ajan. Cmax havaitaan noin 30-60 minuuttia annon jälkeen.

Eliminaatio

Ihmisillä suun kautta otetun 14C-leimatun klopidogreeliannoksen jälkeen noin 50% erittyy virtsaan ja noin 46% ulosteeseen 120 tunnin kuluessa annostelusta. 75 mg: n kerta-annoksen jälkeen klopidogreelin puoliintumisaika on noin 6 Kiertävän (inaktiivisen) tärkeimmän metaboliitin eliminaation puoliintumisaika on 8 tuntia kerta- ja toistuvan annoksen jälkeen.

Farmakogenetiikka

CYP2C19 osallistuu sekä aktiivisen metaboliitin että 2-oksoklopidogreelin välimetaboliitin muodostumiseen. Klopidogreelin aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikka ja verihiutaleiden vastaiset vaikutukset verihiutaleiden aggregaatiomenetelmillä mitattuna ex vivo, vaihtelevat CYP2C19 -genotyypin mukaan.

CYP2C19 * 1-alleeli vastaa täysin toiminnallisesta aineenvaihdunnasta, kun taas CYP2C19 * 2- ja CYP2C19 * 3-alleelit vastaavat ei-toiminnallista metaboliaa. ja aasialaiset (99%). Muut alleelit, jotka liittyvät aineenvaihdunnan poissaoloon tai heikkenemiseen, ovat harvinaisempia ja sisältävät CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 ja * 8. Huonolla metaboloijalla on kaksi toimimatonta alleelia, kuten edellä on mainittu. heikoille metaboloijille kuuluville CYP2C19 -genotyypeille on noin 2% valkoihoisilla, 4% mustilla ja 14% kiinalaisilla.Testit ovat saatavilla potilaan CYP2C19 -genotyypin tunnistamiseksi.

Ristikkäistutkimuksessa, johon osallistui 40 tervettä koehenkilöä, 10 potilasta kustakin neljästä CYP2C19-metaboloivasta ryhmästä (erittäin nopea, laaja, keskitasoinen ja hidas), arvioitiin farmakokineettistä ja verihiutaleiden vastausta käyttämällä 300 mg klopidogreelia, jota seurasi 75 mg / vrk ja 600 mg ja sen jälkeen 150 mg / vrk 5 päivän ajan (vakaa tila) kullekin ryhmälle. Aktiivisten metaboliittialtistusten ja verihiutaleiden aggregaation (PAH) keskimääräisen esteen välillä ei ollut merkittävää eroa erittäin nopeiden, laajojen ja väliaikaisten metaboloijien välillä.Huonoilla metaboloijilla altistuminen aktiiviselle metaboliitille pieneni 63%. Verihiutaleiden vastaus 300 mg / 75 mg klopidogreelin annosteluohjelman jälkeen väheni heikoilla metaboloijilla, joiden keskimääräinen PAH (5 mcM ADP) oli 24% (24 tuntia) ja 37% (päivä 5) verrattuna "PAH: iin, joka havaittiin laajoissa metaboloijissa 39% (24 tuntia) ja 58% (päivä 5) ja se, joka havaittiin metaboloivilla aineilla 37% (24 tuntia) ja 60% (päivä 5). 600 mg / 150 mg: n annos, altistus aktiiviselle metaboliitille oli suurempi kuin altistus Lisäksi klopidogreeli 300 mg / 75 mg -ryhmässä. Lisäksi PAH oli 32% (24 tuntia) ja 61% (päivä 5), mikä on korkeampi arvo kuin huonosti metaboloivien ryhmässä, jota hoidettiin annoksella 300 mg / 75 mg ja oli samanlainen kuin muiden CYP2C19 -metaboloijien, joita hoidettiin annoksella 300 mg / 75 mg. Kliinisissä tutkimuksissa saadut tulokset eivät vahvistaneet sopivaa annostusta tälle potilasryhmälle.

Yllä olevien tulosten mukaisesti meta-analyysi, joka sisälsi kuusi tutkimusta, joissa oli yhteensä 335 potilasta, jotka saivat klopidogreelia vakaan tilan aikana, osoitti aktiiviselle metaboliitille altistumisen vähenevän 28% väliaikaisilla metaboloijilla ja 72% välitason metaboloijilla. verihiutaleiden aggregaation esto (5 μM ADP) väheni, kun PAH -erot olivat 5,9% ja 21,4% vastaavasti verrattuna laajoihin metaboloijiin.

CYP2C19-genotyypin vaikutusta kliinisiin tuloksiin klopidogreelilla hoidetuilla potilailla ei ole arvioitu prospektiivisissa, satunnaistetuissa, kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.On kuitenkin olemassa useita retrospektiivisiä analyysejä tämän vaikutuksen arvioimiseksi klopidogreelihoitoa saaneilla potilailla, joille on saatu genotyyppituloksia : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) ja ACTIVE-A (n = 601), ja useita julkaistuja kohortteja opinnot.

TRITON-TIMI 38 -tutkimuksessa ja kolmessa kohorttitutkimuksessa (Collet, Sibbing, Giusti) yhdistetty potilasryhmä, jolla oli sekä keskinkertaisia että hitaita metaboloijia, ilmoitti sydän- ja verisuonitapahtumien (kuolema, sydäninfarkti ja aivohalvaus) tai stentitromboosin ilmaantuvuuden verrattuna. laajoille metaboloijille.

CHARISMA -tutkimuksessa ja kohorttitutkimuksessa (Simon) tapahtumien ilmaantuvuutta havaittiin vain heikoilla metaboloijilla verrattuna laajoihin metaboloijiin.

Tutkimuksissa CURE, CLARITY, ACTIVE-A ja yhdessä kohorttitutkimuksessa (Trenk) tapahtumien ilmaantuvuuden lisääntymistä ei havaittu metaboloijan tilan perusteella.

Mikään näistä analyyseistä ei ollut riittävän kokoinen havaitsemaan eroja tuloksissa huonoissa metaboloijissa.

Erityisryhmät

Klopidogreelin aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikkaa ei tunneta näissä erityisryhmissä.

Munuaisten vajaatoiminta

Toistuvien 75 mg / vrk klopidogreeliannosten jälkeen vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla (kreatiniinipuhdistuma 5–15 ml / min) ADP: n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation esto oli pienempi (25%) kuin terveillä koehenkilöillä. verenvuotoaika pidentyi samalla tavalla kuin terveillä koehenkilöillä, jotka saivat klopidogreelia 75 mg / vrk. Lisäksi kliininen siedettävyys oli hyvä kaikilla potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Toistuvien klopidogreelin 75 mg / vrk annosten jälkeen 10 päivän ajan vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ADP: n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation esto oli samanlainen kuin terveillä koehenkilöillä.

Verenvuodon keskimääräinen pidentyminen oli myös samanlainen näiden kahden ryhmän välillä.

Rotu

CYP2C19 -alleelien esiintyvyys, joka johtaa CYP2C19: n metabolisen aktiivisuuden heikkenemiseen ja välituotteeseen, vaihtelee rodun / etnisyyden mukaan (ks.Farmakogenetiikka). Kirjallisuudesta on saatavilla vain vähän tietoa Aasian populaatioista tämän CYP: n genotyypityksen kliinisen vaikutuksen arvioimiseksi kliinisiin tapahtumiin.

Asetyylisalisyylihappo (ASA):

Imeytyminen

Imeytymisen jälkeen DuoPlavinin sisältämä ASA hydrolysoituu salisyylihapoksi ja salisyylihapon huippu saavutetaan plasmassa 1 tunnin kuluessa annostelusta. nämä ASA-pitoisuudet plasmassa eivät ole enää havaittavissa 1,5-3 tuntia annon jälkeen.

Jakelu:

ASA: n sitoutuminen plasman proteiineihin on vähäistä ja sen näennäinen jakautumistilavuus on pieni (10 l). Sen metaboliitti, salisyylihappo, sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin, mutta sen sitoutuminen on konsentraatiosta riippuvainen (epälineaarinen) .Pieninä pitoisuuksina (albumiini. Salisyylihappo jakautuu laajalti kaikkiin kehon kudoksiin ja nesteisiin. keskushermostoon, äidinmaitoon ja sikiön kudoksiin.

Biotransformaatio ja eliminaatio

DuoPlavinin sisältämä ASA hydrolysoituu nopeasti plasmasta salisyylihapoksi, ja sen puoliintumisaika on 0,3-0,4 tuntia ASA-annoksilla 75-100 mg. Salisyylihappo konjugoituu pääasiassa maksassa salisyyliuriinihapon, fenoliglukuronidin, asyyliglukuronidin ja muiden vähäisten metaboliittien muodostamiseksi. DuoPlavinin sisältämän salisyylihapon puoliintumisaika plasmassa on noin 2 tuntia. Salisylaattien metabolia on kylläistä ja täydellistä kehon puhdistuma pienenee korkeammilla seerumipitoisuuksilla johtuen maksan rajallisesta kyvystä muodostaa sekä salisyylihappoa että fenoliglukuronidia. Myrkyllisten annosten (10-20 g) jälkeen plasman puoliintumisaika voi pidentyä yli 20 tunniksi. Suurilla ASA-annoksilla salisyylihapon eliminaatio noudattaa nollaluokan kinetiikkaa (eli eliminaationopeus on vakio suhteessa plasmakonsentraatioon) , jonka puoliintumisaika on vähintään 6 tuntia. Muuttumattoman vaikuttavan aineen erittyminen munuaisten kautta riippuu virtsan pH: sta. Kun virtsan pH nousee yli 6,5, vapaan salisylaatin munuaispuhdistuma kasvaa 80%. Terapeuttisten annosten antamisen jälkeen noin 10% erittyy virtsaan salisyylinä happo, 75% salisyylihappo, 10% fenoliglukuronidi ja 5% salisyylihapon asyyliglukuronidi. Molempien yhdisteiden farmakokineettisten ja metabolisten ominaisuuksien perusteella kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei todennäköisesti tapahdu.

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Klopidogreeli

Rotilla ja paviaaneilla tehdyissä ei-kliinisissä tutkimuksissa maksan parametrien muuttaminen oli yleisimmin havaittu vaikutus. Tämä tapahtui annoksilla, jotka olivat vähintään 25 kertaa suurempia kuin vastaava kliininen 75 mg / vrk annos ihmisille ja johtui vaikutuksesta maksan metaboliset entsyymit. Klopidogreelin vaikutusta maksan metabolisiin entsyymeihin ei havaittu ihmisillä terapeuttisina annoksina.

Hyvin suurilla annoksilla on raportoitu huonoa mahalaukun siedettävyyttä (gastriitti, mahalaukun eroosio ja / tai oksentelu) rotilla ja paviaaneilla.

Syöpää aiheuttavaa vaikutusta ei havaittu klopidogreelin annon jälkeen hiirille 78 viikon ajan ja rotille 104 viikon ajan annokseen 77 mg / kg / vrk (mikä vastaa vähintään 25 kertaa altistusta, joka esiintyy kliinisellä annoksella 75 mg / vrk) ihmisillä). Klopidogreeli on testattu sarjassa genotoksisuustutkimuksia vuonna in vitro ja sisään vivtai se ei osoittanut genotoksista aktiivisuutta.

Klopidogreeli ei osoittanut mitään vaikutusta uros- ja naarasrottien hedelmällisyyteen eikä teratogeenisiä vaikutuksia rotalla tai kanilla. Kun klopidogreeli annettiin imettäville rotille, se viivästytti jälkeläisten kehittymistä. Leimatulla klopidogreelilla tehdyt erityiset farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että pääyhdiste ja sen metaboliitit erittyvät maitoon. Näin ollen suoraa (lievää myrkyllisyyttä) tai epäsuoraa (huono maku) vaikutusta ei voida sulkea pois.

Asetyylisalisyylihappo

Kerta -annostutkimukset ovat osoittaneet, että ASA: n oraalinen toksisuus on alhainen. Toistuvan annoksen toksisuustutkimukset ovat osoittaneet, että jopa 200 mg / kg / vrk annokset ovat rotilla hyvin siedettyjä; koira näyttää olevan herkempi, luultavasti johtuen koirien suuresta herkkyydestä tulehduskipulääkkeiden haavaumille. ASA: n genotoksisuuteen tai klastogeenisuuteen liittyviä merkittäviä kysymyksiä ei korostettu. Vaikka virallisia karsinogeenisuustutkimuksia ASA: lla ei ole tehty, sen ei ole osoitettu olevan syövän edistäjä.

Lisääntymistoksisuustiedot osoittivat, että ASA on teratogeeninen useilla koe -eläimillä.

Prostaglandiinisynteesin estäjän antamisen eläimillä on osoitettu lisäävän eläimiä ennen ja jälkeen istutuksen ja alkion ja sikiön kuolleisuutta. Lisäksi eri epämuodostumien, mukaan lukien sydän- ja verisuonitaudit, esiintymistiheys lisääntyi myös eläimillä, joille annettiin prostaglandiinisynteesin estäjää organogeenisen jakson aikana.