Immunoterapia: terapeuttiset kohteet
Tutkimusponnistuksista huolimatta tarkat Alzheimerin tautiin (AD) johtavat mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia: tämä rajoittaa mahdollisten terapeuttisten kohteiden tunnistamista tehokasta immunisaatiota varten taudin ehkäisemiseksi tai muuttamiseksi.
Taudin etenemistä ei tunneta hyvin, mutta sen uskotaan olevan ainakin osittain ja joidenkin AD-muotojen yhteydessä β-amyloidi- ja tau-proteiinien muuttuneeseen aineenvaihduntaan, mikä ilmenee β-amyloidiplakkien ja aivojen neurofibrilliset takut (NFT).
Viime vuosikymmenen aikana lääkeyhtiöt ovat tehneet monia ponnisteluja β-amyloidipeptidin (Aβ) fragmenttien poistamiseksi Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoista antamalla:
- Aβ -antigeenit (aktiivinen rokotus): potilaat saavat saman antigeenin injektion;
- Anti-Aβ-vasta-aineet (passiivinen rokotus): monoklonaalisia vasta-aineita (mAb) käytetään β-amyloidipeptidien eri osia vastaan (liukoiset, kerrostuneet, oligomeeriset).
Myös eläinmalleissa on osoitettu, että sekä rokotteiden antaminen että passiivinen immunoterapia (termi, jota käytetään silloin, kun spesifisiä aktivoituja efektori -immuunisoluja infusoidaan suoraan potilaalle eikä niitä indusoida tai laajenna elimistössä) paransi tilannetta kognitiiviseen suorituskykyyn yhdessä amyloidiplakki -kerrostumien puhdistuman lisääntymisen kanssa.
Huomautus. Puhdistuma osoittaa farmakologiassa virtuaalisen plasman tilavuuden, joka puhdistetaan tietystä aineesta "x" ajan yksikössä.
Aivokuvatutkimuksella (erityisesti positroniemissiotomografialla, PET: llä) tehdyt tutkimukset osoittivat, että passiivisen immuuniterapian kliinisiin tutkimuksiin osallistuneilla anti-Aβ-vasta-aineilla amyloidiligandit vähenivät 18 kuukauden kuluttua. Tämä ehdotti mahdollisuutta vähentää plakkikerrostuman tai liukoisen β-amyloidin määrä Alzheimerin potilaiden aivoissa.
Tähän mennessä tavoite on edelleen tunnistaa sellainen vasta -ainevariantti, joka pystyy poistamaan Alzheimerin tautia kuvaavan amyloidin kertymisen, mutta jolla on vain vähän sivuvaikutuksia.
Immunoterapia Alzheimerin tautiin
Terapeuttisen näkökohdan osalta erotetaan seuraavat:
- Aktiivinen immunoterapia: sisältää immuunijärjestelmän stimuloimisen, jotta saadaan suora vasta -ainevaste Aβ -proteiinia vastaan. Toisin sanoen se on rokote Alzheimerin tautia vastaan.
- Passiivinen immunoterapia: kuten edellä mainittiin, se koostuu jo perustettujen amyloidivasta-aineiden käyttöönotosta, joiden tarkoituksena on estää Ap-plakkien muodostumista tai lisätä niiden poistumista.
Näistä syistä uuden Alzheimerin tautirokotteen strategian kehittäminen edustaa laajaa ja jatkuvasti kehittyvää tutkimusaluetta. Useimmissa tapauksissa lähestymistavan tavoitteena on kuitenkin edelleen "B -solujen aktivointi ( aktiivisen immunisaation kautta) ja sitten spesifisten vasta -aineiden tuottaminen (käyttämällä passiivista immunisaatiota).
Koska eläinkokeista saatiin positiivinen vastaus, myös rokotteiden testaus Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on aloitettu. Rokotetta, joka tunnetaan nimellä AN1792, käytettiin otoksessa potilaista, joilla oli lievä tai kohtalainen dementia ja joita hoidettiin yhdellä tai useammalla annoksella. Ensimmäinen havainto oli vaihtelevan vasta -ainevasteen löytäminen, jossa jotkut näistä potilaista eivät saaneet havaittavia tuloksia antigeenia vastaan.Tästä syystä kliinisen tutkimuksen puolivälissä lisättiin adjuvantti, QS-21, vasteen lisäämiseksi rokotteeseen. Kliinisen kehityksen vaiheessa I merkittävä osa potilaista tuotti vasta-aineita rokotetta vastaan. "Aβ, joskin eri tiitterit, eikä haittavaikutuksia ilmennyt.
Valitettavasti tämän tutkimuksen menestyksen jälkeen vuonna 2001 vaiheessa II, kun aseptinen meningoenkefalopatia (keskushermoston tulehdusreaktio rokotteeseen) oli kehittynyt potilaiden ryhmässä (6%), kliininen tutkimus lopetettiin.
Huolimatta siitä, että enkefaliittitapausten tutkimus lopetettiin varhaisessa vaiheessa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, tutkijat jatkoivat tutkimukseen osallistuneiden potilaiden seurantaa mittaamalla vasta-ainevasteensa lupaavilla tuloksilla.
Immunisoitujen potilaiden seuranta kognitiivisten toimintojen arviointitesteillä osoitti, että rokotevasta-ainevasteen kehittymisen jälkeisenä vuonna potilaiden kognitiivinen heikkeneminen oli vähemmän kuin potilailla, joilla ei ollut havaittavaa määrää vasta-aineita. Jotkut näistä potilaista Ensimmäisen hoidon jälkeen, joka sitten keskeytettiin, osoitti tiettyä vakautta seuraavina vuosina, mikä osoittaa, että immunoterapeuttinen lähestymistapa voi silti osoittautua hyödylliseksi korostetuista mahdollisista haittavaikutuksista huolimatta. Lopuksi post mortem -biopsioiden tulokset osoittivat, että joillakin potilailla oli merkkejä vähenevästä Aβ -kerrostumisesta sekä plakin laskeuman merkittävästä vähenemisestä useilla kortikaalisilla alueilla.
aktiivinen rokotus (vastuussa rokotteen haittavaikutuksista) säilyttäen samalla tärkeät biologiset aktiivisuudet, jotka liittyvät tehoon amyloidikerrostumissa.
Eri kliinisissä tutkimuksissa havaitun rokotteen alhaisen vasteen ja erilaisten T-soluista riippuvaisten sivuvaikutusten puhkeamisen vuoksi monet tutkijat ovat alkaneet arvioida passiivisia immunoterapiahoitoja anti-amyloidimonoklonaalisilla vasta-aineilla.
Ensimmäiset Alzheimerin taudin eläinmalleihin tehdyt tutkimukset osoittivat, että anti-amyloidivasta-aineiden kallonsisäisen annon jälkeen muutoksia voidaan havaita amyloidikertymissä ja mikroglia-aktivoinnissa (solut, jotka yhdessä neuronien kanssa muodostavat hermoston) Esimerkiksi havaittiin, että viikossa, jolloin vasta -aineiden antaminen suoritettiin, oli aivojen alueita, jotka "puhdistettiin" amyloidi- ja vapaiden vasta -aineiden kertymistä.
Myöhemmin varmistettiin passiivisen immunoterapian teho eläimillä, joilla oli amyloidikerrostumia ja joissa suoritettiin vasta -aineiden systeeminen anto. Näille eläimille annettiin systeeminen antaminen "18-22 kuukauden iässä, mikä vastaa" 65-75 vuoden ikää ihmisillä. Tiivistelmäplakkien väheneminen havaittiin 90% verrattuna kontrollieläimiin. sen sijaan.
Ensimmäinen raportti tästä kokeesta paljasti kuitenkin, että passiivinen immunoterapia voi aiheuttaa mikroverenvuotoja eläimillä, joilla on amyloidikerrostumia vanhemmalla iällä.
Mikroverenvuotojen haittavaikutusten välttämiseksi vasta-aineita muutettiin sopivilla entsymaattisilla deglykosylaatiotekniikoilla.
On selvää, että aktiiviseen immunisointiin liittyvät ongelmat ovat saaneet useat lääkeyhtiöt suuntaamaan kliiniset tutkimuksensa käyttäen monoklonaalisia vasta-aineita β-amyloidiproteiinia vastaan. Näitä vasta-aineita ovat bapineutsimabi (AAB-001), joka on testattu kahdessa tärkeässä kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen Alzheimerin tauti.
Bapineutsimabi on yhdistelmä-Aβ-monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu Ap: n N-päätä (AAB-001) vastaan ja joka annetaan laskimonsisäisesti. AAB-001-vasta-aine on humanisoitu versio hiiren m3D6-monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka on suunnattu Ap: n N-pään 8 ensimmäistä aminohappoa vastaan ja jonka on osoitettu vähentävän amyloidiplakkeja AD-hiirimalleissa.
Tällä hetkellä toisen sukupolven aktiiviset rokotteet ovat osoittaneet hyvää turvallisuusprofiilia ja viitteitä mahdollisesta Aβ-peptidien puhdistumisesta AD-potilaiden aivoissa, mutta nämä tulokset on tutkittava.Aktiiviset Aβ-immunoterapiat ovat kliinisissä tutkimuksissa. CAD106, ACC- 001 ja Affitope AD02) ja passiiviset anti-Aβ-immunoterapiat (gantenerumabi ja krenezumabi).
Käytetyt lähteet
- Taustapaperi Alzheimerin tauti ja muut dementiat, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20. helmikuuta 2013 Päivitys vuoteen 2004 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"
Muut artikkelit aiheesta "Rokotteet ja immunoterapia Alzheimerin tautia varten"
- Alzheimerin tauti - määritelmä, oireet, syyt
- Alzheimerin tauti - diagnoosi
- Alzheimer - morfologia, patogeneesi ja neurokemialliset näkökohdat
- Alzheimerin tauti - parannuskeinot ja hoidot
- Alzheimerin tauti - käyttäytymishäiriöiden hoito ja vaihtoehtoiset hoidot
- Uudet Alzheimerin lääkkeet ja tutkimusstrategiat
