Aktiiviset ainesosat: ihmisen papilloomavirusrokote [tyypit 6, 11, 16, 18] (rekombinantti, adsorboitu)
Gardasil, injektioneste, suspensio
Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
GARDASIL INJETTABLE JOUSITUS
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
1 annos (0,5 ml) sisältää noin:
Ihmisen papilloomavirus1 tyypin 6 L1 -proteiini 20 mcg
Ihmisen papilloomavirus1 tyyppi 11 L1 -proteiini 40 mcg
Ihmisen papilloomavirus1 tyyppi 16 L1 -proteiini 40 mcg
Ihmisen papilloomavirus1 tyyppi 18 L1 -proteiini 20 mcg
1 Ihmisen papilloomavirus = HPV.
2 L1-proteiinia hiivasolujen tuottamien viruksen kaltaisten hiukkasten muodossa (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (kanta 1895)) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.
3 adsorboitui amorfiseen alumiinihydroksifosfaattisulfaattiadjuvanttiin (0,225 milligrammaa Al).
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Injektioneste, suspensio.
Ennen ravistelua Gardasil saattaa näkyä kirkkaana nesteenä, jossa on valkoinen sakka. Kun se on sekoitettu perusteellisesti, se näyttää valkoiselta, opaalinhohtoiselta nesteeltä.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Gardasil on rokote, joka on tarkoitettu käytettäväksi 9 vuoden iästä alkaen:
- syöpää edeltävät sukuelinten vauriot (kohdunkaulan, vulvan ja emättimen), syöpää edeltävät vauriot, kohdunkaulan syövät ja peräaukon syövät, joita aiheuttavat erilaiset onkogeeniset ihmisen papilloomavirus (HPV)
- sukupuolielinten vauriot (condyloma acuminata), jotka johtuvat tietyntyyppisestä HPV: stä
Katso kohdista 4.4 ja 5.1 tärkeitä tietoja terapeuttisten käyttöaiheiden tukitiedoista.
Gardasilin käyttö on määritettävä virallisten suositusten mukaisesti.
04.2 Annostus ja antotapa
Annostus
9–13 -vuotiaat henkilöt mukaan lukien
Gardasil voidaan antaa 2 annosohjelman mukaisesti (0,5 ml 0,6 kuukauden ikäisenä) (ks. Kohta 5.1).
Jos toinen rokoteannos annetaan aikaisemmin kuin 6 kuukautta ensimmäisen annoksen jälkeen, kolmas annos on aina annettava.
Vaihtoehtoisesti Gardasilia voidaan antaa 3 annosohjelman mukaisesti (0,5 ml 0, 2, 6 kuukauden kuluttua).
Toinen annos on annettava vähintään kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta ja kolmas annos vähintään 3 kuukautta toisen annoksen jälkeen. Kaikki kolme annosta tulee antaa yhden vuoden kuluessa.
Yli 14 -vuotiaat henkilöt
Gardasil on annettava 3 annosohjelman mukaisesti (0,5 ml 0, 2, 6 kuukauden kuluttua).
Toinen annos on annettava vähintään kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta ja kolmas annos vähintään 3 kuukautta toisen annoksen jälkeen. Kaikki kolme annosta tulee antaa yhden vuoden aikana.
Gardasilin käytön on oltava virallisten suositusten mukaista.
Pediatriset potilaat:
Gardasil -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 9 -vuotiailla lapsilla ei ole varmistettu.Tietoja ei ole saatavilla (ks. Kohta 5.1).
On suositeltavaa, että ensimmäisen Gardasil -annoksen saaneet henkilöt suorittavat rokotusohjelman Gardasililla (ks. Kohta 4.4).
Tehosteannoksen tarvetta ei ole osoitettu.
Antotapa
Rokote on annettava lihakseen. Edullinen kohta on olkavarren deltalihasten alue tai reiden ylempi anterolateraalinen alue.
Gardasilia ei saa pistää suoneen. Ihonalaista ja ihonsisäistä antamista ei ole tutkittu. Näitä antotapoja ei suositella (ks. Kohta 6.6).
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttaville aineille tai apuaineille.
Yksilöt, joille kehittyy yliherkkyyteen viittaavia oireita Gardasil -annoksen saamisen jälkeen, eivät saa saada Gardasil -lisäannoksia.
Gardasilin antoa tulee lykätä henkilöillä, joilla on akuutti vaikea kuumeinen sairaus. Pieni infektio, kuten lievä ylähengitystieinfektio tai lievä kuume, ei kuitenkaan ole vasta -aihe immunisaatiolle.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Päätös rokottaa on otettava huomioon aiemman HPV -altistumisen riski ja rokotuksen mahdollinen hyöty.
Kuten kaikkien injektoitavien rokotteiden kohdalla, riittävän lääketieteellisen hoidon on oltava aina saatavilla, jos rokotteen antamisen jälkeen ilmenee harvinainen anafylaktinen reaktio.
Pyörtyminen (pyörtyminen) voi ilmetä minkä tahansa rokotuksen jälkeen tai jopa ennen rokotusta, erityisesti nuorilla, psykogeenisenä vasteena neularuiskeeseen.Tämä ilmiö voi liittyä erilaisiin neurologisiin häiriöihin, kuten ohimeneviin näköhäiriöihin, parestesiaan ja tonisoiviin liikkeisiin. Toipumisvaihe Siksi rokotettuja on seurattava noin 15 minuutin ajan rokotteen antamisen jälkeen.
On tärkeää, että käytössä on asianmukaiset menettelyt pyörtymisen aiheuttamien vammojen välttämiseksi.
Kuten kaikki muutkin rokotteet, Gardasil -rokotus ei välttämättä takaa kaikkien rokotettujen suojaa.
Gardasil suojaa vain HPV -tyyppien 6, 11, 16 ja 18 aiheuttamilta sairauksilta ja rajoitetusti joidenkin vastaavien HPV -tyyppien aiheuttamilta sairauksilta (ks. Kohta 5.1). Siksi on edelleen noudatettava asianmukaisia varotoimia sukupuolitauteja vastaan.
Gardasil on tarkoitettu vain ennaltaehkäisevään käyttöön, eikä sillä ole vaikutusta aktiivisiin infektioihin tai vakiintuneeseen kliiniseen HPV -tautiin. Gardasililla ei osoitettu olevan terapeuttista vaikutusta. Rokotetta ei sen vuoksi ole tarkoitettu kohdunkaulan syövän, kohdunkaulan, vulvan ja emättimen korkealuokkaisten dysplastisten vaurioiden tai sukupuolielinten hoitoon. Rokotetta ei myöskään ole tarkoitettu estämään muiden olemassa olevien ihmisen papilloomavirukseen liittyvien leesioiden etenemistä.
Gardasil ei estä rokotteen HPV -tyypin aiheuttamia vammoja henkilöillä, jotka ovat saaneet saman HPV -tyypin rokotushetkellä (ks. Kohta 5.1).
Gardasilia käytettäessä aikuisilla naisilla on otettava huomioon HPV -tyyppien esiintyvyyden vaihtelu eri maantieteellisillä alueilla.
Rokotus ei korvaa rutiininomaista kohdunkaulan seulontaa. Koska mikään rokote ei ole 100% tehokas ja koska Gardasil ei suojaa kaikentyyppisiltä HPV-viruksilta tai olemassa olevilta HPV-infektioilta, rutiininomainen kohdunkaulan seulonta on edelleen kriittinen ja se on tehtävä paikallisten suositusten mukaisesti.
Rokotteen turvallisuutta ja immunogeenisuutta arvioitiin henkilöillä, joilla oli tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio 7–12 -vuotiailla (ks. Kohta 5.1). Ihmiset, joiden immuunivaste on heikentynyt voimakkaan immunosuppressiivisen hoidon käytön, geneettisen vian tai muiden syiden vuoksi, eivät ehkä reagoi rokotteeseen.
Tätä rokotetta on annettava varoen henkilöille, joilla on trombosytopenia tai jokin muu hyytymishäiriö, koska näille henkilöille voi ilmaantua verenvuotoa lihaksensisäisen annon jälkeen.
Parhaillaan suoritetaan pitkäaikaisia jatkotutkimuksia suojan keston määrittämiseksi (ks. Kohta 5.1).
Ei ole turvallisuutta, immunogeenisuutta tai tehokkuutta koskevia tietoja, jotka tukisivat Gardasilin vaihdettavuutta muiden HPV -rokotteiden kanssa.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa potilaat, jotka olivat saaneet immunoglobuliineja tai ihmisverivalmisteita 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä rokoteannosta, suljettiin pois.
Käytä muiden rokotteiden kanssa
Gardasilin ja hepatiitti B (yhdistelmä) -rokotteen samanaikainen anto (eri injektiokohtiin injektoitaville rokotteille) ei häiritse immuunivastetta HPV-tyypeille. Seroprotektiivinen anti-HBs-taso ≥ 10 mIU / ml) ei muuttunut (96,5% samanaikaiseen rokotukseen ja 97,5% hepatiitti B -rokotteeseen yksinään).
Keskimääräiset geometriset anti-HBs-vasta-ainetiitterit pienenivät, kun niitä annettiin samanaikaisesti, mutta tämän havainnon kliinistä merkitystä ei ole osoitettu.
Gardasilia voidaan antaa samanaikaisesti yhdistetyn tehosterokotteen kanssa, joka sisältää kurkkumätää (d) ja jäykkäkouristusta (T) yhdessä hinkuyskä [solukomponentti] (ap) ja / tai [inaktivoitu] poliomyeliitti (IPV) (dTap-rokotteet, dT-IPV, dTap- IPV) häiritsemättä millään tavalla kunkin rokotteen eri komponenttien immuunivastetta. Kuitenkin alhaisempi suuntaus HPV-vastaisten GMT-tasojen suhteen havaittiin potilaiden ryhmässä, jotka saivat samanaikaista antoa.
Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta. Nämä tiedot perustuvat tuloksiin, jotka havaittiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa annettiin dTap-IPV-rokoteyhdistelmä ensimmäisen Gardasil-annoksen kanssa (ks. Kohta 4.8).
Gardasil-valmisteen samanaikaista käyttöä muiden kuin edellä mainittujen rokotteiden kanssa ei ole tutkittu.
Käytä yhdessä hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden kanssa
Kliinisissä tutkimuksissa 57,5% 16–26 -vuotiaista naisista ja 31,2% Gardasilia saaneista 24–45 -vuotiaista naisista käytti hormonaalista ehkäisyä rokotuksen aikana.Hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö ei näytä vaikuttaneen Gardasil -immuunivasteeseen.
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Raskaana oleville naisille ei ole tehty erityisiä rokotustutkimuksia. Kliinisen kehitysohjelman aikana 3819 naista (joista 1 894 sai rokotteen ja 1 925 lumelääkettä) sairastui vähintään yhteen raskauteen. Merkittäviä eroja poikkeavuustyypeissä tai epäonnistuneiden raskauksien osuudessa ei raportoitu Gardasilia saaneilla naisilla ja lumelääkettä saaneilla naisilla. Nämä tiedot raskaana olevista naisista (yli 1000 sairastunutta tapausta) eivät viittaa epämuodostumiin tai sikiön / vastasyntyneen toksisuuteen.
Tiedot Gardasil -valmisteen antamisesta raskauden aikana eivät ole antaneet raportteja käytön turvallisuudesta. Nämä tiedot eivät kuitenkaan riitä suosittelemaan Gardasil -valmisteen käyttöä raskauden aikana, joten rokottamista on lykättävä raskauden loppuun.
Ruokinta-aika
Imettävillä äideillä, jotka saivat Gardasilia tai lumelääkettä kliinisten tutkimusten rokotusjakson aikana, haittavaikutusten ilmaantuvuus äideillä ja imeväisillä oli vertailukelpoinen rokotteen ja lumelääkeryhmän välillä.Lisäksi rokotteen immunogeenisyys oli verrattavissa imettäville äideille ja ei imetä rokotteen antamisen aikana.
Siksi Gardasilia voidaan käyttää imetyksen aikana.
Hedelmällisyys
Eläinkokeet eivät osoita suoria tai epäsuoria haitallisia vaikutuksia lisääntymistoksisuuteen (ks. Kohta 5.3). Rotilla ei havaittu vaikutusta urosten hedelmällisyyteen (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.
04.8 Haittavaikutukset
A. Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Seitsemässä kliinisessä tutkimuksessa (mukaan lukien kuusi lumekontrolloitua) osallistujat saivat joko Gardasilia tai lumelääkettä ilmoittautumispäivänä ja noin 2 ja 6 kuukautta ilmoittautumisen jälkeen. Harvat (0,2%) lopettivat tutkimuksen haittavaikutusten vuoksi. Turvallisuutta arvioitiin sekä koko tutkimuspopulaatiossa (6 tutkimusta) että ennalta määritellyssä tutkimusryhmän alaryhmässä (1 tutkimus) rokotuskorttivalvonnan (VRC - rokotusraportti) 14 päivän kuluessa jokaisen Gardasil- tai lumelääkepistoksen jälkeen. Yksilöitä, joita seurattiin seurannan perusteella VRC -rokotuskortin kautta, olivat 10 088 Gardasilia saaneet yksilöt (mukaan lukien 6995 9–45 -vuotiasta naista ja 3093 9–26 -vuotiasta miestä ilmoittautumisen yhteydessä) ja 7995 lumelääkettä ( 5692 naista ja 2303 miestä).
Yleisimmät havaitut haittavaikutukset olivat pistoskohdan haittavaikutukset (77,1% rokotetuista 5 päivän kuluessa jokaisen rokotuskerran jälkeen) ja päänsärky (16,6% rokotetuista). Nämä haittavaikutukset olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia.
B. Yhteenvetotaulukko haittavaikutuksista
Kliiniset tutkimukset
Taulukossa 1 esitetään rokotteeseen liittyvät haittavaikutukset, joita havaittiin potilailla, jotka saivat Gardasilia vähintään 1,0%: n taajuudella, ja myös useammin kuin lumelääkettä saaneilla henkilöillä. :
[Hyvin yleinen (≥ 1/10); Yleinen (≥ 1/100 -
Markkinoinnin jälkeinen kokemus
Taulukko 1 sisältää myös muita haittatapahtumia, jotka on ilmoitettu spontaanisti Gardasil-valmisteen markkinoille tulon jälkeen maailmanlaajuisesti. rokotteen kanssa. Näin ollen näiden haittavaikutusten esiintymistiheys määritellään "tuntemattomaksi".
Taulukko 1: Haittavaikutukset Gardasilin annon jälkeen tutkimusten aikana kliininen ja markkinoille tulon jälkeinen seuranta
* Markkinoille tulon jälkeiset haittatapahtumat (esiintymistiheyttä ei voida arvioida saatavilla olevien tietojen perusteella)
1 Kliinisissä tutkimuksissa huimausta havaittiin yleisenä haittavaikutuksena naisilla. Miehillä huimausta ei havaittu useammin rokotetuilla kuin lumelääkettä saaneilla.
Lisäksi kliinisissä tutkimuksissa havaittiin haittavaikutuksia, joita tutkijat pitivät rokotteisiin tai lumelääkkeisiin liittyvinä, alle 1%: lla:
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina
Hyvin harvinainen: bronkospasmi.
Iho ja ihonalainen kudos
Harvinainen: nokkosihottuma.
Gardasil-ryhmässä raportoitiin yhdeksän (0,06%) nokkosihottumaa ja 20 tapausta (0,15%) adjuvanttia sisältävässä lumelääkeryhmässä.
Kliinisissä tutkimuksissa käytön turvallisuudesta arvioitu väestö ilmoitti kaikista uusista sairauksista seuranta-aikana. Gardasilia saaneista 15 706 ja lumelääkettä saaneista 13 617 henkilöstä raportoitiin 39 tapausta epäspesifisestä niveltulehduksesta / niveltulehduksesta, mukaan lukien 24 Gardasil-ryhmässä ja 15 lumelääkeryhmässä.
Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 843 terveellistä 11–17-vuotiasta nuorta (miestä ja naista), ensimmäisen Gardasil-annoksen antaminen samanaikaisesti yhdessä kurkkumätä, jäykkäkouristus, hinkuyskä [solukomponentti] ja [inaktivoitu] poliomyeliitti osoittivat, että pistoskohta turvotusta ja päänsärkyä raportoitiin useammin yhteiskäytön jälkeen. Havaitut erot olivat
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.
04.9 Yliannostus
On raportoitu suositeltuja suurempia Gardasil -annoksia.
Yleensä yliannostustapauksissa raportoitu haittatapahtumaprofiili oli verrattavissa Gardasil -valmisteen suositeltuihin kerta -annoksiin.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virusrokote, ATC -koodi: J07BM01
Toimintamekanismi
Gardasil on rekombinantti, ei-tarttuva adjuvantti, neliarvomainen rokote, joka on valmistettu erittäin puhdistetuista viruksen kaltaisista hiukkasista (VLP) HPL-tyyppien 6, 11, 16 ja 18 L1-pääkapsidiproteiinista.
VLP: t eivät sisällä virus -DNA: ta, eivät voi tartuttaa soluja, lisääntyä tai aiheuttaa tautia.
HPV tartuttaa vain ihmisiä, mutta eläinkokeet vastaavilla papilloomaviruksilla viittaavat siihen, että L1 VLP -rokotteiden tehokkuus johtuu humoraalisen tyyppisen immuunivasteen kehittymisestä. HPV 16: n ja HPV 18: n arvioidaan aiheuttavan noin 70% kohdunkaulasyövistä ja 75-80% peräaukon syövistä; 80% adenokarsinoomasta in situ (AIS); 45-70% kohdunkaulan korkealaatuisista intraepiteliaalisista kasvaimista (CIN 2/3); 25% kohdunkaulan matala-asteisista intraepiteliaalisista kasvaimista (CIN 1); noin 70% korkean asteen HPV: hen liittyvistä vulvan (VIN 2/3) ja emättimen (VaIN 2/3) intraepiteliaalisista kasvaimista ja 80% HPV: hen liittyvistä korkeista asteen peräaukon intraepiteliaaliset kasvaimet (AIN 2/3).
HPV 6 ja 11 aiheuttavat noin 90%: n sukupuolielinten syyliä ja 10%: n kohdunkaulan heikkolaatuisista intraepiteliaalisista kasvaimista (CIN 1).
Kohdassa 4.1 kuvattu termi "syöpää edeltävät sukuelinten vauriot" tunnistaa kohdunkaulan korkean intraepiteliaalisen neoplasian (CIN 2/3), vulvan korkean intraepiteliaalisen neoplasian (VIN 2/3) ja korkean asteen emättimen neoplasian (VaIN) 2/3).
Kohta 4.1 raportoitu termi "peräaukon syöpää aiheuttavat vauriot" vastaa korkealaatuista peräaukon intraepiteliaalista neoplasiaa (AIN 2/3).
Käyttöaihe perustuu Gardasilin tehon osoittamiseen 16–45 -vuotiailla naisilla ja 16–26 -vuotiailla miehillä sekä Gardasil -valmisteen immunogeenisuuden osoittamiseen 9–15 -vuotiailla lapsilla ja nuorilla.
Kliiniset tutkimukset
Teho 16--26 -vuotiailla naisilla
Gardasil-valmisteen tehoa 16--26-vuotiailla naisilla arvioitiin neljässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen II ja III kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui yhteensä 20541 naista, jotka oli otettu mukaan ja rokotettu. HPV -infektiosta.
Ensisijaisia tehon päätetapahtumia olivat häpy- ja emättimen vauriot (sukupuolielinten syyliä, VIN, VaIN) sekä kaikki HPV -tyyppeihin 6, 11, 16 tai 18 liittyvät CIN- ja kohdunkaulan syövät (protokolla 013, TULEVAISUUS I), CIN 2/3 ja " adenokarsinooma in situ (AIS) ja kohdunkaulasyöpä, jotka liittyvät "HPV -tyyppeihin 16 tai 18 (protokolla 015, TULEVAISUUS II), pysyvät infektiot ja niihin liittyvät sairaudet HPV -tyypit 6, 11, 16 tai 18 (pöytäkirja 007) ja pysyvä infektio HPV -tyyppi 16 (protokolla 005).
Tehokkuustulokset esitetään eri tutkimusprotokollien yhdistetyn analyysin perusteella.Tehokkuus HPV 16/18 -aiheisiin liittyvien CIN 2/3- tai AIS -tutkimusten perusteella perustuu protokollista 005 (vain tyypin 16 liittyvät päätepisteet), 007, 013 ja 015 poimittuihin tietoihin. Teho kaikissa muissa päätetapahtumissa perustuu protokolliin 007, 013 ja 015. Näiden tutkimusten seuranta-ajan mediaani protokollissa 005, 007, 013 ja 015 oli vastaavasti 4, 3, 3 ja 3 vuotta. yhdistettyjen protokollien (005, 007, 013 ja 015) seurannan mediaanikesto oli 3,6 vuotta. Yksittäisten tutkimusten tulokset tukevat yhdistettyjen analyysien tuloksia.Gardasilin on osoitettu olevan tehokas rokotteen sisältämien neljän HPV -tyypin aiheuttamia HPV -sairauksia vastaan. Tutkimuksen lopussa kahteen vaiheen III tutkimukseen (protokolla 013 ja pöytäkirja 015) osallistuneita henkilöitä seurattiin enintään 4 vuoden ajan (mediaani 3,7 vuotta).
Asteen 2/3 kohdunkaulan intraepiteliaalista neoplasiaa (CIN) (kohtalainen tai vaikea dysplasia) ja adenokarsinoomaa in situ (AIS) on käytetty kliinisissä tutkimuksissa kohdunkaulan syövän sijaissairaana.
Teho naisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet rokotteen sisältämiä HPV -tyyppejä
Ensisijaiset tehokkuusanalyysit rokotteen sisältämien HPV -tyyppien (HPV 6, 11, 16 ja 18) suhteen suoritettiin populaatiolla protokollan mukaan (PPE Protokollakohtainen tehokkuus). 73% naisista ei ollut naiiveja (PCR -negatiivisia ja seronegatiivisia) kaikilla 4 HPV -tyypillä.
Taulukossa 2 esitetään tehotulokset asiaan liittyvistä päätetapahtumista, jotka analysoitiin kahden vuoden kuluttua tutkimukseen osallistumisesta ja tutkimuksen lopussa (seurannan mediaani = 3,6 vuotta) populaatiossa protokollaa kohti.
Täydentävässä analyysissä Gardasilin teho arvioitiin HPV 16/18: een liittyvää CIN 3: ta ja AIS: ää vastaan.
Taulukko 2: Analyysi Gardasilin tehosta korkean asteen kohdunkaulan vaurioita vastaan PPE-populaatiossa
* Niiden henkilöiden määrä, joilla on vähintään yksi seurantakäynti seitsemännen kuukauden jälkeen
** virologisten todisteiden perusteella ensimmäinen CIN 3 -tapaus kroonisesti tartunnan saaneella HPV 52 -potilaalla on todennäköisesti syy -yhteys HPV 52: een. Vain yhdellä 11 näytteestä todettiin HPV 16 (kuukaudella 32,5) ja ei havaittu kudoksessa, joka on kerätty ja tutkittu silmukan sähköisen leikkausmenetelmän (LEEP) aikana. Toisessa CIN 3 -tapauksessa, joka havaittiin HPV 51: llä infektoituneella potilaalla päivänä 1 (kahdessa 9 näytteestä), HPV 16 löydettiin biopsiassa kuukauden 51 aikana (yhdestä 9 näytteestä) ja HPV 56 havaittiin 3 9 näytteestä kuukauden 52 aikana kudoksista, jotka on kerätty ja tutkittu LEEP -aikana.
*** Potilaita seurattiin enintään 4 vuoden ajan (mediaani 3,6 vuotta)
Huomautus: Prosentuaaliset arvot ja luottamusvälit normalisoitiin suhteessa seuranta-aikaan henkilöä kohti.
Tutkimuksen lopussa ja yhdistetyissä protokollissa
Gardasilin teho HPV 6, 11, 16, 18: een liittyvää CIN 1: tä vastaan oli 95,9% (95%: n luottamusväli: 91,4--98,4), Gardasilin teho CIN: tä tai AIS: ää vastaan HPV 6, 11, 16, 18: ssa oli 96,0% (95%: n luottamusväli: 92,3-98,2), Gardasilin teho VIN2 / 3- ja VaIN 2/3 -tekijöitä vastaan HPV 6: n, 11, 16, 18: n suhteen oli 100% (95%: n luottamusväli: 67,2-100) ja 100 % (95%: n luottamusväli: 55,4--100).
Gardasilin teho HPV 6, 11, 16, 18-sukuisiin sukupuolielinten syyliä vastaan oli 99,0% (95%: n luottamusväli: 96,2-99,9).
Protokollassa 012 Gardasilin teho 6 kuukauden pysyvän infektion määrittelyyn [positiiviset näytteet kahdella tai useammalla peräkkäisellä käynnillä 6 kuukauden (± 1 kuukauden) tai pidemmän ajan] oli 98,7 % (95 %: n luottamusväli: 95,1-99,8) HPV: lle 16 ja 100,0% (95%: n luottamusväli: 93,2--100,0) HPV 18: lle enintään 4 vuoden seurannan jälkeen (keskiarvo 3,6 vuotta). Pysyvän infektion 12 kuukauden määritelmän mukaan teho oli 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) HPV 16: ta vastaan ja 100,0 % (95 % CI: 79,9-100,0) verrattuna HPV 18: een.
Teho naisilla, joilla on todisteita HPV 6, 11, 16 tai 18 -infektiosta tai -sairaudesta, päivänä 1 jotka olivat jo saaneet yhden tai useamman rokotteen sisältämän HPV -tyypin tartunnan ennen rokotusta, todettiin suojatuksi muiden rokotteen sisältämien HPV -tyyppien aiheuttamilta kliinisiltä sairauksilta.
Teho naisilla, joilla on tai ei ole HPV 6, 11, 16 tai 18 -infektiota tai -sairautta
Väestö aikomus hoitaa modifioituun (ITT) kuului naisia, jotka olivat saaneet vähintään yhden rokotuksen riippumatta lähtötilanteen HPV -tilasta päivänä 1 ja joiden tapausten määrä alkoi 1. kuukaudesta annoksen 1 jälkeen. Tämä populaatio on samanlainen kuin yleinen naisväestö HPV -infektio tai sairaus ilmoittautumisen yhteydessä. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3: Gardasilin teho korkean asteen kohdunkaulan vaurioita vastaan populaatiossa Muokattu ITT, joka sisälsi naisia riippumatta lähtötilanteen HPV -tilasta
* Niiden henkilöiden määrä, joilla on vähintään yksi seurantakäynti 30 päivän kuluttua päivästä 1
** Tehokkuusprosentti lasketaan yhdistettyjen protokollien perusteella. HPV 16/18 -aiheisen CIN 2/3: n tai AIS: n teho perustuu protokollista 005 (vain tyypin 16 liittyvät päätepisteet), 007, 013 ja 015 kerättyihin tietoihin. Potilaita seurattiin enintään 4 vuoden ajan (mediaani 3,6 vuotta).
Huomautus: Prosentuaaliset arvot ja luottamusvälit normalisoitiin suhteessa seuranta-aikaan henkilöä kohti.
Tehokkuus HPV 6, 11, 16, 18: een liittyvää VIN 2/3: ta vastaan oli 73,3% (95%: n luottamusväli: 40,3--89,4), HPV 6: een liittyvää VaIN 2/3, 11, 16, 18 vastaan oli 85,7% ( 95%: n luottamusväli: 37,6-98,4) ja HPV 6-, 11-, 16-, 18-sukuisia sukupuolielinten syyliä vastaan se oli 80,3% (95%: n luottamusväli: 73,9-85,3) tutkimuksen lopussa yhdistetyissä protokollissa.
Kaiken kaikkiaan 12%: lla yhdistetystä tutkimuspopulaatiosta oli epänormaali Pap -otos, joka viittaa CIN: ään päivänä 1. "Rokotteen teho pysyi korkeana. Rokotteen tehoa ei havaittu naisilla, joilla oli epänormaali Pap -tahra 1. päivänä ja jotka olivat jo saaneet rokotteen sisältämät HPV -tyypit.
Suojaa HPV -kohdunkaulan patologioiden kokonaisvaikutuksilta 16–26 -vuotiailla nuorilla naisilla
Gardasil -valmisteen vaikutusta HPV -kohdunkaulan sairauden (esim. Minkä tahansa HPV -tyypin aiheuttamien sairauksien) kokonaisriskiin arvioitiin 30 päivän kuluttua ensimmäisestä annoksesta 17 599 henkilöön, jotka olivat mukana kahdessa tutkimuksessa. Vaiheen 3 teho (pöytäkirjat 013 ja 015) . Gardasil -valmisteen käyttö pienensi CIN 2/3: n tai AIS: n esiintyvyyttä rokotteen sisältämien tai ei sisältäneiden CIN 2/3: n tai AIS: n esiintymisessä. 95%: n luottamusväli: 23,7--57,3) ja sukupuolielinten syyliä esiintyi 82,8% (95%: n luottamusväli: 74,3--88,8) tutkimuksen lopussa.
Muokatussa ITT -populaatiossa rokotteen hyöty CIN 2/3: n tai AIS: n (minkä tahansa HPV -tyypin aiheuttama) ja sukupuolielinten syyliä esiintyi kokonaisuudessaan paljon vähemmän, kun se pieneni 18,4% (95%: n luottamusväli) : 7,0--28,4) ja 62,5% (95%: n luottamusväli: 54,0--69,5), koska Gardasil-valmisteella ei ole vaikutusta infektion tai sairauksien kulkuun jo rokotuksen alussa.
Vaikutus ratkaiseviin kohdunkaulan terapeuttisiin toimenpiteisiin
Gardasil-valmisteen vaikutusta ratkaisevien kohdunkaulan terapeuttisten toimenpiteiden käyttöasteeseen riippumatta infektion aiheuttaneesta HPV-tyypistä arvioitiin 18 150 henkilöllä, jotka olivat mukana protokollissa 007, 013 ja 015. HPV-hoitoa aiemmin saamattomilla potilailla 14 yleisimpään HPV-tyyppiin ja negatiivisilla Pap-näytepäivillä ensimmäisenä päivänä) Gardasil laski 41,9%: lla (95%: n luottamusväli) niiden naisten prosenttiosuuden, jotka kokivat ratkaisevan kohdunkaulan terapeuttisen toimenpiteen (Loop Electro-Excision Procedure tai Cold Blade Conization). 27,7--53,5) tutkimuksen lopussa, ITT-populaatiossa vastaava vähennys oli 23,9% (95%: n luottamusväli: 15,2--31,7).
Tehokkuus ristisuojauksessa
Gardasilin teho CIN: tä (mitä tahansa luokkaa) ja CIN 2/3: ta tai AIS: ää vastaan, jotka ovat aiheuttaneet 10 HPV -tyyppiä, joita ei ole rokotteessa (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , joka oli rakenteellisesti sukua HPV 16: lle tai HPV 18: lle, arvioitiin yhdistettyjen vaiheen III tehokkuustietojen (N = 17 599) perusteella 3,7 vuoden mediaaniseurannan jälkeen (tutkimuksen lopussa). Tehoa arvioitiin päätetapahtumia, kuten sellaisia HPV -tyyppisten sairauksien aiheuttamia sairauksia vastaan, jotka eivät sisälly rokotteeseen ennalta määrätyissä yhdistelmissä.Tutkimuksia ei ole suunniteltu arvioimaan tehoa yksittäisten HPV -tyyppien aiheuttamia sairauksia vastaan.
Ensisijainen analyysi tehtiin tyyppikohtaisilla populaatioilla, ts. Naisilla, jotka olivat seronegatiivisia analysoidulle HPV-tyypille, mutta jotka saattoivat olla seropositiivisia muille HPV-tyypeille (96% koko väestöstä). 3 vuoden kuluttua ensimmäisellä aikavälillä , "Ensisijainen analyysi ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä kaikille ennalta määritetyille päätepisteille. Lopulliset tulokset tutkimuksen lopussa CIN 2/3: n tai AIS: n yleisestä esiintymisestä tässä populaatiossa 3,7 vuoden seurannan mediaanin jälkeen on esitetty taulukossa 4. Yhdisteiden päätetapahtumien osalta tilastollisesti merkitsevä teho HPV-patologioita vastaan on osoitettu fylogeneettisesti sukua oleville HPV-tyypeille HPV 16: lle (erityisesti HPV 31), kun taas ei-tilastollisesti merkitsevää "tehokkuutta havaittiin fylogeneettisesti liittyville HPV 18 -tyypeille (mukaan lukien HPV 45). Suhteessa 10 yksittäiseen HPV-tyyppiin, tilastollinen merkitys saatiin vain HPV 31: lle.
Taulukko 4: Tulokset CIN 2/3: lle tai AIS: lle yksilöillä, † jotka eivät ole saaneet tiettyjä HPV -tyyppejä (tulokset tutkimuksen lopussa)
Teho 24-45 -vuotiailla naisilla
Gardasil-valmisteen tehoa 24--45-vuotiailla naisilla arvioitiin vaiheen III satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (protokolla 019, FUTURE III), johon osallistui yhteensä 3817 naista ja rokotettu ilman esiseulontaa HPV-infektion varalta.
Ensisijaisia tehon päätetapahtumia olivat jatkuva infektio (6 kuukauden määritelmä), sukupuolielinten syyliä, häpy- ja emättimen vaurioita, kaikki CIN-, AIS- ja kohdunkaulan syövät, jotka liittyivät HPV-tyyppeihin.6, 11, 16 tai 18 HPV-tyypeille 16 tai 18. Tämän tutkimuksen seurannan mediaani oli 4,0 vuotta.
Teho naisilla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet rokotteen sisältämiä HPV -tyyppejä
Ensisijaiset tehokkuusanalyysit tehtiin protokollakohtaisella (PPE) -populaatiolla (eli kaikki kolme rokotusta 1 vuoden kuluessa ilmoittautumisesta, ei suuria poikkeamia tutkimusprotokollasta ja jotka eivät olleet saaneet asiaankuuluvia HPV-tyyppejä ennen annosta 1 ja enintään 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen (Kuukausi 7)). Teho mitattiin vierailusta 7. kuukauteen. Kaiken kaikkiaan 67% naisista ei ollut aiemmin (PCR -negatiivinen ja seronegatiivinen) kaikkien neljän HPV -tyypin kohdalla ilmoittautumisen yhteydessä. sukupuolielinten syyliä, häpy- ja emättimen vaurioita, kaikki asteen CIN-, AIS- ja kohdunkaulan syövät, jotka liittyvät HPV -tyyppiin 6, 11, 16 tai 18, oli 88,7% (95%: n luottamusväli: 78,1 - 94,8).
Gardasilin teho pysyvien infektioiden, sukupuolielinten syyliä, häpy- ja emättimen vaurioita, minkä tahansa asteen CIN-, AIS- ja kohdunkaulasyöpää vastaan, jotka liittyvät HPV -tyyppeihin 16 tai 18, oli 84,7% (95%: n luottamusväli: 67,5 -) 93,7).
Teho naisilla, joilla on tai ei ole HPV -infektiota tai -sairautta 6, 11, 16 tai 18 Analysoitava populaatio koko setti (tunnetaan myös nimellä ITT -väestö) sisälsi naisia, jotka olivat saaneet vähintään yhden rokotuksen riippumatta lähtötilanteen HPV -tilasta ensimmäisenä päivänä ja joiden tapausten määrä alkoi päivästä 1 lähtien. Tämä populaatio on samanlainen kuin yleinen naisväestö esiintyvyyteen verrattuna HPV -infektiosta tai -sairaudesta ilmoittautumisen yhteydessä.
Gardasil -valmisteen teho pysyvien infektioiden, sukupuolielinten syyliä, häpy- ja emättimen leesioita, minkä tahansa asteen CIN-, AIS- ja kohdunkaulasyöpää vastaan esiintyneitä HPV -tyyppeihin 6, 11, 16 tai 18 liittyvää esiintyvyyttä vastaan oli 47,2% (95%: n luottamusväli) : 33,5 - 58,2).
Gardasil -valmisteen teho pysyvien infektioiden, sukupuolielinten syyliä, häpy- ja emättimen vaurioita, minkä tahansa asteen CIN-, AIS- ja kohdunkaulasyöpää, jotka liittyvät HPV -tyyppeihin 16 tai 18, esiintyvyyttä vastaan oli 41,6% (95%: n luottamusväli: 24,3 -) 55,2).
Teho naisilla (16-45 -vuotiaat), joilla on todisteita aikaisemmasta rokotetyypin (seropositiivinen) HPV -infektiosta, joka ei ollut enää havaittavissa rokotuksen alussa (PCR -negatiivinen)
Tutkittavien post hoc -analyyseissä (jotka saivat vähintään yhden rokoteannoksen), joilla oli todisteita aiemmasta rokotetyypin (seropositiivinen) tartunnasta, joka ei ollut enää havaittavissa (PCR -negatiivinen) rokotuksen alussa, Gardasil -valmisteen teho ehkäisyyn samantyyppisen HPV: n uusiutumisesta johtuvien ehtojen määrä oli 100% (95%: n luottamusväli: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 tapausta [n = 2572 potilasta nuorilla naisilla tehdyistä yhdistetyistä tutkimuksista]) verrattuna CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 ja HPV 6-, 11-, 16- ja 18 -sukupuolielinten syyliä 16--26 -vuotiailla naisilla. Tehokkuus oli 68,2% (95%: n luottamusväli: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 tapausta [n = 832 koehenkilöä nuorista ja aikuisista naisista tehdyistä tutkimuksista]) HPV 16: een ja 18: een liittyvien pysyvien infektioiden torjumiseksi 16-45 -vuotiailla naisilla vuotta.
Teho 16–26 -vuotiailla miehillä
Tehoa arvioitiin ulkoisia sukupuolielinten syyliä, peniksen / perineaalisen / perianaalisen intraepiteliaalista neoplasiaa (PIN) asteen 1/2/3 ja HPV -tyyppeihin 6, 11, 16, 18 liittyvää pysyvää infektiota vastaan.
Gardasil-valmisteen tehoa 16–26-vuotiailla miehillä arvioitiin yhdessä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa (protokolla 020), johon osallistui yhteensä 4055 miestä, jotka oli otettu mukaan ja rokotettu ilman esiseulontaa HPV-infektio Seurannan keskimääräinen kesto oli 2,9 vuotta.
Tehoa peräaukon intraepiteliaalista neoplasiaa (AIN-asteet 1/2/3) ja peräaukon syöpää sekä jatkuvaa peräaukon sisäistä infektiota vastaan arvioitiin 598 miehen alaryhmässä (GARDASIL = 299; lumelääke = 299), joka kuuluu protokollaan 020 ja jotka ovat itse ilmoittaneet olevansa yhdynnässä muiden miesten kanssa (MSM-väestö).
MSM -populaatiolla on suurempi riski peräaukon HPV -infektiosta kuin yleisellä populaatiolla; rokotuksen absoluuttisen hyödyn anaalisyövän ehkäisyn kannalta väestössä oletetaan olevan erittäin vähäinen.
HIV -infektio oli poissulkemisperuste (ks. Myös kohta 4.4).
Teho miehillä, jotka eivät ole saaneet rokotetta HPV-tyypeillä
Ensisijaiset tehokkuusanalyysit rokotteen sisältämien HPV -tyyppien (HPV 6, 11, 16, 18) suhteen suoritettiin populaatiolla protokollan mukaan (PPE - eli kaikki 3 rokotusta 1 vuoden kuluessa ilmoittautumisesta, ei poikkeamaa suurinta Tutkimusprotokolla ja ennen hoitoa asiaankuulumattomille HPV -tyypeille ennen annosta 1 ja enintään 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen (kuukausi 7)). Teho mitattiin käynnistä alkaen 7. kuukaudella. Kaiken kaikkiaan 83% miehistä (87% heteroseksuaaleista ja 61 % MSM -populaatioon kuuluvista koehenkilöistä) ei ollut aiemmin (PCR -negatiivinen ja seronegatiivinen) kaikilla 4 HPV -tyypillä ilmoittautumishetkellä.
Asteen 2/3 peräaukon intraepiteliaalista neoplasiaa (AIN) (kohtalainen tai vaikea dysplasia) on käytetty kliinisissä tutkimuksissa peräaukon syövän sijaissairaana.
Tutkimuksen lopussa analysoitujen asiaankuuluvien päätetapahtumien tehokkuustulokset (seurannan kesto mediaani = 2,4 vuotta) populaatiossa protokollaa kohti on esitetty taulukossa 5. Tehoa asteen 1/2/3 PIN -koodia vastaan ei osoitettu.
Taulukko 5: Gardasilin teho ulkoisten sukupuolielinten vaurioita vastaan 16-26 -vuotiaiden miesten PPE * -populaatiossa
* Henkilöt, jotka kuuluvat PPE -populaatioon, saivat kaikki kolme rokotusta yhden vuoden kuluessa ilmoittautumisesta, heillä ei ollut merkittäviä poikkeamia tutkimuspöytäkirjasta ja he eivät olleet aiemmin olleet asianomaisia HPV -tyyppejä ennen annosta 1 ja enintään 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen (kuukausi 7).
Tutkimusanalyysin lopussa, joka koski peräaukon vaurioita MSM-populaatiossa (seurannan mediaanikesto 2,15 vuotta), ennaltaehkäisevä vaikutus AIN 2/3: een liittyen HPV-tyyppeihin 6, 11, 16, 18 oli tila 74,9 % (95%: n luottamusväli: 8,8-95,4; 3/194 tapausta vs. 13/208) ja HPV -tyyppeihin 16 tai 18 liittyvää AIN 2/3: a vastaan oli 86,6% (95%: n luottamusväli: 0,0-99,7; 1/194 tapausta vs. 8 /208).
Peräsuolen syöpää vastaan suojautumisen kestoa ei tällä hetkellä tiedetä. Protokolla 020: n pitkän aikavälin jatkotutkimuksessa 16-26-vuotiaille miehille protokollakohtaisessa populaatiossa Gardasililla rokotetuissa miehissä perustutkimuksessa ei havaittu tapauksia HPV-taudista (HPV 6/11 liittyvät sukupuolielinten syyliä, ulkoisia sukupuolielinten vauriot HPV 6/11/16/18 ja minkä tahansa luokan HPV 6/11/16/18 AIN MSM -populaatiossa) on havaittu noin 6 vuoden ajan.
Teho miehillä, joilla on tai ei ole aiemmin ollut HPV 6, 11, 16 tai 18 -infektio tai -sairaus
Analysoitava väestö koko setti (tunnetaan myös nimellä ITT -väestö) sisälsi miehiä, jotka olivat saaneet vähintään yhden rokotuksen riippumatta lähtötilanteen HPV -tilasta ensimmäisenä päivänä ja joiden tapausten määrä alkoi päivästä 1 lähtien. Tämä populaatio on samanlainen kuin aikuisten miesten yleinen populaatio HPV -infektion tai -sairauden esiintyvyys ilmoittautumisen yhteydessä.
Gardasilin teho HPV 6, 11, 16, 18 ulkoisia sukupuolielinten syyliä vastaan oli 68,1% (95%: n luottamusväli: 48,8 - 79,3).
Gardasilin teho HPV 6, 11, 16 tai 18 ja HPV 16 ja 18 liittyvää AIN 2/3: a vastaan MSM -alitutkimuksessa oli 54,2% (95%: n luottamusväli: 18,0 - 75, 3; 18/275 tapausta vs. 39/ 276 tapausta) ja 57,5% (95%: n luottamusväli: -1,8 - 83,9; 8/275 tapausta vs 19/276 tapausta).
Suojaa HPV -taudin kokonaisvaikutuksilta 16-26 -vuotiailla miehillä
Gardasil -valmisteen vaikutusta ulkoisten sukupuolielinten vammojen kokonaisriskiin arvioitiin ensimmäisen annoksen jälkeen 2545 faasin III tehostutkimukseen (protokolla 020) osallistuneella potilaalla. Miehillä, jotka eivät olleet aiemmin tavanomaisia 14 yleistä HPV -tyyppiä, Gardasil -valmisteen antaminen väheni HPV -tyyppeihin liittyvien ulkoisten sukupuolielinten vaurioiden ilmaantuvuus 81,5% (95%: n luottamusväli: 58,0 - 93,0).
Analysoitavassa populaatiossa koko setti (FAS) hyöty rokotteesta verrattuna ulkoisten sukupuolielinten vaurioiden (EGL) yleiseen ilmaantuvuuteen oli pienempi ja pieneni 59,3% (95%: n luottamusväli: 40,0 - 72,9), koska Gardasililla ei ole vaikutusta infektion tai sairauksien kulkuun läsnä jo rokotuksen alussa.
Vaikutus biopsioihin ja lopullisiin terapeuttisiin toimenpiteisiin
Gardasil -valmisteen vaikutusta tehtyjen biopsioiden ja EGL -hoitojen määrään HPV -tyypeistä riippumatta arvioitiin 2 545 potilaalla, jotka olivat mukana protokollassa 020. HPV -potilailla, jotka eivät olleet saaneet (jotka eivät olleet saaneet 14 yleistä HPV -tyyppiä), Gardasil pienensi biopsian saaneiden miesten prosenttiosuutta 54,2% (95%: n luottamusväli: 28,3 - 71,4) ja niiden osuus, joita hoidettiin 47,7% (95%: n luottamusväli: 18,4 - 67,1) tutkimuksen lopussa. FAS -populaatiossa vastaava vähennys oli 45,7% ( 95% CI: 29,0 - 58,7) ja 38,1% (95% CI: 19,4 - 52,6).
Immunogeenisyys
Testi immuunivasteen mittaamiseksi
Suojaukseen liittyvää vähimmäisvasta -ainetasoa ei ole tunnistettu HPV -rokotteille. Gardasilin immunogeenisuutta arvioitiin 20 132 tytöllä ja 9–26 -vuotiaalla naisella (Gardasil n = 10 723; lumelääke n = 9409), 5417 9–26 -vuotiaalla pojalla ja miehellä (Gardasil n = 3 109; lumelääke n = 2308) ja 3819 24–45 -vuotiasta naista (Gardasil n = 1 911; lumelääke n = 1908).
Kunkin rokotteen sisältämän tyypin immunogeenisuuden arvioimiseksi käytettiin tyyppikohtaisia immunomäärityksiä, erityisesti Luminex-tekniikkaan perustuvaa kilpailukykyä (cLIA) ja tyyppikohtaisia standardeja. HPV.
Immuunivaste Gardasilille 1 kuukauden kuluttua annoksesta 3
16--26-vuotiailla naisilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa 99,8%, 99,8%, 99,8%ja 99,5%Gardasilia saaneista yksilöistä osoittautuivat seropositiivisiksi, anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ja anti-HPV 18, kuukauden kuluessa annoksen 3 jälkeen. Kliinisessä tutkimuksessa 24–45-vuotiailla naisilla 98,4%, 98,1%, 98,8% ja 97,4% Gardasilia saaneista yksilöistä osoitti seropositiivisuutta anti-HPV 6: lle , anti-HPV 11, anti-HPV 16 ja anti-HPV 18 vastaavasti kuukauden kuluessa annoksen jälkeen 3. Kliinisissä tutkimuksissa 16-26-vuotiailla miehillä 98,9%, 99,2%, 98,8%ja 97,4% Gardasilia saaneista henkilöistä tuli seropositiivisia HPV 6: lle, HPV 11: lle, HPV 16: lle ja HPV 18: lle 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen.Gardasil indusoi "korkean geometrisen keskiarvon anti-HPV-vasta-ainetiitterit (GMT) 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen kaikissa arvioiduissa ikäryhmissä.
Kuten odotettiin 24–45 -vuotiailla naisilla (protokolla 019), vasta -ainetiitterit olivat pienemmät kuin 16–26 -vuotiailla nuorilla naisilla. HPV-vastaiset tasot lumelääkeryhmän yksilöillä, jotka olivat läpäisseet HPV-infektion (seropositiiviset ja PCR-negatiiviset), olivat huomattavasti alempia kuin rokotteen aiheuttamat tasot.
Lisäksi rokotettujen yksilöiden anti-HPV-tasot (GMT) pysyivät seerumin raja-arvon yläpuolella tai sen yläpuolella seuranta pitkän aikavälin vaiheen III tutkimukset (katso kohta Gardasil -immuunivasteen pysyvyys kliinisissä tutkimuksissa).
Gardasilin tehon "yhdistäminen" naisten ja tyttöjen välillä
Kliinisessä tutkimuksessa (protokolla 016) Gardasilin immunogeenisyyttä verrattiin 10--15 -vuotiaiden tyttöjen ja 16--23 -vuotiaiden naisten havaintoihin. 100% osoitti seropositiivisuutta kaikille rokotteen sisältämille serotyypeille kuukauden kuluessa annoksesta 3.
Taulukossa 6 esitetään vertailu anti -HPV 6, 11, 16 ja 18 GMT: stä, jotka havaittiin 1 kuukausi annoksen 3 jälkeen 9–15 -vuotiailla tytöillä verrattuna 16–26 -vuotiailla naisilla havaittuihin.
Taulukko 6: Immunogeenisuuden yhdistäminen 9-15-vuotiaiden tyttöjen ja 16-26-vuotiaiden naisten välillä (protokollakohtainen populaatio) perustuen cLIA-menetelmällä mitattuihin tiittereihin
9–15-vuotiaiden tyttöjen anti-HPV-vasteet 7. taso oli merkittävästi korkeampi alle 12 -vuotiailla nuoremmilla yksilöillä verrattuna vanhempiin.
Tämän immunogeenisuussillan perusteella Gardasilin teho ekstrapoloidaan 9–15 -vuotiailla tytöillä.
Gardasilin tehokkuuden "yhdistäminen" miesten ja poikien välillä
Kolme kliinistä tutkimusta (protokollat 016, 018 ja 020) käytettiin Gardasilin immunogeenisuuden vertaamiseen 9–15 -vuotiaiden poikien ja 16–26 -vuotiaiden miesten välillä. rokotteeseen kuukauden kuluessa annoksesta 3.
Taulukossa 7 verrataan HPV-vastaisia GMT: itä 6, 11, 16 ja 18 9–15-vuotiailla pojilla 16–26-vuotiailla miehillä 1 kuukautta annoksen 3 jälkeen.
Taulukko 7: Immunogeenisuuden yhdistäminen 9-15-vuotiaiden poikien ja vanhempien miesten välillä 16–26 vuotta (protokollakohtainen populaatio) perustuen cLIA-menetelmällä mitattuihin tiittereihin
GMT - keskimääräinen geometrinen titteri mMU / ml (mMU = milli -Merck -yksikköä)
9–15-vuotiaiden poikien HPV: n vastaiset vasteet 7. kuukaudella eivät olleet pienempiä kuin 16–26-vuotiailla miehillä havaitut anti-HPV-vasteet, joiden teho todettiin vaiheen III tutkimuksissa. HPV -tasot 7. kuukaudella olivat merkittävästi korkeammat nuoremmilla yksilöillä.
Tämän immunogeenisuussillan perusteella Gardasilin teho päätellään 9--15 -vuotiailla lapsilla.
Gardasil -immuunivasteen pysyvyys kliinisissä tutkimuksissa
16-26-vuotiailla naisilla pisin immunogeenisyysseuranta oli protokollassa 007, jossa havaittiin anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT. Kuukausi 24 ja sitten vakiintunut vähintään kuukauteen 60. Immuniteetin tarkkaa kestoa kolmen annoksen aikataulun mukaisesti ei ole vahvistettu.
Vaiheen III tutkimuksissa 16--26-vuotiailla naisilla tutkimuksen lopussa 90%, 95%, 98%ja 60%Gardasilia saaneista henkilöistä protokollakohtaisessa populaatiossa immunogeenisuuden arvioituna olivat vastaavasti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ja anti-HPV 18 seropositiivinen cLIA-testin kanssa.
Vaiheen III tutkimuksessa 24-45-vuotiailla naisilla, mediaaniseurannan jälkeen 4,0 vuotta, 91,5%, 92,0%, 97,4%ja 47,9%Gardasilia saaneista henkilöistä protokollakohtaisessa populaatiossa immunogeenisuuden arvioituna anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ja anti-HPV 18 seropositiivinen cLIA-testin kanssa.
Miehiä, jotka on rokotettu Gardasililla 16-26-vuotiaina pöytäkirjan 020 perustutkimuksessa, seurataan enintään 10 vuoden ajan jatkotutkimuksessa. HPV-tyypistä riippuen 48-97% ja 82-100% potilaista todettiin seropositiivisiksi cLIA- ja IgG-LIA-testeissä 6 vuotta rokotuksen jälkeen.
Pitkäaikaisessa seurannassa 16-45-vuotiailla naisilla ja 16-26-vuotiailla miehillä potilaat, jotka olivat seronegatiivisia HPL 6-, HPV 11-, HPV 16- ja HPV 18 -vastaisille, mitattuna cLIA: lla Testi oli tutkimuksen lopussa edelleen suojattu taudin kliinisiltä ilmenemismuodoilta.
Todisteet anamneettisista vasteista (immuunimuisti)
Todisteita anamneettisesta vasteesta havaittiin rokotetuilla naisilla, jotka olivat seropositiivisia asiaankuuluville HPV -tyypeille ennen rokotusta.Lisäksi alaryhmä rokotettuja naisia, jotka saivat lisäannoksen Gardasilia 5 vuotta rokotuskurssin aloittamisen jälkeen, osoitti nopeaa ja voimakas anamnestinen vaste ja HPV: n vastaiset GMT-tasot korkeammat kuin kuukauden kuluttua annoksen 3 jälkeen havaitut.
HIV-tartunnan saaneet henkilöt
Akateeminen tutkimus, joka dokumentoi Gardasilin turvallisuuden ja immunogeenisuuden, suoritettiin 126 7-12-vuotiaalla HIV-tartunnan saaneella henkilöllä (mukaan lukien 96 Gardasil-rokotetta). Serokonversio kaikkiin neljään antigeeniin tapahtui yli 96%: lla tutkittavista. kuin raportoitiin muissa tutkimuksissa samanikäisillä henkilöillä, joilla ei ollut HIV-infektiota. Pienen vasteen kliinistä merkitystä ei tunneta. Turvallisuusprofiili oli samanlainen. HIV-vapaiden henkilöiden muissa tutkimuksissa. rokotus ei vaikuttanut plasman plasmaan.
Immuunivaste Gardasilille käyttämällä 2-annosohjelmaa 9--13-vuotiailla potilailla
Kliininen tutkimus osoitti, että tyttöjen keskuudessa, jotka saivat 2 annosta HPV -rokotetta 6 kuukauden välein, vasta -ainevasteet 4 HPV -tyypille kuukauden kuluttua viimeisestä annoksesta eivät olleet pienempiä kuin vasteet, joita havaittiin nuorilla naisilla. 6 kuukautta.
Kuukauden 7 protokollakohtaisessa populaatiossa immuunivaste 9--13-vuotiailla tytöillä (n = 241), jotka saivat kaksi Gardasil-annosta (0,6 kuukauden ikäisenä), ei ollut pienempi ja numeerisesti suurempi kuin vaste naisilla 16 26 -vuotiaille (n = 246), jotka olivat saaneet 3 Gardasil -annosta (0, 2, 6 kuukauden iässä).
36 kuukauden seurannassa tyttöjen GMT: t (2 annosta, n = 86) pysyivät yhtä pieninä kuin naisten GMT: t (3 annosta, n = 86) kaikissa 4 HPV-tyypissä.
Samassa tutkimuksessa 9--13-vuotiaiden tyttöjen immuunivaste 2 annosohjelman jälkeen oli numeerisesti pienempi kuin 3-annosohjelma (n = 248 7. kuukaudella; n = 82 kuukauden 36 kohdalla). Näiden havaintojen kliinistä merkitystä ei tunneta.
Kahden annoksen Gardasil-hoidon suojan kestoa ei ole vahvistettu.
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet
Ei sovellettavissa.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Kerta- ja toistuvan annoksen toksisuustutkimukset ja paikalliset toleranssitutkimukset eivät paljastaneet mitään erityistä riskiä ihmisille.
Gardasil aiheutti spesifisiä vasta -ainevasteita HPV -tyyppejä 6, 11, 16 ja 18 vastaan raskaana olevilla rotilla yhden tai useamman lihaksensisäisen injektion jälkeen. Vasta-aineet kaikille neljälle HPV-tyypille siirtyivät jälkeläisille raskauden aikana ja mahdollisesti imetyksen aikana.Hoitoon liittyviä vaikutuksia ei havaittu kehitysparametreihin, käyttäytymiseen, lisääntymiskykyyn tai jälkeläisten hedelmällisyyteen.
Gardasil-valmisteen antaminen urosrotille täydellä ihmisannoksella (120 μg kokonaisproteiinia) ei vaikuttanut lisääntymiskykyyn, mukaan lukien hedelmällisyys, siittiöiden määrä ja liikkuvuus, eikä selviä muutoksia havaittu kiveksissä. kivesten painosta.
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Natriumkloridia
L-histidiini
Polysorbaatti 80
Natriumboraatti
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Katso adjuvantti kohdasta 2.
06.2 Yhteensopimattomuus
Yhteensopivuustutkimusten puuttuessa tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden tuotteiden kanssa.
06.3 Voimassaoloaika
3 vuotta.
06.4 Säilytys
Säilytä jääkaapissa (2 ° C - 8 ° C).
Ei saa jäätyä. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojaamiseksi.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
0,5 ml suspensio injektiopullossa (lasi), jossa on tulppa (FluroTec- tai Teflon-päällystetty klooributyylielastomeeri) ja irrotettava muovikorkki (alumiinitiiviste), 1, 10 tai 20 annoksen pakkauksissa.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Rokotetta tulee käyttää sellaisenaan; laimennusta tai käyttövalmiiksi saattamista ei tarvita.
Rokotteen koko suositeltu annos on annettava.
Ravista huolellisesti ennen käyttöä.Rokote on ravistettava huolellisesti juuri ennen käyttöä, jotta rokote pysyy suspensiossa.
Parenteraalisesti annettavat lääkkeet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antamista.
Älä käytä rokotetta hiukkasten läsnä ollessa tai jos väri näyttää muuttuneen.
Kerta-annospullon käyttö
Vedä 0,5 ml: n rokoteannos kerta-annospullosta steriilillä neulalla ja ruiskulla, joka ei sisällä säilöntäaineita, desinfiointiaineita ja pesuaineita. Kun kerta-annospullo on lävistetty, rokote on vedettävä pois ja käytettävä välittömästi ja injektiopullo on hävitettävä.
Hävittäminen
Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Ranska
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 20. syyskuuta 2006
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. syyskuuta 2011
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Kesäkuuta 2014
-cause-e-rimedi.jpg)
