Yleisyys
Kroonisen myelooisen leukemian (CML) hoito sisältää useita terapeuttisia vaihtoehtoja, jotka voivat pitää taudin hallinnassa pitkiä aikoja. Säännölliset veri- ja luuydinkokeet sekä hematologin tai onkologin säännöllinen arviointi voivat seurata syövän etenemistä.
Lääketieteellisten tutkimusten (verenkuva, sytogeneettiset ja molekyylitestit) tulosten perusteella voidaan ymmärtää:
- Hoidon tehokkuusaste ajan mittaan ja hoitovasteen kehitys;
- Jos tauti ei enää reagoi lääkkeisiin (vastustuskyky hoitoon).
Seuranta ja hoitoon vastaaminen
Taudin kulun oikea seuranta on välttämätöntä hoidon tehokkuuden varmistamiseksi ja näin ollen voidaksemme puuttua nopeasti, jos hoito epäonnistuu.
Sytogeneettistä analyysiä ja molekyylibiologisia tutkimuksia käytetään sekä diagnostisiin tarkoituksiin myös terapeuttisen protokollan vasteen määrittämiseksi ja sairauden pysyvyyden korostamiseksi hoidon jälkeen (minimaalisen jäännössairauden tutkimus):
- Täydellinen hematologinen vaste: Kun hoito alkaa vaikuttaa, leukemiasolujen määrä vähenee. Hematologiset testit eivät enää pysty havaitsemaan poikkeavia klooneja, mutta tämä on mahdollista sytogeneettisellä analyysillä.
- Täydellinen sytogeneettinen vaste: saadaan, kun Philadelphia -kromosomin (Ph) läsnäoloa ei enää korosteta tavanomaisella sytogeneettisellä analyysillä (tavanomainen lähestymistapa hoidon vasteen seuraamiseen) tai fluoresoivalla in situ -hybridisaatiolla (FISH), tekniikalla, joka arvioi Ph + luuytimen solut. Sytogeneettinen analyysi, joka suoritetaan ohuella neulalla imetyllä luuytimenäytteellä, on myös ainoa menetelmä Philadelphian kromosomin lisäksi olevien kromosomimuutosten läsnäolon määrittämiseksi, joilla on ennustava rooli.
- Täydellinen molekyylivaste: se saavutetaan, kun molekyylianalyysi ei pysty havaitsemaan hybridigeenin BCR / ABL ilmentymistä. Hoito on osoittautunut tehokkaaksi ja molekyylisignaalit, jotka edistävät bcr-abl-proteiinien tuotantoa, ovat niin alhaisia, että niitä ei voida havaita edes erittäin herkillä testeillä, kuten molekyylisillä. Lisääntyneet transkriptitasot, joita seurataan, voivat viitata hoitovasteeseen.
Näiden tulosten saavuttaminen on erittäin tärkeä tulos: monet tutkimukset osoittavat, että potilailla, joilla on täydellinen sytogeneettinen ja molekyylivaste, on erittäin suuri todennäköisyys selviytyä pitkään ilman taudin etenemistä kiihdytettyyn ja / tai räjähdysvaiheeseen .
Monet tekijät voivat vaikuttaa hoidon tehoon, ja tästä syystä on suositeltavaa jatkaa testejä alkuvaiheessa 3, 6, 12 ja 18 kuukauden kuluttua.
Tähän mennessä kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot, jotka määrittelevät optimaalisen vasteen ja epäonnistumisen eri hoidon aikoina, ovat johtaneet seurantaohjelman laatimiseen, jota on noudatettava potilaan oikean hoidon kannalta (käyttöaiheet Euroopan leukemia-verkko):
Hematologi (tai onkologi) pystyy asettamaan joitain tavoitteita ja varmistamaan hoidon tehokkuuden yksittäisessä kliinisessä tapauksessa, koska potilaat reagoivat hoitoon eri tavalla eivätkä kaikki pysty saavuttamaan optimaalisia terapeuttisia virstanpylväitä ennakoidussa ajassa. ...
Terapeuttiset vaihtoehdot
KML: n hoidon päätavoite on "saavuttaa täydellinen molekyyliremissio: tauti hallitaan hoidolla (vaikka se ei häviä kokonaan) ja tuotettujen patologisten kloonien lukumäärä on riittävän rajoitettu aiheuttamatta oireita. Useimmat ihmiset eivät voi päästä eroon leukemiasoluista kokonaan, hoito voi auttaa saavuttamaan taudin pitkän aikavälin remission.
Terapeuttisia tavoitteita voivat olla:
- Rajoita kroonisen myelooisen leukemian oireiden ilmenemistä;
- Palauttaa normaalit verisolumäärään liittyvät parametrit;
- Vähennä Philadelphian kromosomipositiivisten leukemiasolujen (Ph +) ja molekyylisignaalien (BCR / ABL -transkriptit) määrää;
- Tavoitteena Philadelphia + -kromosomien katoaminen (täydellinen sytogeneettinen vaste).
Perinteiset vasta -aineet
Jotkut muovinvastaiset lääkkeet, kuten busulfaani (alkylointi) ja l "hydroksiurea (spesifinen DNA -synteesin estäjä), on käytetty erityisesti aikaisemmin sytoreduktion ja taudin hallinnan saavuttamiseksi kroonisessa vaiheessa. Perinteinen hoito paransi elämänlaatua, mutta ei pystynyt muuttamaan merkittävästi taudin luonnollista historiaa tai estämään etenemistä kiihdytettyyn / räjähdysvaiheeseen.
Rekombinantti-interferoni-alfa
1980 -luvun alusta lähtien käyttöönotto interferonit annettiin tarkkailla granulosyyttien osuuden pienenemisen ja normalisoinnin lisäksi sytogeneettisten ja molekyylitestien negatiivisuuden saavuttamista, mikä sai aikaan kroonisen vaiheen pidemmän keston, minkä seurauksena kiihtyvyys- ja / tai räjähdysvaiheen kehitys väheni. Alfa -interferoni on vähentänyt tavanomaisen CML -hoidon roolia: tämä lääke kykenee indusoimaan täydellisen sytogeneettisen vasteen 20-30%: lla potilaista, mikä häiritsee erityisesti proliferatiivisten signaalien translaatiota Ph + -soluissa ja estää solujen lisääntymisen tuumorin esiasteita. Alfa-interferoni vaikuttaa myös epäsuorasti mekanismiin leukemiasolujen eloonjäämisessä, mikä vähentää solujen adheesiota ja vahvistaa immuunijärjestelmän solujen aktiivisuutta.
Tämän lääkkeen käyttöä rajoittaa sen merkityksetön myrkyllisyys, interferonin haittavaikutuksia ovat väsymys, kuume ja laihtuminen. Saavutettujen tulosten parantamiseksi interferonia on yhdistetty muiden sytotoksisten aineiden kanssa.Ainoastaan interferonin yhdistäminen sytosiiniarabinosidiin (ARA-C) on osoitettu tarjoavan parempia tuloksia kuin yksin interferoni ilman selvää selviytymisetua.
Allogeeninen luuydinsiirto
Kantasolujen siirto terveeltä luovuttajalta, joka on yhteensopiva vastaanottajan kanssa (allogeeninen elinsiirto), on ollut vuosia yleisimpiä terapeuttisia käyttöaiheita, ja se on edelleen ainoa hoito, joka kykenee lopullisesti hävittämään kasvaimen.
Tämä toimenpide, kun se suoritetaan kroonisessa vaiheessa, voi johtaa viiden vuoden taudittomaan eloonjäämiseen noin 50 prosentissa tapauksista.
Allogeeninen luuydinsiirto sisältää kaikkien (tai melkein kaikkien) Ph + -solujen tuhoamisen ensimmäisen vaiheen hoitohoidon kautta (kemoterapia yhdistettynä koko kehon säteilytykseen), jota seuraa hematopoieettisen luuytimen rekonstituointi infusoiduilla luovuttajan kantasoluilla. Lisäksi luovuttajan luuytimen lymfosyytit myötävaikuttavat ja / tai eliminoivat kaikki Ph + -solut, joilla on immuunivälitteinen vaikutus, jota kutsutaan "siirre vastaan leukemiaksi" (siirte vastaan leukemia) -vaikutus. Hoitovastetta voidaan seurata arvioimalla, ovatko krooniseen myelooiseen leukemiaan tyypilliset molekyylimuutokset hävinneet. Allogeeninen luuydinsiirto edustaa terapeuttista hoitoa, joka kykenee "parantamaan" KML: n, mutta siihen liittyy valitettavasti epäonnistumisaste kuolemaan johtavan myrkyllisyyden ja / tai uusiutumisen vuoksi. Tämä menettely on itse asiassa erittäin vaativa ja siihen voi vaikuttaa potilaalle ja elinsiirron alkuvaiheelle (kuukausia tai vuosia kroonisen vaiheen diagnoosista): sen mahdollisen vaaran vuoksi se on käytännössä mahdollista vain alle 55 -vuotiailla potilailla ilman muita samanaikaisia patologioita. Siksi allogeeninen elinsiirto tarjoaa todellisen terapeuttisen mahdollisuuden vain pienelle osalle CML -potilaista (ottaen huomioon myös vaikeudet löytää yhteensopiva kantasolujen luovuttaja).
Viime aikoina autotransplantaatiota ehdotettiin potilailla, joilla oli krooninen myelooinen leukemia, jotka eivät kelpaa allograftiin (ikä, luovuttajan puute, kieltäytyminen jne.). Potilaan luuydin, joka on infusoitu uudelleen "tarkoituksellisesti riittävän Ph + -solujen sytoisidisen hoidon jälkeen (antilastisella + interferonilla), toipuu itsestään laajentamalla Ph-soluja.
Imatinibimesylaatti (Glivec ®)
Kroonisen myelooisen leukemian hoidon historia on mullistettu ottamalla käyttöön ensimmäinen tyrosiinikinaasi -inhibiittori (Imatinibmesylaatti), joka on parantanut suuresti potilaiden elämänlaatua.
Imatinibi on spesifinen BCR / ABL: n estäjä, joka on suunniteltu ymmärtämällä taudin molekyylibiologia ja jota käytetään Ph + kroonisen myelooisen leukemian hoidossa.
Lääke kykenee indusoimaan täydellisen molekulaarisen sytogeneettisen remission 80-90%: lla potilaista ja on aktiivinen myös myelooisissa kasvaimissa, joissa on eosinofiliaa ja PDGRF: ää (verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä, seerumin mitogeeni, joka liittyy moniin patologisiin tiloihin, mikä edistää kemotaksia ja proliferaatiota) kapasiteetti).
Imatinibi estää selektiivisesti BCR / ABL: n tyrosiinikinaasiaktiivisuuden ATP: n estävän mekanismin kautta: lääke sitoo BCR / ABL -kinaasin spesifisessä domeenissa käytettävissä olevaa korkean energian molekyyliä (ATP), estää muiden substraattien fosforylaation ja estää kaskadin reaktioista, jotka olisivat vastuussa Ph + -leukemisten kloonien muodostumisprosessista. Tämän molekyylin (imatinibimetysylaatti) käytetty annos vaihtelee 400 mg: sta 800 mg: aan päivässä riippuen taudin vaiheesta ja vasteesta. Tällä hetkellä se on paras lääke CML: n hoidossa sen huomattavan tehokkuuden vuoksi. Sivuvaikutukset, jotka palautuvat suspensiolla ja / tai annoksen pienentämisellä, voivat olla erilaisia (transaminaasiarvojen suureneminen, pahoinvointi, ihottumat, nesteen kertyminen jne.).
On havaittu tapauksia, jotka ovat osoittaneet resistenssiä lääkkeelle ajan mittaan (esimerkiksi potilaat, joilla on pitkälle edennyt tauti), ja biologiset ja kliiniset kriteerit on tunnistettu hoitovasteiden määrittämiseksi. Mekanismit, jotka ovat vastuussa tästä resistenssistä, näyttävät olevan useita (kinaasidomeenin mutaatiot, BCR / ABL: n monistuminen / yli-ilmentyminen, klonaalinen kehitys ...). Näissä tapauksissa imatinibihoidon jatkaminen ei ole enää tarkoituksenmukaista.
Potilaille, joilla on nämä sairaudet, mahdolliset vaihtoehdot ovat:
- Allogeeninen elinsiirto;
- Perinteinen hoito (hydroksiurea, busulfaani jne.);
- L "interferoni;
- Kokeellinen hoito (toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjillä).
Toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjät
Imatinibihoidon epäonnistuminen liittyy nopeutetun ja / tai blastivaiheen kroonisen myelooisen leukemian etenemiseen ja sillä on erityisen huono ennuste. Viime vuosina farmakologiset tutkimukset ovat sallineet kliinisessä käytössä toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjiä, jotka ovat aktiivisia potilailla, joilla on kehittynyt vastustuskyky Imatinibille: Dasatinibia (Sprycel ®) ja Nilotinibia (Tasigna ®) käytetään potilailla, joilla on krooninen vaihe ja / tai etenevä CML, joka on tulenkestävä Glivecille ® ja jotka voivat indusoida täydellisiä ja jatkuvia hematologisia, sytogeneettisiä ja molekyylivasteita. Lukuisat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että Ph + -klooni voi geneettisen epävakauden vuoksi kehittää mutaatioita BCR / ABL -kinaasidomeeni ja osoittautuvat vastustuskykyisiksi erilaisille inhiboiville lääkkeille. Muut koevaiheen molekyylit (3. sukupolven estäjät) on suunnattu kroonisen myelooisen leukemian spesifisiin kohteisiin; erityisesti ne kykenevät herkistämään leukemiasoluja Ph + tietyillä mutaatioilla (esimerkki: Mk-0457 resistentille CML: lle ja T315I-mutaatiolla, joka vaikuttaa suoraan t imatinibin sitoutumiskohta).
Muut artikkelit aiheesta "Krooninen myelooinen leukemiahoito"
- Krooninen myelooinen leukemia: Krooninen myelooinen leukemia: diagnoosi
- Krooninen myelooinen leukemia: määritelmä, syyt, oireet
