Tuberous skleroosi

Yleisyys

Tuberoosiskleroosi on geneettinen sairaus, joka vaikuttaa ihmiskehon eri elimiin ja kudoksiin. Tästä syystä sillä on laaja kirjo oireita, joista jotkut ovat tyypillisiä varhaislapsuudelle, toiset aikuisikään.Tubulaarinen skleroosi voi tarttua vanhemmilta lapsille, mutta se voi johtua myös spontaanista DNA -mutaatiosta.

Valitettavasti ei ole erityistä parannuskeinoa. Tiettyjä alijäämiä voidaan kuitenkin lievittää kohdennetuilla hoidoilla.

Mikä on tuberoosiskleroosi

Tuberoosiskleroosi on geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista hamartomi eri elimissä tai kudoksissa.

Hamartoma tunnistaa kudosalueen, jossa solut ovat moninkertaistuneet melko voimakkaasti muodostaen huomattavan massan, joka muistuttaa kokkareita tai mukuloita. Hamartoomat muistuttavat kasvaimia, mutta niitä ei pidä sekoittaa niihin: itse asiassa hamartoman solut ovat identtisiä sen kudoksen solujen kanssa, jossa ne lisääntyvät; kasvaimen soluilla on sen sijaan erilaisia ​​ominaisuuksia. nousta hyvänlaatuisiin kasvaimiin, fibroomiin ja angiofibroomiin.

Aivot, iho, munuaiset, silmät, sydän ja keuhkot ovat eniten kärsineitä alueita, mutta ne eivät ole ainoita paikkoja. Mukana olevien elinten ja kudosten moninaisuuden vuoksi tuberoosiskleroosi määritellään myös monisysteemiseksi geneettiseksi sairaudeksi.

Myöhemmin ymmärretään, miksi hamartomas esiintyy vain tietyillä alueilla.

Epidemiologia

Tiedot tapausten esiintymisestä ja tapausten määrästä maailmanlaajuisesti ovat epävarmoja, ja epävarmuus johtuu siitä, että monet potilaat eivät näytä oireita ja elävät normaalia elämää.

On kuitenkin arvioitu, että tuberoosiskleroosin ilmaantuvuus on yksi tapaus jokaista 5 000–10 000 uutta syntymää kohden, ja maailmassa on noin kaksi miljoonaa tapausta.

Se aiheuttaa

Tuberoosiskleroosi on geneettinen sairaus; tämä tarkoittaa, että sairaan henkilön DNA: ssa oleva geeni on mutatoitunut.

Geenit, jotka aiheuttavat tuberoottista skleroosia suhteellisten mutaatioiden vaikutuksesta, ovat kaksi:

• TSC1.
• TSC2.

Toistaiseksi havaituissa tuberoosiskleroositapauksissa vain yksi näistä geeneistä on mutatoitunut. Siksi TSC1: n tai TSC2: n yksittäinen mutaatio riittää aiheuttamaan tuberoosiskleroosin.
Euroopassa ja Yhdysvalloissa tehtyjen tutkimusten mukaan TSC2: n mutaatio (80% tapauksista) on paljon yleisempi kuin TSC1: ssä (loput 20%).

TSC1 JA TSC2

TSC1 -geeni sijaitsee kromosomissa 9 ja tuottaa hamartiini -nimistä proteiinia.
TSC2 -geeni sijaitsee kromosomissa 19 ja tuottaa proteiinia nimeltä tuberine.
Tuotetut proteiinit, hamartiini ja tuberiini, liittyvät yhteen ja toimivat yhdessä. Tämä selittää, miksi yhden tai toisen mutaatio aiheuttaa saman patologian.

TSC1: n ja TSC2: n TOIMINTA

Niitä pidetään tuumorisuppressorigeeneinä ja niillä on keskeinen rooli seuraavissa prosesseissa:

• Solujen kasvu ja erilaistuminen alkion muodostumisen aikana.
• Proteiinisynteesi.
• Autofagia.

Kun TSC1 ja TSC2 mutatoidaan, tuotetut proteiinit ovat viallisia eivätkä nämä fysiologiset prosessit enää tapahdu säännöllisesti.

Geenit mukana TSC1 TSC2 Sivusto Kromosomi 9 Kromosomi 16 Tuotettu proteiini Hamartina Tuberine Toiminto

Solujen kasvu ja erilaistuminen alkion muodostumisen aikana

Proteiinisynteesi

Autofagia

Solujen kasvu ja erilaistuminen alkion muodostumisen aikana

Proteiinisynteesi

Autofagia

Tapausten prosenttiosuus 20% 80%

AMARTOMAN ALOITUS

Hamartoomat voivat syntyä, kun mutaatio tapahtuu geenissä, joka ohjaa solujen kasvua ja erilaistumista, kuten TSC1 tai TSC2. Näin ollen solujen määrä kasvaa ja muodostuu ilmeisiä massoja; tällä tavalla muodostuu plakkia, joka on muodoltaan samanlainen kuin kyhmy tai mukula. Histologiassa tämä prosessi määritellään termillä hyperplasia.

GENETIIKKA

Kaksi toimitilaa:

• Jokainen ihmisen DNA -geeni on läsnä kahdessa kopiossa. Tällaisia ​​kopioita kutsutaan alleeleiksi.
• Ihmisellä on 23 paria kromosomeja, joista vain yksi pari määrittää sukupuolen (sukupuolikromosomit), kaikkia muita kutsutaan autosomaalisiksi kromosomeiksi.

Tuberoosiskleroosi on autosomaalinen geneettinen sairaus hallitseva. Tätä varten riittää, että yksi alleeli on mutatoitunut, jotta koko geeni ei toimi kunnolla.määräävä asema).

Itse asiassa tuberoosiskleroosihäiriöt pahenevat, kun sekä TSC1- että TSC2 -alleelit mutatoidaan. Toisin sanoen vain yksi alleeli, vaikka se olisi hallitseva yli toisen, ei aiheuta ilmeisiä oireita, jolloin puhumme alleeleista, joilla on epätäydellinen hallitseva asema.

PERINTÄ € TAI SPONTANEOUS MUTATION?

TSC1- tai TSC2 -mutaatio voi johtua:

• Perinnöllinen siirtyminen (eli toiselta kahdesta vanhemmasta) mutatoituneen alleelin.
• Alleelin spontaani mutaatio alkion vaiheessa (tai alkion synty).

Kolmannes tuberoosiskleroositapauksista johtuu perinnöllisestä tartunnasta. Näissä tapauksissa riittää, että vanhemmalla on TSC1- tai TSC2 -geenien mutaatio, jotta tauti vaikuttaa jälkeläisiin (olemme itse asiassa nähneet, että tuberoosiskleroosi on autosomaalinen hallitseva perinnöllinen sairaus).
Loput 2/3 tapauksista johtuu spontaanista mutaatiosta alkion vaiheessa.

Mutaation alkuperä Tapausten lukumäärä Mutoitunut geeni Perinnöllinen voimansiirto 1/3

TSC1 50 prosentissa

TSC2 loput 50%

Spontaani mutaatio 2/3

TSC2 70 prosentissa

TSC1 30 prosentissa

MIKSI VAIKUTETAAN VAIN TIETTYIIN ORGANIIN?

Lähtökohta: alkio on kehitysvaiheessaan kolme solukerrosta:

• Ectoderm, uloin.
• Mesoderm, keskus.
• Endoderm, sisin.

Jokaisesta kerroksesta ovat peräisin tietyt elimet ja kudokset.

Alkion solukerros Pääelimet tai kudokset Ectoderm

Hermosto

Epidermis

Suun epiteeli

Paksusuolen epiteeli

Kiimainen ja kiteinen

Hammaskiili

Ihon luut

Mesodermi

Sydän

Munuaiset

Suolen seinämän vuoraus

Raajojen lihakset

Keuhkojen (keuhkopussin) ja sydämen (perikardi) seroosiset kalvot.

Endodermi

Maksa

Haima

Ruoansulatuselimistö

Meillä on nyt kaikki elementit ymmärtääksemme, miksi hamartoomia esiintyy vain tietyissä kehon osissa.

TSC1- tai TSC2 -mutaatiot tapahtuvat alkion vaiheessa ektodermin ja mesodermin soluissa. Siksi näistä solukerroksista syntyvät kudokset aiheuttavat hamartoomia.

Oireet

Lisätietoja: Tuberoosiskleroosi - syyt ja oireet

Tuberoosiskleroosin kärsimät elimet ja kudokset ovat lukuisia. Eniten kärsivät piirit ovat:

• Aivot, iho, munuaiset, sydän, silmät

Mutta muita, harvinaisempia vaivoja ei pidä unohtaa seuraavien vahingoksi:

• Keuhkot, suolet, maksa, hampaat, endokriininen järjestelmä, luut

Jotkut oireet ilmaantuvat nuorena, toiset aikuisiässä.

Epätäydellinen hallintotapa

Edellä on jo mainittu, että TSC1- tai TSC2 -geenien mutatoidun alleelin hallitsevuus on epätäydellinen, mikä tarkoittaa, että terve alleeli pystyy edelleen tuottamaan "terveen" proteiinin (hamartiini tai tuberiini), vaikkakin määrä pienempi. "Terveen" proteiinin läsnäolo kompensoi mutatoidun proteiinin aiheuttamat vahingot. Näissä olosuhteissa hamartomas ei vielä aiheuta dramaattisia ilmenemismuotoja.
Kun myös toinen alleeli muuttuu (tämä on harvinaista, mutta mahdollista), hamartomat kasvavat hallitsemattomalla tavalla.

Ihon ilmenemismuotoja

Noin 90%: lla potilaista on ihon muutoksia. Tapahtumia on paljon ja erilaisia. Tyypillisiä ovat depigmentoituneet täplät, Pringlen talitaudit ja Koenenin kynsikasvaimet.
Pigmentoituneet täplät ovat hypomelanoottisia täpliä, eli niillä on pienempi melaniinipitoisuus
Pringle -talitaudit ovat hyvänlaatuisia kasvaimia, joita kutsutaan myös kasvojen angiofibromaiksi. Hamartomat näyttävät pieniltä, ​​pallomaisilta, kirkkaan punaisilta massoilta. Koenenin kynsikasvaimet ovat fibroideja ja ne syntyvät muutaman millimetrin hamartoomista.

Valokuvat tuberoosiskleroosin ihon ilmenemismuodoista

Taulukossa esitetään tuberoosiskleroosista johtuvat lukuisat ihon ilmenemismuodot:

Ihon ilmentyminen Sivusto Taajuus Ulkonäön ikä Hypomelanoottiset täplät

Runko

Taide

80-90% 0-15 vuotta Pringle -tali -adenoomit (tai kasvojen angiofibromat)

Posket

Nenä

Leuka

80-90% 3-5 vuotta; murrosikä Kynsien fibroidit (Koenenin)

Kynnet ja kädet

40-50% > 15 vuotta Kuituinen plakki

Edessä

Päänahka

25% Syntymä Pyöristetty levy

Runko

Selkä-lannerangan alue

20-40% 2-3 vuotta Ihon fibroidit

Kaula

Olkapäät

yleinen > 5 vuotta; murrosikä Emalivammat

Hampaat

yleinen > 6 vuotta Limakalvon fibroidit

Suu

yleinen Aikainen elämä Oraaliset pseudofibromat

Etukumi

Huuli

Maku

yleinen Aikainen elämä

NEUROLOGISET Oireet

Tuberoosiskleroosista kärsivät aivot ovat:

• Aivokuori
• Valkoinen asia
• Kammiot
• Perusganglionit

Kaksi lukua auttavat lukijaa ymmärtämään kärsineitä alueita.

Hamartoomien sijainnista ja muodosta riippuen voi esiintyä erilaisia ​​häiriöitä, kuten:

• Epilepsia
• Subependymal kyhmyt
• Aivokasvaimet astrosytoomatyyppiä
• Mielenterveys-, käyttäytymis- ja oppimisvajeet.

Epilepsia Hamartoman muoto

Mukula

Aivojen alue vaikuttaa

Haukkua

Taajuus

80-90%

Merkit Kouristukset:

• Kouristukset
• Osittainen
• Kuumeinen

Ulkonäön ikä

Hyvin varhaislapsuus (kouristukset), 75%

Aikuisuus (osittainen), 25%

Subependymaaliset kyhmyt (HUOM: ependyma on kammioiden epiteeli) Hamartoman muoto

Kyhmy

Ulottuvuus

Aivojen alue vaikuttaa

Kammiot

Taajuus

80-90%

Ulkonäön ikä

Lapsuus

Komplikaatiot

Obstruktiivinen hydrocephalus

Evoluutio subpendimaaliseksi astrosytoomaksi

Aivokystat

Jättiläissolujen subependymaaliset astrosytoomat (SEGA) Hamartoman muoto

Kyhmy

Ulottuvuus

> 1 cm

Aivojen alue vaikuttaa

Kammiot (Foramina di Monro)

Taajuus

6%

Ulkonäön ikä

4 ja 10 vuoden välillä

Merkit

Päänsärky

Hän vetäytyi

Kouristukset

Näkökentän muutokset

Äkilliset mielialan muutokset

Komplikaatiot

Vesipää

Aivokystat

Mielenterveysvajeet: Taajuus Tapahtuman tyyppi Ulkonäön ikä Merkit Oppimishäiriöt 50%

Henkinen vamma

Varhaislapsuus
(0-5 vuotta)

Vaatii valvontaa (85%)

Kielen puuttuminen (65%)

Ei omavarainen (60%)

Käyttäytymishäiriöt 30%

Autismi

Tarkkaavaisuushäiriö

Hyperaktiivisuus

Aggressio

Itsensä silpominen

Univaikeudet

Lapsuus

Yhteys epilepsiaan

Vaikea perhe- ja koulunhallinta

Munuaisvauriot

Ne ovat hyvin usein. Itse asiassa niitä esiintyy 60-80% tapauksista. Ne koostuvat:

• Hamartoomat, jotka muistuttavat hyvänlaatuisia kasvaimia.
• Munuaisten rakenteen epämuodostumat.

Kasvain hamartoma Kaveri

Angiomyolipoma (60-70%)

Angiolipoma

Myolipomas

Lyhyt kuvaus

Ne ovat hyvänlaatuisia kasvaimia, joita esiintyy useissa muodoissa

Oireet

Lapsuuden aikana: oireeton

Aikuisena: mahdollinen hamartoman repeämä, jota seuraa verenvuoto, hematuria ja vatsakipu.

Komplikaatio

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten rakenteiden epämuodostumat Kaveri

Hevosenkengän munuainen

Monirakkulainen munuainen

Munuaisten puute (munuaisten agenesis)

Kaksinkertainen virtsajohdin

Lyhyt kuvaus Munuaiskystat voivat syntyä, koska TSC2 -geeni ja polykystistä munuaista määrittävä PKD1 -geeni ovat vierekkäin kromosomissa 16. TSC2 -mutaatio voi myös vaikuttaa PKD1: een. Komplikaatio Munuaisten vajaatoiminta

Sydän- ja verisuonivammat

Jälleen ne johtuvat hamartoomista, jotka ovat samanlaisia ​​kuin hyvänlaatuiset kasvaimet, joita kutsutaan rabdomyoomiksi.

Rabdomyoma Sivusto Sydämen seinät ja ontelot Lyhyt kuvaus Koostuu muutaman senttimetrin monisoluisista soluista. Taantuu spontaanisti Ulkonäön ikä Syntymästä Oireet Lapsuuden aikana:

Oireeton.

Jos mitat ovat suuret:

Rytmihäiriöt

Sydämen virtauksen muutokset

Komplikaatio Sydämen vajaatoiminta

Keuhkovammat

Ne johtuvat pääasiassa keuhkojen lymfangioleiomyomatoosista (AML) ja vähemmässä määrin mikronodulaarisesta multifokaalisesta hyperplasiasta. Ne ovat tyypillisiä aikuisuuden ilmentymiä.

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) Pääpiirteet

Harvinainen sairaus

Se vaikuttaa pääasiassa aikuisiin naisiin

Keuhkokystat ilmestyvät

Useimmat tapaukset ovat oireettomia

Oireita ovat astman kaltainen hengenahdistus, yskä, spontaani keuhkokuume, hengitysvajaus

Multifokaalinen mikronodulaarinen hyperplasia Pääpiirteet

Harvinainen sairaus

Se vaikuttaa pääasiassa aikuisiin, miehiin ja naisiin

Näkyy kyhmyjä, jotka näkyvät rintakehän röntgenkuvassa

Lähes aina oireeton

MUUT VAHINKOT

Vamman sijainti Hamartoman / kasvaimen tyyppi Taajuus Esittely Silmä

Verkkokalvon hamartoma

Verkkokalvon astrosytooma

10-50% Näön heikkeneminen, jos hamartoma tai kasvain vaikuttaa makulaan Suolisto

Suoliston polyypit

Suoliston kystat

> 50% Oireeton Maksa

Angiomyolipoma

Angioomat

Oireeton Luu

Pseudo-kysta käsissä ja jaloissa

Harvinainen Oireeton Endokriininen järjestelmä

Adenomat

Angiomyolipomas

Harvinainen Oireeton

Diagnoosi

Diagnoosi koostuu:

• Anamneesi
• Edellä mainittujen merkkien kliininen analyysi
• Instrumentaaliset kokeet

ANAMNEESI

Lääkäri tekee "kyselyn potilaan sukututkimuksesta ymmärtääkseen, onko tuberoosiskleroosi perinnöllinen vai johtuuko spontaanista mutaatiosta.

KLIININEN ANALYYSI MERKKEISTÄ

Vuonna 1998 ryhmä kansainvälisiä lääkäreitä perusti diagnostisen kriteerin edellä mainittujen kliinisten ilmentymien perusteella. Ne on jaettu:

• Tärkeimmät merkit (tai kriteerit)
• Pienet merkit (tai kriteerit)

Diagnoosi on Varma

Jos potilas näyttää

• 2 merkittävää merkkiä,

tai

• 1 iso ja 2 pientä merkkiä

Todennäköisesti Jos potilaalla on 1 pää- ja 1 vähäinen merkki Mahdollinen (epäilty)

Jos potilas näyttää

• 1 merkittävä merkki

tai

• 2 tai useampia pieniä merkkejä

Merkit luokitellaan seuraavasti:

PÄÄMERKIT PIENET MERKIT Kasvojen angiofibromat Useita satunnaisia ​​vammoja hammaskiille Kynsien tai periunguaaliset fibroidit Hamartomatoottiset peräsuolen polyypit (eli hamartoomien vuoksi) Hypomelanoottiset täplät (vähintään 3) Luu kystat Pyöristetty paikka Valkoisen aineen siirtymisen säteittäiset linjat Kortikaaliset mukulat Ien fibroidit Subependymal kyhmyt Ei-munuaisten (tai munuaisten ulkopuoliset) hamartomat Sydämen rabdomyomas, yksi tai useita Ei-verkkokalvon akromiset laastarit Keuhkojen lymfangioleiomyomatoosi Sokerilla päällystetyt hypomelanoottiset ihovauriot Jättiläissolujen subependymaalinen astrosytooma (SEGA) Useita munuaiskystia Munuaisten angiomyolipoma Perhehistoria Useita verkkokalvon hamartoomia

INSTRUMENTAALISET TUTKIMUKSET

Tutkimus- / diagnostiikkatyökalu Miksi se suoritetaan? Ja "invasiivisia? Oftalmoskopia Näyttää verkkokalvon vammat Ei Woodin ultraviolettilamppu Etsi hypomelanoottisia täpliä iholta Ei

Aivojen CT -skannaus

Ydinmagneettinen resonanssi

Etsiä:

• Aivokuoren mukulat
• Subependymal kyhmyt
• Jättiläissolujen subependymaaliset astrosytoomat (SEGA)

Kyllä (ionisoiva säteily)

Ei

Aivosähkökäyrä Kun potilailla esiintyy kohtauksia Ei Munuaisten ultraääni Visualisoida munuaisten angiomyolipomat Ei Elektrokardiogrammi Sydämen rytmihäiriöiden havaitsemiseksi Ei Echokardiografia Sydämen rabdomyoomien havaitsemiseksi Ei

Spirometria

Rintakehän röntgen

Läsnäolon etsiminen:

• Keuhkojen lymfangioleiomyomatoosi
• Hengitysvajaus

Ei

Kyllä (ionisoiva säteily)

GENEETTINEN TESTI

Se on pitkä tutkimus, joka kestää pari kuukautta, joten siitä ei ole hyötyä varhaisessa diagnoosissa, vaan sen tarkoituksena on vahvistaa diagnoosi kliinisten oireiden perusteella.

Hoito

Ei ole olemassa erityistä ja tehokasta parannuskeinoa, koska tuberoosiskleroosi on yksi:

• Geneettinen sairaus.
• Monijärjestelmän sairaus.

Joitakin oireita voidaan kuitenkin hillitä komplikaatioiden välttämiseksi ja potilaiden elämänlaadun parantamiseksi.

FARMAKOLOGINEN HOITO

Kliiniset oireet, joita voidaan hoitaa lääkkeiden antamisella, ovat:

• Lapsen epilepsia
• Keuhkojen lymfangioleiomyomatoosi (LAM)
• Munuaissairaudet

Lapsen epilepsia. Pieni potilas saa kouristuslääkkeitä:

• ACTH (adrenokortikotrooppinen hormoni)
• Vigabatrin

Keuhkojen lymfangioleiomyomatoosi. Beeta-2-agonistityyppiset keuhkoputkia laajentavat aineet, kuten salbutamoli, ovat käyttökelpoisia. Progesteroniin tai busereliiniin perustuvan hormonihoidon tehokkuus on kuitenkin epävarmaa

Munuaissairaudet. Verenpainelääkkeitä, kuten ACE: n estäjiä ja diureetteja, käytetään.

FYSIKAALISET-KIRURGISET HOITOT

Ne koostuvat toimenpiteistä, joiden tarkoituksena on poistaa:

• Kasvojen angiofibromat
• Kynsien fibroidit
• Iho plakit
• Pyöristetyt kohdat
• Jättiläissolujen subependymaaliset astrosytoomat (SEGA)
• Munuaisten angiomyolipomat
• Keuhkovaurioita
• Aivokuoren mukulat, jotka aiheuttavat epilepsiaa

Seuraavassa taulukossa on yhteenveto tärkeimmistä terapeuttisista hoidoista ja niiden ominaisuuksista.

Oire Hoito Invasiivisuus Kasvojen angiofibromat Laserhoito Minimaalisesti invasiivinen Kynsien fibroidit

Diatermia

Kylmähoito

Kirurginen poisto

Ei
Minimaalisesti invasiivinen
Jep Pyöristetyt kohdat

Laserhoito

Kirurginen poisto

Minimaalisesti invasiivinen
Jep Ihon plakit Kylmähoito Minimaalisesti invasiivinen Jättiläissolujen subependymaaliset astrosytoomat (SEGA) Kirurginen poisto Jep Munuaisten angiomyolipomat Valtimoembolia Jep Keuhkojen lymfangioleiomyomatoosi (vaikea) Keuhkosiirto Jep Aivokuoren mukulat Kirurginen poisto Jep

Seuranta ja ennuste

Johdanto: lääketieteellinen termi seuranta viittaa potilaaseen, joka on kärsinyt syövästä ja joutunut positiiviseen leikkaukseen.

Säännöllisiä tarkastuksia suositellaan seurannassa. Oftalmoskopia eli silmänpohjan tutkimus voidaan tehdä myös kerran vuodessa ja sitä vastoin neurologiset, sydän- ja munuaissairaudet vaativat useammin seurantaa.

ENNUSTE

Tuberoottisen skleroosin kehitys on vaihtelevaa ja riippuu tapauskohtaisesti.
Joillakin potilailla on lieviä, lähes huomaamattomia oireita. Näiden osalta tauti ei vaikuta elämänlaatuun ja ennuste on erinomainen.
Toisaalta muilla potilailla on paljon dramaattisempia ja ilmeisempiä oireita. Kuolema johtuu pääasiassa neurologisista vaurioista, joten ennusteesta tulee erittäin epäsuotuisa.

GENEETTINEN KUULEMINEN

Jos jommallakummalla vanhemmista on tuberoosiskleroosi, todennäköisyys, että lapsi perii saman tilan, on 50%.
Toisaalta jos terveiden vanhempien lapsi kärsii, toisen lapsen sairastumisen todennäköisyys on hyvin pieni. Näissä tapauksissa geneettinen testi selventää, ovatko vanhemmat tuberoottisen skleroosin kantajia vai onko sen sijaan tapahtunut spontaani mutaatio.