Vaikuttavat aineet: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg kalvopäällysteiset tabletit
Miksi Sovaldia käytetään? Mitä varten se on?
Sovaldi sisältää vaikuttavana aineena sofosbuviiria, jota käytetään hepatiitti C -virusinfektion hoitoon 18 -vuotiailla ja sitä vanhemmilla aikuisilla.
Hepatiitti C on viruksen aiheuttama maksatulehdus. Tämä lääke vaikuttaa alentamalla hepatiitti C -viruksen määrää kehossa ja poistamalla viruksen verestä tietyn ajan kuluttua.
Sovaldi on aina otettava muiden lääkkeiden kanssa, koska sillä yksinään ei ole vaikutusta.
Se otetaan yleensä:
- ribaviriini tai
- peginterferoni alfa ja ribaviriini
On erittäin tärkeää, että luet myös muiden Sovaldin kanssa otettavien lääkkeiden pakkausselosteet.
Jos sinulla on kysyttävää lääkkeistäsi, kysy lääkäriltäsi tai apteekista.
Vasta -aiheet Sovaldia ei saa käyttää
Älä ota Sovaldia
- jos olet allerginen sofosbuviirille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle
- Jos tämä koskee sinua, kerro siitä heti lääkärille.
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä ennen Sovaldin ottamista
Sovaldi on aina otettava muiden lääkkeiden kanssa (ks. Kohta 1 edellä). Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa ennen kuin käytät tätä lääkettä, jos:
- sinulla on muita maksavaivoja kuin hepatiitti C, esimerkiksi jos odotat maksansiirtoa
- sinulla on hepatiitti B, koska lääkäri saattaa haluta seurata sinua tarkemmin
- sinulla on munuaisongelmia. Keskustele lääkärin tai apteekkihenkilökunnan kanssa, jos sinulla on vakavia munuaisongelmia tai jos saat munuaisdialyysiä, koska Sovaldin vaikutuksia vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu täydellisesti.
Veren analyysi
Lääkärisi tekee tiettyjä verikokeita ennen Sovaldi -hoitoa, sen aikana ja sen jälkeen. Tällä tavalla lääkäri voi:
- päättää, mitä muita lääkkeitä sinun tulee ottaa Sovaldin kanssa ja kuinka kauan;
- vahvista, että hoito oli tehokas ja sinulla ei ole enää hepatiitti C -virusta.
Lapset ja nuoret
Älä anna tätä lääkettä lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille. Sovaldin käyttöä lapsilla ja nuorilla ei ole vielä tutkittu.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Sovaldin vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös yrttilääkkeitä ja lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt.
Älä erityisesti ota Sovaldia, jos käytät jotakin seuraavista lääkkeistä:
- rifampisiini (antibiootti, jota käytetään infektioiden, kuten tuberkuloosin, hoitoon)
- Mäkikuisma (Hypericum perforatum, rohdosvalmiste, jota käytetään masennuksen hoitoon);
- karbamatsepiini ja fenytoiini (epilepsian hoitoon ja kouristusten ehkäisyyn käytettävät lääkkeet), koska nämä lääkkeet voivat heikentää Sovaldin tehoa.
Jos sinulla on kysyttävää, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja ehkäisy
Raskautta on vältettävä, koska Sovaldia käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa. Ribaviriini voi olla erittäin haitallista syntymättömälle lapselle. Sinun ja kumppanisi on noudatettava erityisiä varotoimia seksuaalisessa toiminnassa, jos raskaus on mahdollista.
- Sovaldia käytetään yleensä ribaviriinin kanssa. Ribaviriini voi vahingoittaa sikiötä. Siksi on erittäin tärkeää, että sinä (tai kumppanisi) vältät raskaaksi tulemista hoidon aikana.
- Sinun tai kumppanisi on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja sen jälkeen. On erittäin tärkeää, että luet ribaviriinin pakkausselosteen kohdan "Raskaus" erittäin huolellisesti. Kysy lääkäriltä, mikä tehokas ehkäisymenetelmä sopii sinulle.
- Jos sinä tai kumppanisi tulet raskaaksi Sovaldi -hoidon aikana tai sitä seuraavien kuukausien aikana, ota välittömästi yhteys lääkäriisi.
Ruokinta-aika
Älä imetä Sovaldi-hoidon aikana. Ei tiedetä, erittyykö Sovaldin vaikuttava aine sofosbuviiri äidinmaitoon.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Kun Sovaldi -valmistetta käytettiin yhdessä muiden hepatiitti C -infektion hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kanssa, potilailla oli väsymystä, huimausta, näön hämärtymistä ja heikentynyttä huomiota. Jos saat jonkin näistä haittavaikutuksista, älä aja autoa äläkä käytä työkaluja tai koneita.
Annos, menetelmä ja antotapa Sovaldin käyttö: Annostus
Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt. Jos olet epävarma, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Suositeltu annos
Suositeltu annos on yksi tabletti kerran päivässä ruoan kanssa. Lääkäri kertoo sinulle, kuinka kauan Sovaldi -valmistetta käytetään.
Niele tabletti kokonaisena ilman pureskelua, rikkomista tai murskaamista, koska se maistuu erittäin katkeralta. Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos sinulla on vaikeuksia niellä tabletteja.
Sovaldi on aina otettava yhdessä muiden hepatiitti C: n hoitoon käytettävien lääkkeiden kanssa.
Jos oksennat 2 tunnin kuluessa Sovaldin ottamisesta, ota toinen tabletti. Jos oksennat 2 tunnin ottamisen jälkeen, älä ota toista tablettia ennen kuin seuraava annos on määrättyyn aikaan.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Sovaldia
Jos otat enemmän Sovaldia kuin sinun pitäisi
Jos otat vahingossa suositeltua suuremman annoksen, ota välittömästi yhteys lääkäriisi tai lähimpään ensiapuun. Ota tabletit sisältävä pullo mukaasi, jotta voit helposti selittää ottamasi annoksen.
Jos unohdat ottaa Sovaldia
On tärkeää, että et unohda mitään tämän lääkkeen annosta.
Jos unohdat annoksen:
- ja jos huomaat sen 18 tunnin kuluessa siitä, kun käytät tavallisesti Sovaldia, sinun on otettava tabletti mahdollisimman pian. Ota seuraava annos tavalliseen aikaan.
- ja jos huomaat 18 tai enemmän tuntia sen jälkeen, kun olet tavallisesti ottanut Sovaldia, odota ja ota seuraava annos tavanomaiseen aikaan. Älä ota kaksinkertaista annosta (kaksi annosta lähellä toisiaan).
Älä lopeta Sovaldin ottamista
Älä lopeta tämän lääkkeen käyttöä, ellei lääkäri niin kehota. On erittäin tärkeää suorittaa koko hoito loppuun, jotta lääkkeillä on mahdollisuus taistella hepatiitti C -virustartuntaa vastaan.
Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Sovaldin sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Kun käytät Sovaldia ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa, saatat kokea yhden tai useamman seuraavista haittavaikutuksista:
Hyvin yleiset haittavaikutukset
(voi esiintyä useammalla kuin yhdellä potilaalla 10: stä)
- kuume, vilunväristykset, flunssan kaltaiset oireet
- ripuli, pahoinvointi, oksentelu
- univaikeudet (unettomuus)
- väsynyt ja ärtynyt olo
- päänsärky
- ihottuma, kutina
- ruokahalun menetys
- huimata
- lihaskivut, nivelkivut
- hengenahdistus, yskä Verikokeet voivat osoittaa:
- alhainen punasolujen määrä (anemia); oireita voivat olla väsymys, päänsärky, hengenahdistus fyysisen rasituksen aikana
- alhainen valkosolujen määrä (neutropenia); Oireisiin voi kuulua enemmän tulehduksia, joihin liittyy kuumetta ja vilunväristyksiä tai kurkkukipua tai suun haavaumia
- alhainen verihiutaleiden määrä
- maksamuutokset (osoittavat bilirubiiniksi kutsutun aineen suuret määrät veressä)
Yleiset haittavaikutukset
(voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä)
- mielialan muutokset, masentunut mieliala, ahdistuneisuus ja levottomuus
- näön hämärtyminen
- vaikea päänsärky (migreeni), muistin menetys, keskittymiskyvyn menetys
- painonpudotus
- hengenahdistus fyysisen rasituksen aikana
- vatsakipu, ummetus, suun kuivuminen, ruoansulatushäiriöt, hapan refluksi
- hiustenlähtö ja hiusten oheneminen
- kuiva iho
- selkäkipu, lihaskouristukset
- rintakipu, heikkouden tunne
- kylmä (nenänielun tulehdus)
- Jos havaitset haittavaikutuksia, kerro niistä lääkärillesi.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
Älä käytä tätä lääkettä pullossa ja pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän {EXP} jälkeen. Viimeinen käyttöpäivämäärä tarkoittaa kuukauden viimeistä päivää.
Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Mitä Sovaldi sisältää
- Vaikuttava aine on sofosbuviiri. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg sofosbuviiria.
- Muut komponentit ovat
- Tabletin ydin: mannitoli, mikrokiteinen selluloosa, kroskarmelloosinatrium, vedetön kolloidinen piidioksidi, magnesiumstearaatti.
- Päällystyskalvo: polyvinyylialkoholi, titaanidioksidi, makrogoli 3350, talkki, keltainen rautaoksidi.
Kuvaus Sovaldin ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä
Kalvopäällysteiset tabletit ovat keltaisia, kapselinmuotoisia tabletteja, joiden toisella puolella on merkintä "GSI" ja toisella puolella "7977".
Jokainen pullo sisältää silikageelikuivausainetta, jonka on oltava pullossa tablettien suojaamiseksi Silikageelikuivausaine on erillisessä pussissa tai säiliössä, eikä sitä saa niellä.
Seuraavia pakkauskokoja on saatavana: ulkopakkaukset, joissa on 1 pullo 28 kalvopäällysteistä tablettia ja 84 (3 pulloa 28 kalvopäällysteistä tablettia). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
SOVALDI 400 MG TABLETIT, PÄÄLLYTETTY KALVOLLA
▼ Lääkevalvontaa. Tämä mahdollistaa uusien turvallisuustietojen nopean tunnistamisen. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista. Katso kohdasta 4.8 lisätietoja haittavaikutusten ilmoittamisesta.
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 400 mg sofosbuviiria.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Kalvopäällysteinen tabletti.
Kapselin muotoinen, keltainen kalvopäällysteinen tabletti, kooltaan 20 mm x 9 mm, jossa on merkintä "GSI" toisella puolella ja "7977" toisella puolella.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Sovaldi on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä muiden kroonisen C -hepatiitin (krooninen hepatiitti CAikuisilla (ks. Kohdat 4.2, 4.4 ja 5.1).
Hepatiitti C -viruksen (HCV) genotyypin spesifinen aktiivisuus, ks. Kohdat 4.4 ja 5.1.
04.2 Annostus ja antotapa
Sovaldi -hoidon saa aloittaa ja seurata vain lääkäri, jolla on kokemusta yhdistelmäehkäisypotilaiden hoidosta.
Annostus
Suositeltu annos on yksi 400 mg tabletti suun kautta kerran vuorokaudessa aterian yhteydessä (ks. Kohta 5.2).
Sovaldia on käytettävä yhdessä muiden lääkkeiden kanssa. Sovaldi -monoterapiaa ei suositella (ks. Kohta 5.1). Katso myös Sovaldin kanssa käytettävien lääkkeiden valmisteyhteenveto. Suositellut lääkevalmisteet, joita annetaan yhdessä Sovaldin kanssa, ja yhdistelmähoidon kesto on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1: Suositellut lääkevalmisteet, joita annetaan yhdessä Sovaldin kanssa, ja hoidon kesto yhdistelmähoidossa
* Sisältää potilaat, joilla on samanaikainen tartunta ihmisen immuunikatoviruksella (HIV).
a Aikaisemmin hoidetuista genotyypin 1 HCV -potilaista ei ole tietoa Sovaldin, ribaviriinin ja peginterferoni alfan yhdistelmästä (ks. kohta 4.4).
b Hoidon keston pidentämistä yli 12 viikon ja enintään 24 viikon ajaksi on harkittava erityisesti alaryhmissä, joissa yksi tai useampi tekijä liittyy historiallisesti alhaiseen vasteeseen interferonipohjaisiin hoitoihin (esim. pitkälle edennyt fibroosi / kirroosi, kohonnut viruksen peruspitoisuus) , musta etnisyys, ei-CC-IL28B-genotyyppi, aiempi vasteen puute peginterferoni alfa- ja ribaviriinihoitoon).
c Katso erityispotilasryhmät: Maksansiirtoa odottavat potilaat.
Ribaviriinin annos, jota käytetään yhdessä Sovaldin kanssa, perustuu ruumiinpainoon (suun kautta jaettuna kahteen annokseen ruoan kanssa).
Samanaikainen käyttö muiden suoraan HCV -viruslääkkeiden kanssa, ks. Kohta 4.4.
Annosmuutokset
Sovaldin annoksen pienentämistä ei suositella.
Jos sofosbuviiria käytetään yhdessä peginterferoni alfan kanssa ja potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus, joka saattaa liittyä tähän lääkkeeseen, peginterferoni alfa -annosta on pienennettävä tai hoito keskeytettävä. Lisätietoja peginterferoni alfan annoksen pienentämisestä ja / tai lopettamisesta on peginterferoni alfan valmisteyhteenvedossa.
Jos potilaalla ilmenee vakava haittavaikutus, joka saattaa liittyä ribaviriiniin, ribaviriinin annosta on muutettava tai hoito on keskeytettävä tarvittaessa, kunnes haittavaikutus on hävinnyt tai lievempi. Taulukossa 2 annetaan neuvoja annoksen muuttamisesta ja keskeyttämisestä potilaan hemoglobiinipitoisuuden ja sydämen toiminnan perusteella.
Taulukko 2: Neuvoja ribaviriinin annoksen muuttamisesta, kun sitä annetaan yhdessä Sovaldin kanssa
Kun ribaviriinihoito on lopetettu laboratoriotason poikkeavuuden tai kliinisen ilmenemisen vuoksi, ribaviriinia voidaan yrittää jatkaa 600 mg: n vuorokausiannoksella ja sen jälkeen annosta suurentaa 800 mg: aan vuorokaudessa. Ribaviriiniannosta on kuitenkin suositeltavaa suurentaa sen alkuperäinen arvo (1000 mg-1200 mg päivässä).
Hallinnon keskeyttäminen
Jos hoito muiden lääkkeiden kanssa, joita käytetään yhdessä Sovaldin kanssa, lopetetaan pysyvästi, myös Sovaldi -hoito on lopetettava (ks. Kohta 4.4).
Erityiset potilasryhmät
Eläkeläiset
Annoksen muuttaminen iäkkäillä potilailla ei ole perusteltua (ks. Kohta 5.2).
Munuaisten vajaatoiminta
Sovaldin annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Sovaldin turvallisuutta ja sopivaa annosta ei ole varmistettu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (arvioitu glomerulusten suodatusnopeus [arvioitu glomerulusten suodatusnopeus, eGFR] 2) tai loppuvaiheen munuaissairaus (loppuvaiheen munuaissairaus(ESRD), joka vaatii hemodialyysiä (ks. Kohta 5.2).
Maksan vajaatoiminta
Potilailla, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-Turcotte [CPT] luokka A, B tai C), Sovaldi-annosta ei tarvitse muuttaa (ks. Kohta 5.2). Sovaldin turvallisuutta ja tehoa potilailla, joilla on dekompensoitu kirroosi, ei ole varmistettu.
Maksansiirtoa odottavat potilaat
Sovaldi -hoidon kesto potilaille, jotka odottavat maksansiirtoa, on määritettävä yksittäisen potilaan mahdollisen hyödyn ja riskin arvioinnin perusteella (ks. Kohta 5.1).
Maksansiirron saajat
Sovaldia yhdessä ribaviriinin kanssa suositellaan 24 viikon ajaksi maksansiirtopotilaille. Suositellaan 400 mg ribaviriinin aloitusannosta suun kautta jaettuna kahteen annokseen ruoan kanssa. Jos ribaviriinin aloitusannos on hyvin siedetty, annosta voidaan vähitellen nostaa enintään 1000--1200 mg: aan vuorokaudessa (1000 mg alle 75 kg painaville potilaille ja 1200 mg alle 75 kg painaville potilaille ja 1200 mg potilaat, jotka painavat alle 75 kg). - 75 kg). Jos ribaviriinin aloitusannos ei ole hyvin siedetty, annosta on pienennettävä kliinisen tarpeen mukaan hemoglobiinipitoisuuden perusteella (ks. Kohta 5.1).
Pediatriset potilaat
Sovaldin turvallisuutta ja tehoa lapsilla ja alle 18 -vuotiailla nuorilla ei ole vielä varmistettu.Tietoja ei ole saatavilla.
Antotapa
Kalvopäällysteinen tabletti on tarkoitettu suun kautta. Potilaita on neuvottava nielemään tabletti kokonaisena. Kalvopäällysteistä tablettia ei saa pureskella tai murskata, koska vaikuttavalla aineella on katkera maku. Tabletti tulee ottaa ruoan kanssa (ks. Kohta 5.2).
Potilaille on kerrottava, että jos he oksentavat 2 tunnin kuluessa uuden tabletin ottamisesta, jos he oksentavat yli 2 tunnin kuluttua uuden annoksen ottamisesta, lisäannosta ei tarvita. Nämä suositukset perustuvat sofosbuviirin ja GS-331007: n imeytymiskinetiikkaan, mikä viittaa siihen, että suurin osa annoksesta imeytyy 2 tunnin kuluessa annostelusta.
Jos annos jää väliin ja tämä tapahtuu 18 tunnin kuluessa normaalista annosteluajasta, potilaita on kehotettava ottamaan tabletti mahdollisimman pian; seuraava annos tulee ottaa tavanomaiseen aikaan.Jos tämä tapahtuu yli 18 tunnin kuluttua, potilaita on kehotettava odottamaan ja ottamaan seuraava annos tavanomaiseen aikaan. Potilaita tulee neuvoa olemaan ottamatta kaksinkertaista annosta.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yleiset varoitukset
Sovaldia ei ole tarkoitettu monoterapiaksi, ja se on määrättävä yhdessä muiden hepatiitti C -virusinfektion hoitoon tarkoitettujen lääkevalmisteiden kanssa.Jos hoito muilla lääkkeillä, joita käytetään yhdessä Sovaldin kanssa, lopetetaan pysyvästi, myös Sovaldin anto on keskeytettävä (ks. kohta 4.2). Tutustu yhteisesti määrättyjen lääkkeiden valmisteyhteenvetoon ennen kuin aloitat Sovaldi -hoidon.
Vaikea bradykardia ja sydämen lohko
Vaikeaa bradykardiaa ja sydämen tukkeutumista on havaittu, kun Sovaldia käytetään yhdessä Daklinzan ja amiodaronin kanssa samanaikaisesti muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman niitä. Mekanismia ei ole vahvistettu.
Sofosbuviirin ja suoraan vaikuttavien viruslääkkeiden (DAA) kliininen kehitys on rajoittanut amiodaronin samanaikaista käyttöä. Tapaukset voivat olla hengenvaarallisia, joten Sovaldi + Daklinza -hoitoa saavilla potilailla amiodaronia tulee käyttää vain, jos vaihtoehtoisia rytmihäiriölääkkeitä ei ole saatavilla. Siedetty tai vasta -aiheinen .
Jos samanaikaista amiodaronin käyttöä pidetään tarpeellisena, on suositeltavaa, että potilaita seurataan huolellisesti Sovaldi + Daklinza -hoidon aloittamisen jälkeen. Potilaita, joilla on suuri bradyarytmian riski, on seurattava jatkuvasti 48 tunnin ajan asianmukaisessa kliinisessä ympäristössä.
Amiodaronin pitkän puoliintumisajan vuoksi asianmukaista seurantaa on harkittava myös potilaille, jotka ovat lopettaneet amiodaronihoidon viime kuukausina ja joiden on aloitettava Sovaldi-hoito yhdessä Daklinzan kanssa.
Kaikkia potilaita, joita hoidetaan Sovaldi + Daklinzalla yhdessä amiodaronin kanssa muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa tai ilman, on myös varoitettava bradykardian ja sydämen tukoksen oireista ja kehotettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos niitä ilmenee.
Aiemmin hoidetut potilaat, joilla on genotyypin 1, 4, 5 ja 6 HCV -infektio
Sovaldia ei ole tutkittu vaiheen 3 tutkimuksessa aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on genotyypin 1, 4, 5 ja 6. HCV -infektio. Optimaalista hoidon kestoa tälle potilasryhmälle ei siksi ole määritetty (ks. Myös kohdat 4.2 ja 5.1).
Näiden potilaiden hoitoa ja sofosbuviiri-, peginterferoni alfa- ja ribaviriinihoidon pidentämistä on harkittava yli 12 viikon ja enintään 24 viikon ajaksi, erityisesti alaryhmissä, joilla on yksi tai useampi tekijä, jotka ovat historiallisesti liittyneet alhaiseen vasteeseen interferonipohjaisiin hoitoihin (pitkälle edennyt fibroosi / kirroosi, kohonnut viruksen peruspitoisuus, musta etnisyys, ei-CC-IL28B-genotyyppi).
Hoito potilailla, joilla on genotyypin 5 tai 6 HCV -infektio
Sovaldin käytön tueksi potilailla, joilla on genotyypin 5 ja 6 HCV -infektio, on hyvin vähän kliinistä tietoa (ks. Kohta 5.1).
Interferoniton hoito genotyypin 1, 4, 5 ja 6 HCV-infektiolle
Interferonittomia Sovaldi-hoitoja genotyypin 1, 4, 5 ja 6 HCV-infektoituneille potilaille ei ole arvioitu vaiheen 3 tutkimuksissa (ks. Kohta 5.1). Optimaalista hoitoa ja hoidon kestoa ei ole vahvistettu. Näitä hoito -ohjelmia tulee käyttää vain potilaille, jotka eivät siedä tai eivät sovellu interferonihoitoon ja joita on hoidettava kiireellisesti.
Antaminen yhdessä muiden viruslääkkeiden kanssa, joilla on suora vaikutus HCV: hen
Sovaldi -valmistetta tulisi antaa yhdessä muiden suoraan vaikuttavien viruslääkkeiden kanssa vain, jos hyödyn katsotaan olevan käytettävissä olevia tietoja suuremmat kuin riskit. Ei ole tietoja, jotka tukevat Sovaldin antamista yhdessä telapreviirin tai bosepreviirin kanssa. Tällaista yhteiskäyttöä ei suositella (ks. Myös kohta 4.5).
Raskaus ja ribaviriinin samanaikainen käyttö
Kun Sovaldia käytetään yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfa / ribaviriinin kanssa, hedelmällisessä iässä olevien naisten tai heidän miespuolisten kumppaniensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja hoidon jälkeisenä aikana, joka on suositeltava ribaviriinin valmisteyhteenvedossa. Katso lisätietoja ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.
Käytä tehokkaiden P-gp-induktorien kanssa
Lääkkeet, jotka voimakkaasti indusoivat P-glykoproteiinia (P-gp) suolistossa (esim. Rifampisiini, mäkikuisma) [Hypericum perforatum](karbamatsepiini ja fenytoiini)) voivat vähentää merkittävästi sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Sovaldin terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Näitä lääkevalmisteita ei saa käyttää Sovaldin kanssa (ks. Kohta 4.5).
Munuaisten vajaatoiminta
Sovaldin turvallisuutta ei ole osoitettu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (eGFR 2) tai ESRD ja jotka tarvitsevat hemodialyysiä. Sopivaa annosta ei myöskään ole vahvistettu. Kun Sovaldia käytetään yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfa / ribaviriinin kanssa, katso myös Ribaviriinin valmisteyhteenveto potilaille, joilla on kreatiniinipuhdistuma (CrCl)
HCV / HBV (hepatiitti B -virus) -infektio
Sovaldin käytöstä HCV / HBV-tartunnan saaneilla potilailla ei ole tietoja.
Pediatriset potilaat
Sovaldin käyttöä lapsille ja alle 18 -vuotiaille nuorille ei suositella, koska turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu tässä potilasryhmässä.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Sofosbuviiri on nukleotidien aihiolääke. Sovaldin oraalisen annon jälkeen sofosbuviiri imeytyy nopeasti ja läpikäy laajan maksan ensikierron metabolian ja laajan suoliston aineenvaihdunnan.Aihiolääkkeen solunsisäinen hydrolyyttinen pilkkominen, jota katalysoivat entsyymit, kuten karboksyyliesteraasi 1, ja peräkkäiset fosforylaatiovaiheet, jotka katalysoivat nukleotidikinaasit, johtavat farmakologisesti aktiivisen nukleosidi-uridiinin trifosfaattianalogin muodostumiseen. 331007, joka on vastuussa yli 90%: sta lääkkeen systeemisestä altistumisesta, muodostuu peräkkäisten ja rinnakkaisten reittien kautta aktiivisen metaboliitin muodostumiseen. Lähtömolekyylin sofosbuviirin osuus systeemisestä lääkeainealtistuksesta on noin 4% (ks. Kohta 5.2) Kliinisissä farmakologisissa tutkimuksissa sekä sofosbuviiria että GS-331007: tä seurattiin farmakokineettisen analyysin suhteen.
Sofosbuviiri on lääkeaineen kuljettajan P-gp: n ja rintasyövän resistenssiproteiinin (rintasyövän vastustuskykyinen proteiini, BCRP), toisin kuin GS-331007. Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita P-gp: n indusoijia suolistossa (esim. Rifampisiini, mäkikuisma, karbamatsepiini ja fenytoiini), voivat pienentää sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa Sovaldin terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen, ja siksi niitä ei tule käyttää yhdessä Sovaldi (ks. Kohta 4.4) Sovaldin antaminen yhdessä lääkkeiden kanssa, jotka estävät P-gp: tä ja / tai BCRP: tä, voivat suurentaa sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa lisäämättä GS-331007: n pitoisuutta plasmassa; siksi Sovaldi voidaan antaa yhdessä estäjien kanssa Sofosbuvir ja GS-331007 eivät ole P-gp: n ja BCRP: n estäjiä, eikä siksi odoteta lisääntyvän altistumista lääkkeille, jotka ovat näiden kuljettajien substraatteja.
Sofosbuviirin solunsisäinen metabolinen aktivaatio välittyy hydrolaasi- ja nukleotidifosforylaatioreiteillä, joilla on yleensä alhainen affiniteetti ja suuri kapasiteetti, ja samanaikaisesti annettujen lääkevalmisteiden vaikutus on epätodennäköinen (ks. Kohta 5.2).
Muut vuorovaikutukset
Sovaldin yhteisvaikutukset lääkkeiden kanssa, joita voidaan antaa samanaikaisesti, on esitetty taulukossa 3 (jossa luottamusväli (luottamusväli, CI) 90% pienimpien neliöiden geometrisen keskiarvon suhteesta (geometriset pienimmät neliöt, GLSM) pysyi "↔": n sisällä tai ylitti "↑" tai "↓" alle vahvistetuista vastaavuusrajoista). Taulukko ei ole tyhjentävä.
Taulukko 3: Sovaldin ja muiden lääkevalmisteiden yhteisvaikutukset
NA = ei saatavilla / ei ole relevantti
a Lääkkeen farmakokinetiikan keskimääräinen suhde (90%: n luottamusväli) annettaessa sofosbuviirin kanssa tai ilman sitä ja sofosbuviirin ja GS-331007: n keskimääräinen suhde samanaikaisesti annetun lääkkeen kanssa tai ilman. Ei vaikutusta = 1,00
b Kaikki vuorovaikutustutkimukset tehtiin terveillä vapaaehtoisilla
c Vertailu perustuu historialliseen valvontaan
d Hallinnoitu Atripla -nimellä
e Bioekvivalenssiraja 80% -125%
f Vastaavuusraja 70% -143%
Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita P-gp: n indusoijia suolistossa (rifampisiini, mäkikuisma, karbamatsepiini ja fenytoiini), voivat merkittävästi pienentää sofosbuviirin pitoisuutta plasmassa, mikä johtaa terapeuttisen vaikutuksen heikkenemiseen. Tästä syystä sofosbuviiria ei tule käyttää -annetaan yhdessä tunnettujen P-gp: n indusoijien kanssa.
04.6 Raskaus ja imetys
Hedelmällisessä iässä olevat naiset / ehkäisy miehillä ja naisilla
Kun Sovaldia käytetään yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfa / ribaviriinin kanssa, äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava raskauden välttämiseksi naispotilailla ja miespotilailla. Merkittäviä teratogeenisiä ja / tai embryocidisia vaikutuksia on osoitettu kaikilla ribaviriinille altistetuilla eläinlajeilla (ks. Kohta 4.4). Hedelmällisessä iässä olevien naisten tai heidän miespuolisten kumppaniensa on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja hoidon jälkeen, kuten ribaviriinin valmisteyhteenvedossa suositellaan. Katso lisätietoja ribaviriinin valmisteyhteenvedosta.
Raskaus
Tietoja sofosbuviirin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole tai niitä on vain vähän (alle 300 raskautta).
Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia lisääntymistoksisuuteen. Rotilla ja kaneilla ei havaittu vaikutuksia sikiön kehitykseen suurimmilla testatuilla annoksilla. Ei kuitenkaan ollut mahdollista arvioida tarkasti sofosbuviirille rotilla saavutettuja altistusmarginaaleja suhteessa altistukseen ihmisillä suositellulla kliinisellä annoksella (ks. Kohta 5.3).
Varotoimenpiteenä on parempi välttää Sovaldin käyttöä raskauden aikana.
Kuitenkin, kun ribaviriinia käytetään yhdessä sofosbuviirin kanssa, ribaviriinin käyttöön raskauden aikana liittyvät vasta -aiheet ovat voimassa (ks. Myös ribaviriinin valmisteyhteenveto).
Ruokinta-aika
Ei tiedetä, erittyvätkö sofosbuviiri ja sen metaboliitit äidinmaitoon.
Saatavilla olevat farmakokineettiset tiedot eläimistä ovat osoittaneet, että metaboliitit erittyvät maitoon (katso lisätietoja kohdasta 5.3).
Vastasyntyneille / imeväisille aiheutuvaa riskiä ei voida sulkea pois. Siksi Sovaldia ei tule käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Sovaldin vaikutuksesta ihmisten hedelmällisyyteen ei ole tietoja Eläinkokeet eivät viittaa haitallisiin vaikutuksiin hedelmällisyyteen.
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Sovaldi vaikuttaa kohtalaisesti ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn. Potilaille on kerrottava, että väsymystä, tarkkaavaisuushäiriöitä, huimausta ja näön hämärtymistä on raportoitu sofosbuviirihoidon aikana yhdessä peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa (ks. Kohta 4.8).
04.8 Haittavaikutukset
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Sofosbuviirihoidon aikana yhdessä ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia ribaviriini- ja peginterferoni alfa -hoidon odotetun turvallisuusprofiilin kanssa ilman haittavaikutusten esiintyvyyttä tai vakavuutta .
Haittavaikutusten arviointi perustuu viiden vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen (sekä kontrolloidun että kontrolloimattoman) yhdistettyihin tietoihin.
Niiden potilaiden osuus, jotka lopettivat hoidon pysyvästi haittavaikutusten vuoksi, oli 1,4% lumelääkettä saaneista, 0,5% sofosbuviiria + ribaviriinia 12 viikon ajan saaneista, 0% sofosbuviiria + ribaviriinia 16 viikon ajan saaneista, 11,1% potilaille, jotka saivat peginterferoni alfaa + ribaviriinia 24 viikon ajan ja 2,4% potilaille, jotka saivat sofosbuviiria + peginterferoni alfaa + ribaviriinia 12 viikon ajan.
Taulukko haittavaikutuksista
Sovaldia on tutkittu pääasiassa yhdessä ribaviriinin kanssa, peginterferoni alfan kanssa tai ilman. Sofosbuviirin erityisiä haittavaikutuksia ei havaittu tässä yhteydessä. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat sofosbuviiria ja ribaviriinia tai sofosbuviiria, ribaviriinia ja peginterferoni alfaa, ovat väsymys, päänsärky, pahoinvointi ja unettomuus.
Seuraavia haittavaikutuksia on raportoitu käytettäessä sofosbuviiria yhdessä ribaviriinin tai yhdistelmän kanssa peginterferoni alfan ja ribaviriinin kanssa (taulukko 4). Haittavaikutukset on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1 / 10), yleinen (≥1 / 100,
Taulukko 4: Sofosbuviirin ja ribaviriinin tai peginterferoni alfan ja ribaviriinin yhdistelmän yhteydessä raportoidut haittavaikutukset.
a SOF = sofosbuviiri;
b RBV = ribaviriini;
c PEG = peginterferoni alfa
Muut erityisryhmät
HIV / HCV-infektio
Sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuusprofiili HCV / HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä oli samanlainen kuin faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa, joita havaittiin sofosbuviiria ja ribaviriinia saaneilla HCV-monoinfektoiduilla henkilöillä (ks. Kohta 5.1).
Maksansiirtoa odottavat potilaat
Sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuusprofiili HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä ennen maksansiirtoa oli samanlainen kuin faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa sofosbuviiria ja ribaviriinia saaneilla henkilöillä (ks. Kohta 5.1).
Maksansiirron saajat
Sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuusprofiili kroonista hepatiitti C: tä sairastavilla maksansiirtopotilailla oli samanlainen kuin faasin 3 kliinisissä tutkimuksissa sofosbuviiria ja ribaviriinia saaneilla (ks. Kohta 5.1). Tutkimuksessa 0126 hemoglobiinin lasku hoidon aikana oli hyvin yleistä, ja 32,5%: lla tutkittavista (13/40) hemoglobiini oli laskenut epoetiiniksi ja / tai verituotteeksi. Viidellä tutkimushenkilöllä (12,5%) tutkimuslääkkeet keskeytettiin, vaihdettiin tai lopetettiin haittatapahtumien vuoksi.
Valittujen haittavaikutusten kuvaus
Sydämen rytmihäiriöt
Vaikeaa bradykardiaa ja sydämen tukkeutumista on havaittu, kun Sovaldia käytetään yhdessä Daklinzan kanssa ja samanaikaisesti amiodaronin ja / tai muiden sykettä hidastavien lääkkeiden kanssa (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska sen avulla voidaan jatkuvasti seurata lääkkeen hyöty -haitta -suhdetta. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta:
Italian lääkevirasto verkkosivusto: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Yliannostus
Suurin dokumentoitu sofosbuviiriannos oli yksittäinen 1200 mg: n kerta -annos, joka annettiin 59 terveelle koehenkilölle. Haittavaikutuksia ei havaittu tällä annostasolla tässä tutkimuksessa, ja haittavaikutukset olivat esiintymistiheydeltään ja vakavuudeltaan samankaltaisia kuin lumelääkettä ja sofosbuviiria 400 mg: n hoitoryhmissä raportoidut. Suurempien annosten vaikutuksia ei tunneta.
Sovaldin yliannostukseen ei ole spesifistä vastalääkettä. Yliannostustapauksessa potilasta on seurattava toksisuuden merkkien varalta. Sovaldi-yliannostuksen hoito koostuu yleisistä tukitoimenpiteistä, mukaan lukien elintoimintojen seuranta ja potilaan kliinisen tilan seuranta.Suuri kiertävä metaboliitti GS-331007 voidaan poistaa (53%: n uuttoaste) hemodialyysillä. 4 tunnin hemodialyysi poistettu 18 % annetusta annoksesta.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: suoraan vaikuttavat viruslääkkeet.
ATC -koodi: J05AX15.
Toimintamekanismi
Sofosbuviiri on yleisesti genotyyppinen HCV NS5B RNA -riippuvaisen RNA-polymeraasin estäjä, joka on välttämätön viruksen replikaatioon. Sofosbuviiri on nukleotidien aihiolääke, joka altistuu solunsisäiselle aineenvaihdunnalle, mikä saa aikaan farmakologisesti aktiivisen uridiinianalogitrifosfaatin (GS-461203), joka voidaan sisällyttää HCV RNA: han NS5B-polymeraasin avulla ja toimia ketjun päättäjänä. Biokemiallisessa testissä GS-461203 esti HCV-genotyyppien 1b, 2a, 3a ja 4a yhdistelmä-NS5B: n polymeraasiaktiivisuuden estämällä pitoisuusarvon 50% (estävä keskittyminen, IC50) välillä 0,7 - 2,6 mcM. GS-461203 (sofosbuviirin aktiivinen metaboliitti) ei ole ihmisen DNA- ja RNA-polymeraasien estäjä eikä mitokondrioiden RNA-polymeraasin estäjä.
Antiviraalinen aktiivisuus
HCV -replikoneilla suoritetuissa testeissä tehokkaat pitoisuusarvot (tehokas keskittyminen, EC50) sofosbuviiria vastaan genotyyppien 1a, 1b, 2a, 3a ja 4a kokonaisia replikoneja vastaan olivat vastaavasti 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 ja 0,04 mcM ja sofosbuviirin EC50 -arvot NS5B -genotyyppejä 2b, 5a tai 6a koodaavia kimeerisiä replikoneja 1b vastaan Sofosbuviirin keskiarvo ± SD EC50 kimeerisiä replikoneja vastaan, jotka koodaavat kliinisten isolaattien NS5B -sekvenssejä, oli 0,068 ± 0,024 mcM genotyypillä 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM genotyypillä 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM genotyypille 2 (n = 15) ja 0,085 ± 0,034 mcM genotyypille 3a (n = 106). Näissä testeissä viruslääke in vitro sofosbuviirin harvinaisempia genotyyppejä 4, 5 ja 6 vastaan oli samanlainen kuin genotyypeillä 1, 2 ja 3.
40% ihmisen seerumin läsnäolo ei vaikuttanut sofosbuviirin anti-HCV-aktiivisuuteen.
Vastustuskyky
Soluviljelmissä
HCV -replikonit, joiden herkkyys sofosbuviirille oli heikentynyt, valikoitiin soluviljelmistä useille genotyypeille, mukaan lukien 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a ja 6a. Vähentynyt herkkyys sofosbuviirille liittyi ensisijaiseen NS5B-substituutioon S282T kaikissa testatuissa replikonigenotyypeissä. Spesifinen S282T-substituution mutageneesi 8 genotyypin replikoneissa vähensi 2-18-kertaista herkkyyttä sofosbuviirille ja vähensi virusreplikaatiokykyä 89- 99% verrattuna villi tyyppi vastaava. Biokemiallisissa analyyseissä S282T-substituutiota ilmentävä genotyyppien 1b, 2a, 3a ja 4a rekombinantti NS5B-polymeraasi osoitti heikentyneen herkkyyttä GS-461203: lle verrattuna villi tyyppi kirjeenvaihtajia.
Kliinisissä tutkimuksissa
Yhdistetyssä analyysissä, jossa oli mukana 991 potilasta, jotka saivat sofosbuviiria vaiheen 3 tutkimuksissa, 226 potilasta oli oikeutettu resistenssianalyysiin virologisen epäonnistumisen tai tutkimuslääkkeen varhaisen lopettamisen vuoksi ja koska heillä oli HCV-pitoisuus. RNA> 1000 IU / ml. NS5B -sekvenssejä oli saatavana 225 potilaalle 226: sta, ja massiivisia sekvensointitietoja saatiin 221: sta näistä kohteista (syvä sekvensointi(testin raja 1%). Sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T -substituutiota ei havaittu missään näistä koehenkilöistä massiivisella sekvensoinnilla tai populaatiosekvensoinnilla. NS5B S282T -substituutio havaittiin vain yhdellä potilaalla, joka sai Sovaldia monoterapiana vaiheen 2 tutkimuksessa. Tällä potilaalla HCV S282T oli alle 1% lähtötilanteessa ja hänelle kehittyi S282T-korvaus (> 99%) 4 viikkoa hoidon jälkeen, mikä johti sofosbuviirin EC50-arvon 13,5-kertaiseen muutokseen ja viruksen replikaatiokyvyn heikkenemiseen. S282T -vaihto on palannut villi tyyppi seuraavien 8 viikon aikana, eikä sitä enää voitu havaita massiivisella sekvensoinnilla 12 viikkoa hoidon jälkeen.
Vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa kaksi NS5B -substituutiota, L159F ja V321A, havaittiin näytteistä useista genotyypin 3 HCV -tartunnan saaneista potilaista, jotka uusiutuivat hoidon jälkeen. Näillä substituutioilla eristettyjen isolaattien fenotyyppinen herkkyys sofosbuviirille tai ribaviriinille ei muuttunut. S282R- ja L320F -substituutiot havaittiin myös hoidon aikana massiivisella sekvensoinnilla elinsiirron saajalla osittaisella vasteella hoitoon. Näiden löydösten kliinistä merkitystä ei tunneta.
Lähtötilanteen HCV -polymorfismien vaikutus hoidon tulokseen
Vaiheen 3 tutkimuksiin osallistuneilla 1292 potilaalla lähtötilanteen NS5B -sekvenssit saatiin populaatiosekvensoinnilla, eikä S282T -substituutiota havaittu kenelläkään saatavilla olevasta perustasosekvenssistä. Analyysissä, jolla määritettiin lähtötilanteen polymorfismien vaikutus hoidon lopputulokseen, ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä minkään HCV NS5B -muunnelman läsnäolon ja hoidon tuloksen välillä.
Ristikestävyys
HCV-replikonit, jotka ilmentävät sofosbuviiriresistenssiin liittyvää S282T-substituutiota, olivat täysin alttiita muille HCV-lääkkeiden luokille. Sofosbuviiri pysyi aktiivisena NS5B -substituutioita L159F ja L320F vastaan, jotka liittyivät resistenssiin muille nukleosidi -inhibiittoreille. Sofosbuviiri oli täysin aktiivinen vastustuskykyisiä korvauksia vastaan muille suoraan vaikuttaville viruslääkkeille, joilla on erilaiset toimintamekanismit, kuten ei-nukleosidi-NS5B-estäjät, NS3-proteaasi-inhibiittorit ja NS5A-estäjät.
Kliininen teho ja turvallisuus
Sofosbuviirin teho määritettiin viidessä vaiheen 3 tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 1568 potilasta, joilla oli krooninen hepatiitti C: n genotyyppi 1--6. peginterferoni alfa 2a ja ribaviriini ja muut neljä tutkimusta suoritettiin potilailla, joilla oli krooninen hepatiitti C, genotyyppi 2 tai 3, yhdessä ribaviriinin kanssa, mukaan lukien yksi potilailla, jotka eivät olleet saaneet hoitoa, yksi intoleransseilla potilailla, jotka eivät olleet hyväksyneet interferonihoitoa, tai yksi potilaista, jotka olivat aiemmin saaneet interferonipohjaista hoitoa, ja yksi kaikista tutkittavista riippumatta aiemmasta hoidosta tai kyvystä saada interferonipohjaista hoitoa. näihin tutkimuksiin osallistuneilla potilailla oli kompensoituneet maksasairaudet, mukaan lukien kirroosi Sofosbuviiria annettiin annoksena 400 mg kerran vuorokaudessa.Ribaviriiniannos oli 1000–1200 mg päivässä painon perusteella jaettuna kahteen annokseen, ja peginterferoni alfa 2a -annos oli tarvittaessa 180 mcg viikossa. Kussakin tutkimuksessa hoidon kesto oli ennalta määrätty eikä riippuvainen tutkittavien HCV-RNA-tasoista (ei vasteesta riippuvaista algoritmia).
Plasman HCV -RNA -arvot mitattiin kliinisissä tutkimuksissa COBAS TaqMan HCV -testillä (versio 2.0), jota käytettiin High Pure System -järjestelmän kanssa. Testillä oli alempi kvantifiointiraja (kvantifioinnin alaraja(LLOQ) 25 IU / ml. Kaikissa tutkimuksissa jatkuva virologinen vaste (jatkuva virologinen vaste, SVR) oli ensisijainen päätetapahtuma määritettäessä HCV -paranemisnopeus, ja se määriteltiin HCV -RNA -tasoiksi alle LLOQ -arvon 12 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen (SVR12).
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C, genotyyppi 1, 4, 5 ja 6
Hoitoa saamattomat potilaat - NEUTRINE (tutkimus 110)
NEUTRINO oli avoin yhden haaran tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon sofosbuviirihoitoa yhdessä peginterferoni alfa 2a: n ja ribaviriinin kanssa aiemmin hoitamattomilla henkilöillä, joilla oli genotyypin 1, 4, 5 tai 6 HCV-infektio.
Hoidettujen tutkittavien (n = 327) mediaani -ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli: 19-70); 64% potilaista oli miehiä; 79% oli valkoisia, 17% mustia; 14% oli latinalaisamerikkalaista tai latinalaisamerikkalaista alkuperää. massaindeksi oli 29 kg / m2 (vaihteluväli: 18-56 kg / m2); 78%: lla HCV: n RNA -tasot lähtötasolla olivat yli 6 log10 IU / ml; 17%: lla oli kirroosi; 89%: lla oli genotyyppi 1 HCV ja 11%: lla oli genotyyppi 4, 5 tai 6. Taulukossa 5 on raportoitu sofosbuviiri + peginterferoni alfa + ribaviriini -hoitoryhmän vaste.
Taulukko 5: Vasteprosentit NEUTRINO -tutkimuksessa
a Taudin uusiutumisen nimittäjä on HCV -RNA: ta sairastavien määrä
b "Muu" sisältää koehenkilöt, jotka eivät saavuttaneet SVR12-arvoa eivätkä täyttäneet virologisten epäonnistumiskriteerejä (esim. menettäneet seurannan).
Valittujen alaryhmien vasteajat on esitetty taulukossa 6.
Taulukko 6: SVR12 -prosenttiosuudet valituille alaryhmille NEUTRINOssa
SVR12-esiintyvyys oli vastaavasti kohonnut potilailla, joilla oli lähtötilanteessa IL28B C / C-alleeli [94/95 (99%)] ja ei-C / C (C / T tai T / T) -alleeli [202/232 (87%)].
27/28 potilasta, joilla oli genotyypin 4 HCV -infektio, saavutti SVR12 -arvon. Vain yksi genotyypin 5 HCV -tartunnan saanut henkilö ja kaikki 6 genotyypin 6 HCV -tartunnan saanutta potilasta saavuttivat SVR12: n.
Kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on genotyypin 2 ja 3 krooninen hepatiitti C
Aikuiset, jotka eivät ole saaneet hoitoa - FISSION (tutkimus 1231)
FISSION oli satunnaistettu, avoin, aktiivisesti kontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa verrattuna 24 viikon hoitoon peginterferoni alfa 2a: lla ja ribaviriinilla potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet HCV-genotyyppiä 2 tai 3. Sofosbuvir + ribaviriini -ryhmässä käytetyn ribaviriinin ja peginterferoni alfa 2a + ribaviriini -ryhmissä oli vastaavasti 1000-1200 mg / vrk painon perusteella ja 800 mg / vrk painosta riippumatta. Koehenkilöt satunnaistettiin 1: 1 ja kerrostettiin kirroosin mukaan (läsnäolo vastaan poissaolo), HCV -genotyypille (2 vastaan 3) ja lähtötilanteen HCV -RNA -taso (verrattuna ≥ 6 log10 IU / ml). Koehenkilöt, joilla oli genotyyppi 2 tai 3 HCV, otettiin mukaan suhteessa noin 1: 3.
Hoidettujen henkilöiden (n = 499) mediaani -ikä oli 50 vuotta (vaihteluväli: 19-77); 66% potilaista oli miehiä, 87% valkoisia, 3% mustia. 14% oli latinalaisamerikkalaista tai latinalaisamerikkalaista alkuperää; keskimääräinen kehon massaindeksi oli 28 kg / m2 (vaihteluväli: 17-52 kg / m2); 57%: lla HCV -RNA -arvot lähtötasolla olivat yli 6 log10 IU / ml; 20%: lla oli kirroosi; 72%: lla oli genotyypin 3 HCV. hoitovasteita sofosbuviiri + ribaviriini- ja peginterferoni alfa + ribaviriiniryhmissä.
Taulukko 7: Vastausprosentit FISSION -tutkimuksessa
a Tehoanalyysi sisältää kolme potilasta, joilla on yhdistelmä -genotyypin 2/1 HCV -infektio.
b Taudin uusiutumisen nimittäjä on HCV -RNA: ta sairastavien määrä
c "Muu" sisältää koehenkilöt, jotka eivät saavuttaneet SVR12-arvoa eivätkä täyttäneet virologisten epäonnistumiskriteerejä (esim. menettäneet seurannan).
Sofosbuviiri + ribaviriini- ja peginterferoni alfa + ribaviriini -hoitoryhmien välinen ero SVR12 -kokonaisprosenttien välillä oli 0,3% (95%: n luottamusväli: -7,5% -8,0%) ja tutkimus täytti ennalta määritellyn ei -alemmuuskriteerin.
Taulukossa 8 esitetään vasteprosentti potilaille, joilla oli kirroosi lähtötilanteessa HCV -genotyypin mukaan.
Taulukko 8: SVR12 -määrä kirroosin ja genotyypin mukaan FISSION -tutkimuksessa
Genotyyppi 3kohteeseen. Tehoanalyysi sisältää kolme potilasta, joilla on yhdistelmä -genotyypin 2/1 HCV -infektio.
Aikuiset, jotka eivät siedä interferonihoitoa, eivät sovellu tai eivät halua käyttää sitä - POSITRON (tutkimus 107)
POSITRON oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin 12 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa (n = 207) verrattuna lumelääkkeeseen (n = 71). Koehenkilöt satunnaistettiin suhteella 3: 1 ja kerrostettiin kirroosin mukaan (läsnäolo vastaan poissaolo).
Hoidettujen tutkittavien (n = 278) mediaani -ikä oli 54 vuotta (vaihteluväli: 21-75); 54% potilaista oli miehiä; 91% oli valkoisia, 5% mustia; 11% oli latinalaisamerikkalaisia tai latinalaisamerikkalaisia. keskimääräinen kehon massaindeksi oli 28 kg / m2 (vaihteluväli: 18-53 kg / m2); 70%: lla HCV: n RNA -arvot lähtötasolla olivat yli 6 log10 IU / ml; 16%: lla oli kirroosi; 49%: lla oli genotyyppi 3 HCV. potilaista, jotka eivät sietäneet interferonihoitoa, olivat kelpaamattomia tai eivät hyväksyneet hoitoa, oli 9%, 44%ja 47%. Taulukossa 9 esitetään sofosbuviiri + ribaviriini- ja lumelääkeryhmien vasteprosentit.
Taulukko 9: Vasteprosentit POSITRON -tutkimuksessa
a Taudin uusiutumisen nimittäjä on HCV -RNA: ta sairastavien määrä
b "Muu" sisältää koehenkilöt, jotka eivät saavuttaneet SVR12-arvoa eivätkä täyttäneet virologisten epäonnistumiskriteerejä (esim. menettäneet seurannan).
SVR12: n prosenttiosuus sofosbuviiri + ribaviriiniryhmässä oli tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna (s
Taulukko 10 raportoi alaryhmäanalyysin genotyypin mukaan, joka perustuu kirroosiin ja interferonihoitoon kelpaamattomilla, suvaitsemattomilla, suostumuksettomilla henkilöillä.
Taulukko 10: SVR12-prosenttiosuudet genotyypin mukaan valittujen alaryhmien mukaan POSITRON-tutkimuksessa
Aiemmin hoidetut aikuiset - FUSION (tutkimus 108)
FUSION oli satunnaistettu, kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin 12 tai 16 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoitoa potilailla, jotka eivät saavuttaneet SVR: ää aikaisemmalla interferonipohjaisella hoidolla (uusiutuneet tai ei-vasteet). Koehenkilöt satunnaistettiin suhteella 1: 1 ja kerrostettiin kirroosin mukaan (läsnäolo vastaan poissaolo) ja HCV -genotyyppi (2 vastaan 3).
Hoidettujen (n = 201) keski -ikä oli 56 vuotta (vaihteluväli: 24-70); 70% potilaista oli miehiä, 87% valkoisia, 3% mustia. 9% oli latinalaisamerikkalaista tai latinalaisamerikkalaista alkuperää; keskimääräinen kehon massaindeksi oli 29 kg / m2 (vaihteluväli: 19--44 kg / m2); 73%: lla oli lähtötilanteen HCV -RNA -tasot yli 6 log10 IU / ml; 34%: lla oli kirroosi; 63%: lla oli genotyyppi 3 HCV; 75%: lla oli uusiutunut jo.Taulukossa 11 esitetään sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoryhmien vasteprosentit 12 viikon ja 16 viikon ajan.
Taulukko 11: Vastausprosentit FUSION -tutkimuksessa
a Tehoanalyysi sisältää 6 potilasta, joilla on rekombinantti genotyypin 2/1 HCV -infektio.
b Taudin uusiutumisen nimittäjä on HCV -RNA: ta sairastavien määrä
c "Muu" sisältää koehenkilöt, jotka eivät saavuttaneet SVR12-arvoa eivätkä täyttäneet virologisten epäonnistumiskriteerejä (esim. menettäneet seurannan).
Taulukossa 12 esitetään alaryhmäanalyysi genotyypin mukaan kirroosin ja vasteen perusteella aiempaan HCV-hoitoon.
Taulukko 12: SVR12-prosenttiosuudet genotyypillä valittujen alaryhmien mukaan FUSION-tutkimuksessa
Hoitamaton ja aiemmin hoidettu aikuinen - VALENCE (tutkimus 133)
VALENCE oli vaiheen 3 tutkimus, jossa arvioitiin sofosbuviiria yhdessä painopohjaisen ribaviriinin kanssa genotyypin 2 tai 3 HCV-infektion hoitoon aiemmin hoitamattomilla henkilöillä tai potilailla, jotka eivät saavuttaneet SVR: tä aikaisemmalla interferonipohjaisella hoidolla, mukaan lukien potilaat, joilla oli kompensoitu Kirroosi. Tutkimuksessa verrattiin suoraan sofosbuviiria ja ribaviriinia lumelääkkeeseen 12 viikon ajan. Uusien tietojen perusteella tutkimusta ei kuitenkaan enää suoritettu sokealla tavalla. ja kaikki HCV -genotyypin 2 potilaat saivat edelleen sofosbuviiria ja ribaviriinia 12 viikon ajan, kun taas HCV -genotyypillä 3 hoidettujen potilaiden hoitoa pidennettiin 24 viikkoon. Yksitoista HCV -genotyyppiä 3 omaavaa potilasta oli jo saanut hoidon 12 viikon ajan sofosbuviirilla ja ribaviriinilla muutoksen aikaan.
Hoidettujen potilaiden (n = 419) mediaani -ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli: 19--74); 60% potilaista oli miehiä; keskimääräinen painoindeksi oli 25 kg / m2 (vaihteluväli: 17--44 kg / m2); keskimääräinen lähtötilanteen HCV -RNA -taso oli 6,4 log10 IU / ml; 21%: lla oli kirroosi; 78%: lla oli genotyyppi 3 HCV; 65% oli jo ilmoittanut uusiutumisesta. Taulukossa 13 esitetään sofosbuviiri + ribaviriini -hoitoryhmien vasteprosentit 12 viikon ja 24 viikon ajan.
Lumelääkettä saaneita ei sisällytetty taulukoihin, koska yksikään heistä ei saavuttanut SVR12: ta.
Taulukko 13: Vaste VALENCE -tutkimuksessa
a Taudin uusiutumisen nimittäjä on HCV -RNA: ta sairastavien määrä
b "Muu" sisältää koehenkilöt, jotka eivät saavuttaneet SVR12-arvoa eivätkä täyttäneet virologisten epäonnistumiskriteerejä (esim. menettäneet seurannan).
Taulukossa 14 esitetään alaryhmäanalyysi genotyypin mukaan kirroosin ja aiemman HCV-hoidon perusteella.
Taulukko 14: SVR12-prosenttiosuudet genotyypillä valittujen alaryhmien mukaan VALENCE-tutkimuksessa
SVR12-SVR24 vastaavuus
SVR12: n ja SVR24: n (SVR 24 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen) välinen yhteensopivuus sofosbuviirihoidon jälkeen ribaviriinin tai ribaviriinin ja pegyloidun interferonin kanssa osoittaa positiivisen ennustearvon 99% ja negatiivisen 99%.
Kliininen teho ja turvallisuus erityisryhmissä
Potilaat, joilla on samanaikainen HCV / HIV-infektio-PHOTON-1 (tutkimus 123)
Sofosbuviiria arvioitiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa 12 tai 24 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon kliinisen tehon ja turvallisuuden määrittämiseksi potilailla, joilla on genotyyppi 1, 2 tai 3 krooninen hepatiitti C ja jotka ovat samanaikaisesti HIV-1-tartunnan saaneet. genotyypeillä 2 ja 3 eivät olleet saaneet hoitoa tai olivat aiemmin saaneet hoitoa, kun taas genotyyppiä 1 saaneet potilaat eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa. aiemmin hoidetuilla, HCV -genotyypin 3 tartunnan saaneilla henkilöillä sekä henkilöillä, joilla on HCV -genotyypin 1 infektio. Potilaat saivat 400 mg sofosbuviiria ja ribaviriinia päivittäin kehon painon perusteella (1000 mg alle 75 kg painaville tai 1200 mg 75 -painoisille henkilöille) Henkilöt eivät olleet antiretroviraalista hoitoa saaneet ja heillä oli solumäärä ja CD4 + oli yli 500 solua / mm3 tai niillä oli HIV-1: n virologinen tukahduttaminen ja CD4 + -solumäärä yli 200 solua / mm3. 95% potilaista sai antiretroviraalista hoitoa tutkimukseen osallistumisen yhteydessä.
Taulukossa 15 esitetään vasteprosentit genotyypin ja aiemman HCV-hoidon perusteella.
Taulukko 15: Vasteaste PHOTON-1-tutkimuksessa
a Taudin uusiutumisen nimittäjä on HCV -RNA: ta sairastavien määrä
b "Muu" sisältää koehenkilöt, jotka eivät saavuttaneet SVR12-arvoa eivätkä täyttäneet virologisten epäonnistumiskriteerejä (esim. menettäneet seurannan).
Taulukossa 16 esitetään alaryhmäanalyysi genotyypin mukaan kirroosin mukaan.
Taulukko 16: SVR12-prosenttiosuudet genotyypillä valittujen alaryhmien mukaan PHOTON-1-tutkimuksessa
NT = naiivi hoito; PT = aiemmin käsitelty.
Maksansiirtoa odottavat potilaat - Tutkimus 2025
Sofosbuviiria on tutkittu HCV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka odottavat maksansiirtoa, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa määritettiin ennen elinsiirtoa annettujen sofosbuviirin ja ribaviriinin turvallisuus ja teho, jotta estetään elinsiirron jälkeinen HCV-uusi infektio. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli -siirron virologinen vaste (virologinen vaste elinsiirron jälkeen, pTVR, HCV RNA Taulukko 17: Siirron jälkeinen virologinen vaste potilailla, joilla on HCV RNA a Arvioitavat kohteet ovat määritelmän mukaan niitä, jotka ovat saavuttaneet alustavan analyysin aikana määritetyn havaintovälin. b pTVR: siirron jälkeinen virologinen vaste (HCV RNA
Potilailla, jotka lopettivat hoidon 24 viikon kuluttua, protokollan mukaan uusiutumisprosentti oli 11/15. Maksansiirtopotilaat - Tutkimus 0126 Sofosbuviria tutkittiin avoimessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa määritettiin 24 viikon sofosbuviiri- ja ribaviriinihoidon turvallisuus ja tehokkuus maksansiirtopotilailla, joilla oli krooninen hepatiitti C. Koehenkilöillä oli HCV -RNA ≥104 IU / ml seulonnassa ja dokumentoitu näyttö kroonisesta HCV -infektiosta ennen elinsiirtoa Ribaviriinin aloitusannos oli 400 mg jaettuna kahteen vuorokausiannokseen.Jos tutkittavien hemoglobiinipitoisuus pysyi ≥12 g / dl, ribaviriiniannosta suurennettiin viikolla 2, 4 ja enintään 4 viikon välein, kunnes sopiva annos perustui painoon (1000 mg / vrk alle 75 kg painavilla potilailla, 1200 mg vuorokaudessa potilailla, jotka painavat vähintään 75 kg). Ribaviriinin mediaaniannos oli 600 mg-800 mg vuorokaudessa viikoilla 4-24. Mukaan otettiin 40 potilasta (33, joilla oli genotyypin 1 HCV-infektio, 6, joilla oli genotyypin 3 HCV-infektio ja 1, joilla oli genotyypin 4 HCV-infektio), joista 35: llä aikaisempi interferonipohjainen hoito oli epäonnistunut, kun taas 16 heistä sairasti kirroosia. Kaksikymmentäkahdeksan 40 potilaasta (70%) saavutti SVR12: 22/33 (73%) genotyypin 1 HCV-infektiolla, 6/6 (100%) genotyypillä 3 ja 0/1 HCV-infektiolla (0%) HCV-genotyypillä 4. Kaikki SVR12: n saavuttaneet koehenkilöt saavuttivat SVR24- ja SVR48 -tulokset. Katsaus tuloksiin hoito -ohjelman ja hoidon keston mukaan, vertailu tutkimusten välillä Seuraavissa taulukoissa (taulukot 18 - 21) esitetään vaiheen 2 ja vaiheen 3 tutkimusten annostiedot, jotta lääkärit voivat auttaa valitsemaan parhaan hoidon yksittäisille potilaille. Taulukko 18: Tulokset hoito -ohjelman ja hoidon keston mukaan, vertailu genotyypin 1 HCV -infektiota koskevien tutkimusten välillä n = SVR12 -vasteen saaneiden henkilöiden määrä; N = tutkittavien kokonaismäärä ryhmää kohti. a Aikaisemmin hoidetuista potilaista, joilla on HCV -genotyypin 1 infektio, ei ole tietoa sofosbuviirin, peginterferoni alfan ja ribaviriinin yhdistelmästä. Näiden potilaiden hoitoa ja sofosbuviirin, peginterferoni alfa- ja ribaviriinihoidon jatkamista on harkittava. ja enintään 24 viikkoa, etenkin alaryhmissä, joissa yksi tai useampi tekijä liittyy historiallisesti alhaiseen vasteeseen interferonipohjaisiin hoitoihin (aiempi vasteen puute peginterferoni alfa- ja ribaviriinihoitoon, fibroosi / pitkälle edennyt kirroosi, kohonnut viruksen peruspitoisuus, musta etnisyys, ei-CC-IL28B-genotyyppi). b Tutkimus- tai vaiheen 2 tutkimukset Tuloksia on tulkittava varoen, koska potilaiden määrä on pieni ja potilaan valinta voi vaikuttaa SVR -määrään. c Yhteenvetotiedot molemmista tutkimuksista. Taulukko 19: Tulokset hoito -ohjelman ja hoidon keston mukaan, vertailu genotyypin 2 HCV -infektiota koskevien tutkimusten välillä n = SVR12 -vasteen saaneiden henkilöiden määrä; N = tutkittavien kokonaismäärä ryhmää kohti. a Nämä tiedot ovat alustavia. b Tutkimus- tai vaiheen 2 tutkimukset Tuloksia on tulkittava varoen, koska tutkittavien määrä on pieni ja potilaan valinta voi vaikuttaa SVR -määrään. ELECTRON -tutkimuksessa (N = 11) peginterferoni alfa -hoidon kesto yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa vaihteli 4-12 viikosta. c Näissä kahdessa tutkimuksessa kaikki potilaat eivät olleet kirroosia. Taulukko 20: Tulokset hoito -ohjelman ja hoidon keston mukaan, genotyypin 3 HCV -infektiota koskevien tutkimusten vertailu n = SVR12 -vasteen saaneiden henkilöiden määrä; N = tutkittavien kokonaismäärä ryhmää kohti. a Nämä tiedot ovat alustavia. b Tutkimus- tai vaiheen 2 tutkimukset Tuloksia on tulkittava varoen, koska potilaiden määrä on pieni ja potilaan valinta voi vaikuttaa SVR -määrään. ELECTRON -tutkimuksessa (N = 11) peginterferoni alfa -hoidon kesto yhdessä sofosbuviirin ja ribaviriinin kanssa vaihteli 4-12 viikosta. c. Näissä kahdessa tutkimuksessa kaikki potilaat eivät olleet kirroosia. Taulukko 21: Tulokset hoito -ohjelman ja hoidon keston mukaan, genotyypin 4, 5 tai 6 HCV -infektion tutkimusten vertailu n = SVR12 -vasteen saaneiden henkilöiden määrä; N = tutkittavien kokonaismäärä ryhmää kohti. Pediatriset potilaat Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset sofosbuviirilla yhdessä tai useammassa pediatrisen potilasryhmän ryhmässä kroonisen hepatiitti C: n hoitoon (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Sofosbuviiri on nukleotidien aihiolääke, joka metaboloituu laajasti. Aktiivinen metaboliitti muodostuu maksasoluissa eikä sitä havaita plasmassa. Tärkein (> 90%) metaboliitti, GS-331007, on inaktiivinen ja muodostuu peräkkäisten ja rinnakkaisten reittien kautta aktiivisen metaboliitin muodostumiseen. Imeytyminen Sofosbuviirin ja tärkeimmän kiertävän metaboliitin GS-331007 farmakokineettiset ominaisuudet määritettiin terveillä aikuisilla ja potilailla, joilla oli krooninen hepatiitti C. Oraalisen annon jälkeen sofosbuviiri imeytyi nopeasti ja huippupitoisuudet plasmassa havaittiin noin 0,5–2 tuntia annon jälkeen riippumatta annostasosta. GS-331007: n huippupitoisuus plasmassa havaittiin 2-4 tuntia annon jälkeen. Genotyypin 1-6 HCV-tartunnan saaneiden henkilöiden (n = 986) populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella sofosbuviirin ja GS-331007: n vakaan tilan AUC0-24 oli 1010 ng • h / ml ja 7200 ng • h / ml. Verrattuna terveisiin henkilöihin (n = 284), sofosbuviirin ja GS-331007: n AUC0-24 oli 57% korkeampi ja 39% pienempi HCV-tartunnan saaneilla. Ruoan saannin vaikutukset Paastoon verrattuna sofosbuviirin kerta-annoksen antaminen tavanomaisen rasvaisen aterian kanssa hidasti sofosbuviirin imeytymisnopeutta. Sofosbuviirin imeytymisaste kasvoi noin 1,8-kertaiseksi, ja vaikutus huippupitoisuuteen oli rajallinen. ei muuttunut rasvaisen aterian läsnä ollessa. Jakelu Sofosbuviiri ei ole substraatti maksan sisäänoton kuljettajille, orgaaniselle anionia kuljettavalle polypeptidille (orgaaninen anioneja kuljettava polypetidi, OATP) 1B1 tai 1B3 ja orgaanisen kationin kuljettaja (orgaaninen kationin kuljettaja1. Vaikka GS-331007 on aktiivinen tubulaarinen eritys, se ei ole munuaiskuljettajien, kuten orgaanisten anionien kuljettajan, substraatti.orgaaninen anionin kuljettaja, OAT) 1 tai 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP tai MATE1. Sofosbuvir ja GS-331007 eivät estä lääkkeiden kuljettajia P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1. GS-331007 ei ole OAT1: n, OCT2: n ja MATE1: n estäjä. Sofosbuviiri sitoutuu noin 85% ihmisen plasman proteiineihin (tiedot ex vivo) ja sitoutuminen on riippumaton lääkeaineen pitoisuudesta alueella 1 mcg / ml -20 mcg / ml. GS -331007: n sitoutuminen proteiineihin ihmisen plasmassa oli minimaalista. [14C] -sofosbuviirin 400 mg: n kerta -annoksen jälkeen terveillä koehenkilöillä 14C-radioaktiivisuuden veren ja plasman suhde oli noin 0,7. Biotransformaatio Sofosbuviiri metaboloituu laajasti maksassa muodostaen farmakologisesti aktiivisen nukleosidianalogitrifosfaatin GS-461203.Aineenvaihduntareitti sisältää peräkkäisen karboksyyliesterijäännöksen hydrolyysin, jota katalysoivat ihmisen entsyymit katepsiini A (CatA) tai karboksiesteraasi 1 (CES1). Ja fosforiamidaatin pilkkoutuminen HINT1 -proteiinilla (histidiinitriadin nukleotidia sitova proteiini 1), jota seuraa fosforylaatio pyrimidiininukleotidin biosynteesireitin avulla. Defosforylaatio saa aikaan nukleosidimetaboliitin GS-331007 muodostumisen, jota ei voida tehokkaasti fosforyloida uudelleen ja jolla ei ole anti-HCV-aktiivisuutta. in vitro. Sofosbuviiri ja GS-331007 eivät ole substraatteja tai estäjiä entsyymeille UGT1A1 tai CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6. [14C] -sofosbuviirin 400 mg: n kerta-annoksen jälkeen sofosbuviiri ja GS-331007 olivat vastaavasti noin 4% ja> 90% lääkkeeseen liittyvästä systeemisestä altistuksesta (sofosbuviirin ja sen metaboliittien painon mukaan muutettu AUC-summa) ). Eliminaatio [14C] -sofosbuviirin 400 mg: n kerta -annoksen jälkeen keskimääräinen kokonaisannoksen talteenotto oli yli 92%, ja se koostui noin 80%, 14%ja 2,5%vastaavasti virtsasta ulosteesta ja uloshengitetystä ilmasta. Suurin osa virtsasta saadusta sofosbuviiriannoksesta oli GS-331007 (78%) ja 3,5% sofosbuviiria. Nämä tiedot osoittavat, että munuaispuhdistuma on GS-331007: n tärkein eliminaatioreitti ja että suuri osa erittyy aktiivisesti. Sofosbuviirin ja GS-331007: n terminaalisten puoliintumisaikojen mediaani oli 0,4 ja 27 tuntia. Lineaarisuus / epälineaarisuus Sofosbuviirin ja sen tärkeimmän metaboliitin, GS-331007, annoksen lineaarisuus määritettiin terveillä paastonneilla. Sofosbuviirin ja GS-331007: n AUC ovat lähes suhteessa annokseen välillä 200 mg-400 mg. Farmakokineettiset ominaisuudet tietyillä populaatioilla Sukupuoli ja etnisyys Sofosbuviirilla ja GS-331007: llä ei havaittu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä eroja sukupuolen tai etnisen alkuperän vuoksi. Eläkeläiset Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä osoitti, että analysoidussa ikäryhmässä (19-75 vuotta) iällä ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri- ja GS-331007-altistukseen. Sofosbuviirilla tehtyihin kliinisiin tutkimuksiin osallistui 65 yli 65 -vuotiasta henkilöä. Yli 65 -vuotiailla potilailla havaitut vasteprosentit olivat samanlaiset kuin nuoremmilla koehenkilöillä kaikissa hoitoryhmissä. Munuaisten vajaatoiminta Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin HCV -negatiivisilla koehenkilöillä, joilla oli lievä (eGFR ≥ 50 ja 2), kohtalainen (eGFR ≥ 30 ja 2) ja vaikea (eGFR 2) munuaisten vajaatoiminta, sekä potilailla, joilla oli ESRD ja jotka tarvitsivat hemodialyysiä kerta -annoksen jälkeen. mg sofosbuviiria. Verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2), sofosbuviirin AUC0-inf oli 61%, 107% ja 171% korkeampi lievässä munuaisten vajaatoiminnassa, kohtalainen ja vaikea, kun taas AUC0-inf GS-331007 oli 55%, 88% ja 451% korkeampi. ESRD-potilailla sofosbuviirin AUC0-inf oli 28% korkeampi kuin potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta, kun sofosbuviiri annettiin 1 tunti ennen hemodialyysiä ja 60% korkeampi, kun sofosbuviiri annettiin 1 tunti hemodialyysin jälkeen. määrittää luotettavasti GS-331007: n AUC0-inf ESRD-potilailla. Tiedot osoittavat kuitenkin vähintään 10-kertaisen ja 20-kertaisen altistuksen GS-331007: lle ESRD-potilailla verrattuna terveisiin henkilöihin, kun Sovaldi annettiin 1 tunti ennen hemodialyysiä tai 1 tunti sen jälkeen. Hemodialyysillä on mahdollista poistaa onnistuneesti (53%: n uuttonopeus) tärkein kiertävä metaboliitti GS-331007. 4 tunnin "hemodialyysi" poisti noin 18% annetusta annoksesta. Annosta ei tarvitse muuttaa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta. Sovaldin turvallisuutta ei ole varmistettu potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai ESRD (ks. Kohta 4.4). ). Maksan vajaatoiminta Sofosbuviirin farmakokinetiikkaa tutkittiin sen jälkeen, kun 400 mg sofosbuviiria oli annettu 7 päivän ajan potilailla, joilla oli HCV -infektio ja kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CPT -luokat B ja C). Verrattuna henkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaali, sofosbuviirin AUC0-24 oli 126% ja 143% korkeampi keskivaikeassa ja vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, kun taas GS-331007 AUC0-24 oli yli 18% ja 9%. Populaatiofarmakokineettinen analyysi HCV-tartunnan saaneilla henkilöillä osoitti, että kirroosilla ei ollut kliinisesti merkittävää vaikutusta sofosbuviiri- ja GS-331007-altistukseen. Annoksen muuttamista ei suositella potilaille, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. Kohta 4.2). Pediatriset potilaat Sofosbuviirin ja GS-331007: n farmakokinetiikkaa lapsipotilailla ei ole varmistettu (ks. Kohta 4.2). Farmakokineettinen (mikä) / farmakodynaaminen (mikä) suhde Tehokkuus nopean virologisen vasteen suhteen on osoitettu korreloivan altistumiseen sofosbuviirille ja GS-331007: lle. Näiden kokonaisuuksien ei kuitenkaan ole osoitettu olevan yleisiä tehokkuuden sijaismerkkejä (SVR12) 400 mg: n terapeuttisella annoksella. Rotilla ja koirilla tehdyissä toistuvan annoksen toksikologisissa tutkimuksissa suuret 1: 1-diastereoisomeeriseoksen annokset aiheuttivat haittavaikutuksia maksaan (koira) ja sydämeen (rotta) sekä ruoansulatuskanavan reaktioita (koira). Sofosbuviirille altistumista ei voitu havaita jyrsijätutkimuksissa luultavasti suuren esteraasiaktiivisuuden vuoksi; altistuminen tärkeimmälle metaboliitille GS-331007 haittavaikutusannoksella oli kuitenkin 29 kertaa (rotta) ja 123 kertaa (koira) suurempi kuin kliininen altistus 400 mg sofosbuviiria käytettäessä. Maksan ja sydämen löydöksiä ei havaittu kroonisissa toksisuustutkimuksissa altistuksella, joka oli 9 kertaa (rotta) ja 27 kertaa (koira) suurempi kuin kliininen altistus. Sofosbuviiri ei ollut genotoksinen testisarjassa in vitro tai in vivo mukaan lukien bakteerimutageenisuus, kromosomipoikkeama ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteissä ja hiiren mikrotumatesti in vivo. Hiirillä ja rotilla tehdyt karsinogeenisuustutkimukset eivät osoita, että sofosbuviirilla ei olisi karsinogeenista potentiaalia annoksilla, jotka ovat enintään 600 mg / kg / vrk hiirillä ja 750 mg / kg / vrk rotilla. Näissä tutkimuksissa altistus GS-331007: lle oli jopa 30 kertaa (hiiri) ja 15 kertaa (rotta) suurempi kuin kliininen altistus 400 mg sofosbuviiria käytettäessä. Sofosbuviirilla ei ollut vaikutusta alkioiden ja sikiöiden elinkelpoisuuteen tai hedelmällisyyteen rotilla eikä se ollut teratogeeninen rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystutkimuksissa. Rotilla ei raportoitu haitallisia vaikutuksia käyttäytymiseen, lisääntymiseen tai kehitykseen. Kani -tutkimuksissa sofosbuviirialtistus oli 9 kertaa odotettua kliinistä altistusta suurempi. Altistumista sofosbuviirille ei voitu määrittää rotilla tehdyissä tutkimuksissa, mutta ihmisen tärkeimmän metaboliitin altistusmarginaalit vaihtelivat 8–28 -kertaisesti verrattuna kliiniseen altistukseen 400 mg sofosbuviiria käytettäessä. Sofosbuviirista peräisin oleva materiaali siirrettiin istukan läpi raskaana olevilla rotilla ja imettävien rottien maitoon. Tabletin ydin Mannitoli (E421) Mikrokiteinen selluloosa (E460 (i)) Kroskarmelloosinatrium Vedetön kolloidinen piidioksidi (E551) Magnesiumstearaatti (E470b) Päällystyskalvo Polyvinyylialkoholi (E1203) Titaanidioksidi (E171) Makrogoli 3350 (E1521) Talkki (E553b) Keltainen rautaoksidi (E172) Ei oleellinen. 3 vuotta. Tämä lääke ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita. Sovaldi-tabletteja on saatavana suuritiheyksisissä polyeteenipulloissa (HDPE), joissa on lapsiturvallinen sulkija. Ne sisältävät 28 kalvopäällysteistä tablettia, joissa on silikageelikuivausaine ja polyesterikierukka. Seuraavia pakkauskokoja on saatavana: ulkopakkaukset, joissa on 1 pullo 28 kalvopäällysteistä tablettia, ja ulkopakkaukset, jotka sisältävät 84 (3 pulloa 28 kalvopäällysteistä tablettia). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT Iso -Britannia EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 16. tammikuuta 2014 10/2015
Viikko 12 elinsiirron jälkeen (pTVR) b
Virologinen vaste arvioitavissa olevissa kohteissa 23/37 (62%)
Potilaat (tutkimuksen numero / nimi) Ohjelma / kesto Alaryhmä SVR12: n prosenttiosuudet (n / N) Hoitamaton hoito (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 90% (262/292) Genotyyppi 1a 92% (206/225) Genotyyppi 1b 83% (55/66) Ei kirroosi 93% (253/273) Kirroosi 80% (43/54) Hoitamaton ja HIV-infektio (PHOTON-1) SOF + RBV 24 viikkoa Maailmanlaajuinen 76% (87/114) Genotyyppi 1a 82% (74/90) Genotyyppi 1b 54% (13/24) Ei kirroosi 77% (84/109) Kirroosi 60% (3/5) Hoitamaton (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 viikkoa Globalec 65% (104/159) Genotyyppi 1ac 69% (84/121) Genotyyppi 1bc 53% (20/38) Ei kirroottinen 68% (100/148)
Kirroottinen 36% (4/11)
Potilaat (tutkimuksen numero / nimi) Ohjelma / kesto Alaryhmä SVR12: n prosenttiosuudet (n / N) Hoitamaton (FISSION) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 95% (69/73) Ei kirroosi 97% (59/61) Kirroosi 83% (10/12) Intoleranssi, kelpaamaton tai haluton interferonihoitoon (POSITRON) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 93% (101/109) Ei kirroosi 92% (85/92) Kirroosi 94% (16/17) Aiemmin käsitelty (FUSION) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 82% (32/39) Ei kirroosi 90% (26/29) Kirroosi 60% (6/10) Hoitamaton (VALENCE) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 97% (31/32) Ei kirroosi 97% (29/30) Kirroosi 100% (2/2) Aiemmin hoidettu (VALENCE) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 90% (37/41) Ei kirroosi 91% (30/33) Kirroosi 88% (7/8) Aiemmin käsitelty (FUSION) SOF + RBV 16 viikkoa Maailmanlaajuinen 89% (31/35) Ei kirroosi 92% (24/26) Kirroosi 78% (7/9) Hoitamaton ja HIV-infektio (PHOTON-1) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 88% (23/26) Ei kirroosi 88% (22/25) Kirroosi 100% (1/1) Aiemmin hoidetut ja HIV-tartunnan saaneet (PHOTON-1) SOF + RBV 24 viikkoa Globalea 93% (14/15) Ei kirroosia 92% (12/13) Kirroosi 100% (2/2) Hoitamaton (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 96% (25/26) c Aiemmin käsitelty (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 96% (22/23) Ei kirroosi 100% (9/9)
Kirroosi 93% (13/14)
Potilaat (tutkimuksen numero / nimi) Ohjelma / kesto Alaryhmä SVR12: n prosenttiosuudet (n / N) Hoitamaton (FISSION) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 56% (102/183) Ei kirroosi 61% (89/145) Kirroosi 34% (13/38) Intoleranssi, kelpaamaton tai haluton interferonihoitoon (POSITRON) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 61% (60/98) Ei kirroosi 68% (57/84) Kirroosi 21% (3/14) Aiemmin käsitelty (FUSION) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 30% (19/64) Ei kirroosi 37% (14/38) Kirroosi 19% (5/26) Aiemmin käsitelty (FUSION) SOF + RBV 16 viikkoa Maailmanlaajuinen 62% (39/63) Ei kirroosi 63% (25/40) Kirroosi 61% (14/23) Hoitamaton (VALENCE) SOF + RBV 24 viikkoa Maailmanlaajuinen 93% (98/105) Ei kirroosi 94% (86/92) Kirroosi 92% (12/13) Aiemmin hoidettu (VALENCE) SOF + RBV 24 viikkoa Maailmanlaajuinen 77% (112/145) Ei kirroosi 85% (85/100) Kirroosi 60% (27/45) Hoitamaton ja HIV-infektio (PHOTON-1) SOF + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 67% (28/42) Ei kirroosi 67% (24/36) Kirroosi 67% (4/6) Aiemmin hoidetut ja HIV-tartunnan saaneet (PHOTON-1) SOF + RBV 24 viikkoa Globalea 92% (12/13) Ei kirroosia 100% (8/8) Kirroosi 80% (4/5) Hoitamaton (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 viikkoa Globalec 97% (38/39) Aiemmin käsitelty (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 83% (20/24) Ei kirroosi 83% (10/12)
Kirroosi 83% (10/12)
Potilaat (tutkimuksen numero / nimi) Ohjelma / kesto Alaryhmä SVR12: n prosenttiosuudet (n / N) Hoitamaton hoito (NEUTRINE) SOF + PEG + RBV 12 viikkoa Maailmanlaajuinen 97% (34/35) Ei kirroosi 100% (33/33)
Kirroosi 50% (1/2)
05.2 Farmakokineettiset ominaisuudet
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
06.2 Yhteensopimattomuus
06.3 Voimassaoloaika
06.4 Säilytys
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
11.0 RADIOHUOLLOJEN TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIAA
12.0 RADIOHUOLLOILLE LISÄTIETOA KOSKEVAT LISÄOHJEET ALKUPERÄISTÄ VALMISTELUA JA LAADUNVALVONTAA