Vaikuttavat aineet: Imatinib
Glivec 50 mg kovat kapselit
Glivec -pakkausselosteita on saatavana seuraaviin pakkauskokoihin:- Glivec 50 mg kovat kapselit
- Glivec 100 mg kovat kapselit
Käyttöaiheet Miksi Glivecia käytetään? Mitä varten se on?
Glivec on lääke, joka sisältää vaikuttavaa ainetta nimeltä imatinibi. Alla luetelluissa sairauksissa tämä lääke toimii estämällä epänormaalien solujen kasvua. Näitä ovat eräät syöpätyypit.
Glivec on tarkoitettu aikuisille ja lapsille:
- Krooninen myelooinen leukemia (CML). Leukemia on valkosolujen syöpä. Valkosolut yleensä auttavat kehoa torjumaan infektioita.
- Philadelphian kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph + ALL). Leukemia on valkosolujen syöpä. Akuutti lymfoblastinen leukemia on leukemian muoto, jossa tietyt epänormaalit valkosolut (nimeltään lymfoblastit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Glivec estää näiden solujen kasvua.
Glivec on tarkoitettu myös aikuispotilaille seuraavien sairauksien hoitoon:
- Myelodysplastiset / myeloproliferatiiviset sairaudet (MDS / MPD). Nämä ovat ryhmä verisairauksia, joissa jotkut verisolut alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Glivec estää näiden solujen kasvua näiden sairauksien tietyissä alatyypeissä.
- Hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) ja / tai krooninen eosinofiilinen leukemia (CEL). Ne ovat verisairauksia, joissa verisolut (nimeltään eosinofiilit) alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Glivec estää näiden solujen kasvua tietyissä näiden sairauksien alatyypeissä.
- Pahanlaatuiset ruoansulatuskanavan strooma -kasvaimet (GIST). GIST on mahalaukun ja suoliston kasvain, joka on peräisin näiden elinten kudoksia tukevien solujen hallitsemattomasta kasvusta.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP on ihonalaisen kudoksen kasvain, jossa jotkut solut alkavat kasvaa hallitsemattomasti. Glivec estää näiden solujen kasvua.
Tämän pakkausselosteen loppuosassa käytetään lyhenteitä, kun keskustellaan näistä sairauksista.
Jos sinulla on kysyttävää Glivecin vaikutuksesta tai miksi sinulle on määrätty Glivec, ota yhteys lääkäriisi.
Vasta -aiheet Milloin Glivecia ei tule käyttää
Glivecia voivat määrätä sinulle vain lääkärit, joilla on kokemusta lääkkeistä verisyöpien ja kiinteiden syöpien hoitoon.
Noudata kaikkia lääkärin ohjeita huolellisesti, vaikka ne eroaisivatkin tässä pakkausselosteessa olevista yleisistä tiedoista.
Älä ota Glivecia:
- jos olet allerginen imatinibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).
Jos tämä koskee sinua, ota yhteys lääkäriisi ottamatta Glivecia.
Jos epäilet olevasi allerginen, mutta et ole varma, kysy neuvoa lääkäriltäsi
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä ennen Glivecin ottamista
Keskustele lääkärin kanssa ennen Glivecin ottamista:
- jos sinulla on tai on ollut maksa-, munuais- tai sydänvaivoja.
- jos käytät levotyroksiinia, koska kilpirauhasesi on poistettu.
Jos jokin näistä koskee sinua, keskustele lääkärisi kanssa ennen Glivecin ottamista.
Kerro heti lääkärillesi Glivec -hoidon aikana, jos painosi nousee hyvin nopeasti. Glivec voi aiheuttaa kehon vedenpidätystä (vaikea nesteen kertyminen).
Glivecin käytön aikana lääkärisi on tarkistettava säännöllisesti, onko lääke tehokas. Lisäksi sinulle tehdään verikokeita ja punnitaan säännöllisesti.
Lapset ja nuoret
Glivec on myös hoito lapsille, joilla on KML. Ei ole "kokemusta alle 2 -vuotiaista CML -lapsista. Kokemusta lapsista, joilla on Ph + ALL, on vähän ja kokemusta MDS / MPD-, DFSP-, GIST- ja HES / CEL -lapsista."
Joillakin Glivecia käyttävillä lapsilla ja nuorilla kasvu voi olla normaalia hitaampaa. Lääkäri tarkistaa kasvun säännöllisin väliajoin.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Glivecin vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt (kuten asetaminofeeni) ja yrttilääkkeitä (kuten mäkikuismaa). Glivecin vaikutus yhdessä. Ne voivat lisätä tai heikentää Glivecin vaikutusta, mikä johtaa enemmän sivuvaikutuksiin tai heikentää Glivecin tehoa.
Kerro lääkärillesi, jos käytät lääkkeitä, jotka estävät verihyytymiä.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus. imetys ja hedelmällisyys
- Jos olet raskaana tai imetät, epäilet olevasi raskaana tai jos suunnittelet lapsen hankkimista, kysy lääkäriltä neuvoa ennen tämän lääkkeen käyttöä.
- Glivecia ei suositella raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä, koska se voi vahingoittaa vauvaa. Lääkärisi keskustelee kanssasi Glivecin käytön mahdollisista riskeistä raskauden aikana.
- Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, kehotetaan käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana.
- Älä imetä Glivec -hoidon aikana.
- Potilaita, jotka ovat huolissaan hedelmällisyydestään Glivec -hoidon aikana, kehotetaan ottamaan yhteyttä lääkäriin.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Saatat huimausta tai uneliaisuutta tai näön hämärtymistä tämän lääkkeen käytön aikana. Jos näin käy, älä aja autoa tai käytä mitään työkaluja tai koneita ennen kuin tunnet olosi jälleen hyväksi.
Annos, menetelmä ja antotapa Glivecin käyttö: Annostus
Lääkärisi on määrännyt sinulle Glivecin, koska sinulla on vakava sairaus. Glivec voi auttaa sinua selviytymään tästä tilasta.
Ota kuitenkin tätä lääkettä juuri siten kuin lääkäri tai apteekki on määrännyt.
On tärkeää, että teet niin, kunnes lääkäri tai apteekkihenkilökunta niin määrää. Jos olet epävarma, kysy lääkäriltäsi tai apteekista. Älä lopeta Glivecin ripustamista, ellei lääkäri niin kehota. ota yhteys lääkäriisi tai jos et enää tarvitse sitä, ota heti yhteys lääkäriisi.
Kuinka paljon Glivecia otetaan
Käyttö aikuisilla
Lääkärisi kertoo sinulle tarkasti, kuinka monta Glivec -kapselia sinun tulee ottaa.
- Jos saat hoitoa KML: lle:
Tavallinen aloitusannos on tilasi mukaan 400 mg tai 600 mg:
- 400 mg otetaan 8 kapselia kerran päivässä
- 600 mg otetaan 12 kapselia kerran vuorokaudessa.
- Jos saat GIST -hoitoa:
Aloitusannos on 400 mg, joka otetaan 8 kapselia kerran päivässä.
KML: n ja GIST: n hoitoon lääkäri voi määrätä suuremman tai pienemmän annoksen riippuen siitä, miten reagoit hoitoon. Jos vuorokausiannos on 800 mg (16 kapselia), sinun on otettava 8 kapselia aamulla ja 8 kapselia illalla. - Jos saat Ph + ALL -hoitoa: Aloitusannos on 600 mg 12 kapselina kerran vuorokaudessa. - Jos saat MSD / MPD -hoitoa: Aloitusannos on 400 mg, joka otetaan 8 kapselia kerran päivässä. - Jos saat HES / CLE -hoitoa: Aloitusannos on 100 mg, joka otetaan 2 kapselia kerran päivässä. Lääkärisi voi päättää suurentaa annoksen 400 mg: aan, joka otetaan 8 kapselina kerran päivässä hoitovasteesi perusteella. - Jos saat DFSP -hoitoa: Annos on 800 mg vuorokaudessa (16 kapselia), joka otetaan 8 kapselia aamulla ja 8 kapselia illalla. Käyttö lapsille ja nuorille Lääkärisi kertoo sinulle, kuinka monta Glivec -kapselia antaa lapsellesi. Annetun Glivecin määrä riippuu lapsen tilasta, painosta ja pituudesta. Päivittäinen kokonaisannos ei saa ylittää 800 mg lapsilla, joilla on KML, ja 600 mg lapsilla, joilla on Ph + ALL. Hoito voidaan antaa lapselle yhtenä päivittäisenä annoksena tai vaihtoehtoisesti vuorokausiannos voidaan jakaa kahteen annokseen (puolet aamulla ja puolet illalla). Milloin ja miten Glivecia otetaan Kuinka kauan Glivecia käytetään Jatka Glivecin ottamista päivittäin niin kauan kuin lääkäri on määrännyt. Jos otat enemmän Glivecia kuin sinun pitäisi Jos olet vahingossa ottanut liian monta kapselia, ota heti yhteys lääkäriisi. Saatat tarvita lääkärin hoitoa. Ota lääkerasia mukaasi. Jos unohdat ottaa Glivecin Jos sinulla on kysymyksiä tämän lääkkeen käytöstä, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Nämä ovat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Jotkut haittavaikutukset voivat olla vakavia. Kerro heti lääkärille, jos sinulla on jokin seuraavista: Hyvin yleinen (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä potilaalla 10: stä) tai yleinen (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä): Melko harvinainen (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta) tai harvinainen (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta): Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Jos sinulla ilmenee jokin edellä kuvatuista vaikutuksista, kerro siitä heti lääkärillesi. Muita haittavaikutuksia voivat olla: Hyvin yleinen (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä): Jos jokin näistä vaikuttaa sinuun vakavasti, kerro siitä lääkärillesi. Yleiset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä): Jos jokin näistä vaikuttaa sinuun vakavasti, kerro siitä lääkärillesi. Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin): Sivuvaikutusten ilmoittaminen Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin, apteekkihenkilökunnan tai sairaanhoitajan puoleen. Tämä koskee myös kaikkia mahdollisia haittavaikutuksia, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. antaa lisätietoja tämän lääkkeen turvallisuudesta. Mitä Glivec sisältää Kuvaus Glivecin ulkonäöstä ja pakkauksesta Glivec 50 mg kapselit ovat väriltään vaaleankeltaisia tai keltaoransseja ja niissä on merkintä "NVR SH". Ne sisältävät valkoista tai keltaista jauhetta. Ne toimitetaan 30 kapselin pakkauksissa. Lähdepakkaus: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla. GLIVEC 50 MG KOVAT KAPSELIT Yksi kapseli sisältää 50 mg imatinibia (mesylaattina). Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1. Kova kapseli Valkoinen tai keltainen jauhe vaaleankeltaisesta tai kelta-oranssiin läpinäkymättömään kapseliin, painettu "NVR SH". Glivec on tarkoitettu hoitoon • aikuis- ja lapsipotilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu Philadelphian kromosomipositiivinen (bcr-abl) -positiivinen (Ph +) krooninen myelooinen leukemia (KML) ja joille luuydinsiirtoa ei pidetä ensilinjan hoitona. • aikuis- ja lapsipotilaat, joilla on krooninen faasi Ph + CML interferoni-alfa-hoidon epäonnistumisen tai kiihdytetyn vaiheen tai blastikriisin jälkeen. • aikuis- ja lapsipotilaat, joilla on äskettäin diagnosoitu Philadelphia -kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph + ALL), jota on täydennetty kemoterapialla. • aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä Ph + ALL monoterapiana. • aikuispotilaat, joilla on myelodysplastisia / myeloproliferatiivisia sairauksia (MDS / MPD), jotka liittyvät verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptorin (PDGFR) geenin uudelleenjärjestelyihin. • aikuispotilaat, joilla on pitkälle edennyt hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES) ja / tai krooninen eosinofiilinen leukemia (CEL) ja joilla on FIP1L1-PDGFRa-uudelleenjärjestely. Glivecin vaikutusta luuydinsiirtotulokseen ei ole määritetty. Glivec on tarkoitettu • aikuispotilaiden, joilla on leikkaamaton ja / tai metastaattinen pahanlaatuinen ruoansulatuskanavan stroomasyöpä (GIST), hoito, Kit -positiivinen (CD 117). • adjuvanttihoito aikuispotilaille, joilla on merkittävä uusiutumisriski Kit -positiivisten GIST: ien (CD 117) resektion jälkeen. Potilaita, joilla on alhainen tai hyvin pieni uusiutumisriski, ei tule käyttää adjuvanttihoidossa. • hoito aikuisille potilaille, joilla on leikkaamaton dermatofibrosarkooma protuberans (DFSP), ja aikuispotilaille, joilla on uusiutunut ja / tai metastaattinen DFSP, jotka eivät ole oikeutettuja leikkaukseen. Aikuisilla ja lapsipotilailla Glivecin teho perustuu yleisiin hematologisiin ja sytogeneettisiin vasteisiin ja etenemättömiin eloonjäämisarvoihin KML: ssä, hematologisiin ja sytogeneettisiin vastearvoihin Ph + ALL, MDS / MPD, hematologisiin vastearvoihin HES / CLE-tutkimuksessa ja objektiivisen vasteen arvoista aikuispotilailla, joilla on leikkaus ja / tai metastaattinen GIST ja DFSP ja elpyminen ilman taudin uusiutumista GIST: n adjuvanttihoidossa. rajallinen (ks. kohta 5.1). Ei ole olemassa kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat kliinistä hyötyä tai parempaa eloonjäämistä näissä tiloissa, paitsi tutkimukset, jotka on tehty äskettäin diagnosoidussa kroonisen vaiheen KML: ssä. Hoidon saa aloittaa tarvittaessa hematologisia kasvaimia ja pahanlaatuisia sarkoomia sairastavien potilaiden hoitoon perehtynyt lääkäri. Määrätty annos tulee antaa suun kautta, aterian yhteydessä ja suuren lasillisen veden kanssa ruoansulatuskanavan ärsytyksen riskin vähentämiseksi.800 mg vuorokaudessa tulee antaa 400 mg kahdesti vuorokaudessa, aamulla ja illalla. Potilaille (lapsille), jotka eivät voi niellä kapseleita, sisältö voidaan laimentaa lasilliseen hiilihapotonta vettä tai omenamehua. Koska eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet merkkejä lisääntymistoksisuudesta ja mahdollista riskiä ihmisen sikiölle ei tunneta, hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka avaavat kapselit, tulee käsitellä sisältöä varoen ja välttää kosketusta silmiin tai hengittämistä (ks. Kohta 4.6) pestään heti avattujen kapseleiden käsittelyn jälkeen. Annostus CML: lle aikuispotilaille Aikuispotilaille, joilla on krooninen vaiheen KML, Glivecin suositeltu annos on 400 mg / vrk. KML määritellään krooniseksi, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: veri ja luuydin räjäyttää perifeerinen veri basofiilit verihiutaleet> 100 x 109 / l. Aikuispotilaille kiihdytetyssä vaiheessa Glivecin suositeltu annos on 600 mg / vrk. Kiihdytetty vaihe määritellään jollakin seuraavista: blastit veressä tai luuytimessä ≥15% mutta Aikuispotilailla, joilla on blastikriisi, Glivecin suositeltu annos on 600 mg / vrk. Räjähdyskriisin määrittelee veren tai luuytimen räjähdys ≥ 30% tai muu ekstramedullaarinen sairaus kuin hepatosplenomegalia. Hoidon kesto: Kliinisissä tutkimuksissa Glivec -hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen saakka. Hoidon lopettamisen vaikutusta täydellisen sytogeneettisen vasteen saavuttamisen jälkeen ei ole tutkittu. Annoksia voidaan suurentaa 400 mg: sta 600 mg: aan tai 800 mg: aan potilailla, joilla on krooninen vaihe, tai 600 mg: sta enintään 800 mg: aan (400 mg kahdesti vuorokaudessa) potilailla, joilla on krooninen vaihe. vakavien haittavaikutusten puuttuminen ja vaikea neutropenia tai trombosytopenia, joka ei liity leukemiaan seuraavissa olosuhteissa: taudin eteneminen (milloin tahansa); tyydyttävän hematologisen vasteen saavuttamatta jättäminen vähintään kolmen kuukauden hoidon jälkeen; sytogeneettisen vasteen epäonnistuminen 12 kuukauden hoidon jälkeen; tai aikaisemmin saadun hematologisen ja / tai sytogeneettisen vasteen menetys. Potilaita on seurattava tarkasti annoksen suurentamisen varalta, koska haittavaikutusten esiintyvyys voi lisääntyä suuremmilla annoksilla. Annostus KML: lle lapsipotilailla Pediatristen potilaiden annos on laskettava kehon pinta -alan (mg / m2) perusteella. Kroonista ja pitkälle edennyttä KML: ää sairastaville lapsille suositellaan vuorokausiannosta 340 mg / m2 (ei saa ylittää 800 mg: n kokonaisannosta). Päivittäinen kokonaisannos voidaan ottaa yhtenä annoksena tai jakaa kahteen annokseen, yksi aamulla ja toinen illalla.Annossuositukset perustuvat tällä hetkellä rajalliseen määrään lapsipotilaita (ks. Kohdat 5.1 ja 5.2). tietoja alle 2 -vuotiaiden lasten hoidosta. On mahdollista nostaa päivittäinen annos 340 mg / m2: sta 570 mg / m2: een (ei saa ylittää 800 mg: n kokonaisannosta) pediatrisilla potilailla ilman vakavia haittavaikutuksia ja vaikeaa neutropeniaa tai trombosytopeniaa, joka ei liity leukemiaan seuraavissa olosuhteissa: taudin eteneminen (milloin tahansa); tyydyttävän hematologisen vasteen saavuttamatta jättäminen vähintään 3 kuukauden hoidon jälkeen, sytogeneettisen vasteen saavuttamatta jättäminen 12 kuukauden hoidon jälkeen; tai aiemmin saatujen hematologisten ja / tai Potilaita on seurattava tarkasti annoksen suurentamisen jälkeen, koska haittavaikutusten esiintyvyys saattaa lisääntyä suuremmilla annoksilla. Annostus Ph + ALL: lle aikuispotilaille Aikuispotilaille, joilla on Ph + ALL, Glivecin suositeltu annos on 600 mg / vrk. Hematologit tämän taudin hoidon asiantuntijoiden on valvottava hoitoa kaikissa hoidon vaiheissa. Hoito -ohjelma: Olemassa olevien tietojen perusteella Glivecin on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen, kun sitä annetaan 600 mg / vrk yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa induktio-, konsolidointi- ja ylläpitovaiheessa (ks. Kohta 5.1), jota käytetään aikuispotilaiden hoitoon. äskettäin diagnosoitu Ph + ALL Glivec -hoidon kesto voi vaihdella valitun hoito -ohjelman mukaan, mutta yleensä parempia tuloksia on saavutettu pidemmällä Glivec -hoidolla. Aikuispotilaille, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä Ph + ALL, Glivec -monoterapia 600 mg / vrk on turvallinen, tehokas ja sitä voidaan antaa taudin etenemiseen saakka. Annostus Ph + ALL: lle lapsipotilailla Pediatristen potilaiden annos on laskettava kehon pinta -alan (mg / m2) perusteella. Lapsille, joilla on Ph + ALL, suositeltu vuorokausiannos on 340 mg / m2 (ei saa ylittää 600 mg: n kokonaisannosta). Annostus MDS / MPD: lle Aikuispotilaille, joilla on MDS / MPD, Glivecin suositeltu annos on 400 mg / vrk. Hoidon kesto: Ainoassa tähän mennessä suoritetussa kliinisessä tutkimuksessa Glivec -hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen asti (ks. Kohta 5.1) Analyysihetkellä hoidon keston mediaani oli 47 kuukautta (24 päivää - 60 kuukautta). Annostus HES / CLE: lle Aikuispotilaille, joilla on HES / CEL, Glivecin suositeltu annos on 100 mg / vrk. Annoksen suurentamista 100 mg: sta 400 mg: aan voidaan harkita ilman lääkkeen haittavaikutuksia, jos arvioinnit osoittavat riittämättömän terapeuttisen vasteen. Hoitoa tulee jatkaa niin kauan kuin potilas hyötyy siitä. Annostus GIST -lääkkeille Aikuispotilaille, joilla on leikkaamaton ja / tai metastaattinen pahanlaatuinen GIST, Glivecin suositeltu annos on 400 mg / vrk. On vain vähän tietoa annoksen suurentamisesta 400 mg: sta 600 mg: aan tai 800 mg: aan potilailla, jotka siirtyvät pienempään annokseen (ks. Kohta 5.1). Hoidon kesto: GIST -potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa Glivec -hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen asti. Analyysihetkellä hoidon kesto oli keskimäärin 7 kuukautta (7 päivästä 13 kuukauteen) .Hoiton lopettamisen vaikutusta vasteen saavuttamisen jälkeen ei ole tutkittu. Aikuispotilaille, joilla on GIST, resektion jälkeen Glivecin suositeltu annos adjuvanttihoitoa varten on 400 mg / vrk. Adjuvanttihoidon optimaalista kestoa ei ole vielä määritetty. Hoidon kesto tätä käyttöaihetta tukevassa kliinisessä tutkimuksessa oli 36 kuukautta (ks. Kohta 5.1). Annostus DFSP: lle Aikuispotilaille, joilla on DFSP, Glivecin suositeltu annos on 800 mg / vrk. Annoksen säätäminen haittavaikutusten ilmetessä Ei-hematologiset haittavaikutukset Jos Glivecin käytön yhteydessä ilmenee ei-hematologinen haittavaikutus, hoito on keskeytettävä, kunnes tapahtuma on hävinnyt. Tämän jälkeen hoitoa voidaan jatkaa tarpeen mukaan tapahtuman vakavuuden mukaan. Jos bilirubiinipitoisuudet nousevat yli kolminkertaisesti IULN: n "institutionaaliseen ylärajaan" tai maksan transaminaasiarvot ovat yli viisi kertaa IULN -rajan, Glivec -hoito on keskeytettävä niin kauan kuin bilirubiini on palautunut alle 1,5 -kertaiseksi IULN -raja ja transaminaasitasot alle 2,5 kertaa IULN -rajan. Glivec -hoitoa voidaan jatkaa pienentämällä päivittäistä annosta. Aikuisilla annosta on pienennettävä 400 mg: sta 300 mg: aan tai 600 mg: sta 400 mg: aan tai 800 mg: sta 600 mg: aan ja lapsilla 340 mg: sta 260 mg / m2 / vrk. Hematologiset haittavaikutukset Annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista suositellaan vaikean neutropenian ja trombosytopenian yhteydessä alla olevan taulukon mukaisesti. Annoksen muuttaminen neutropenian ja trombosytopenian vuoksi: Potilaiden erityisryhmät Pediatrinen käyttö: ei ole kokemusta alle 2 -vuotiaista CML -lapsista ja alle 1 -vuotiaista lapsista, joilla on Ph + ALL (ks. kohta 5.1). hyvin rajallinen. Imatinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 -vuotiailla lapsilla, joilla on MDS / MPD, DFSP, GIST ja HES / CEL, ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa.Tällä hetkellä saatavilla olevat julkaistut tiedot on esitetty yhteenvetona kohdassa 5.1, mutta niistä ei voida tehdä suosituksia annostuksesta . Maksan vajaatoiminta: imatinibi metaboloituu pääasiassa maksan kautta. Potilaille, joilla on lievä, kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, tulee antaa suositeltu vähimmäisannos 400 mg vuorokaudessa. Annosta voidaan pienentää, jos se ei siedä sitä (ks. Kohdat 4.4, 4.8 ja 5.2). Maksan toimintahäiriöiden luokittelu: ULN = laitoksen normaalin yläraja AST = aspartaattiaminotransferaasi Munuaisten vajaatoiminta: Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai dialyysi, on annettava aloitusannoksena suositeltu vähimmäisannos 400 mg vuorokaudessa. Varovaisuutta suositellaan kuitenkin näille potilaille. Annosta voidaan pienentää, jos sitä ei siedetä. Jos siedetään, annosta voidaan suurentaa tehon puutteen vuoksi (ks. Kohdat 4.4 ja 5.2). Vanhemmat ihmiset: imatinibin farmakokinetiikkaa vanhuksilla ei ole erityisesti tutkittu. Aikuispotilailla ei havaittu merkittäviä ikään liittyviä farmakokineettisiä eroja kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yli 20% 65-vuotiaista tai sitä vanhemmista potilaista. Erityisiä annossuosituksia ei tarvita vanhuksille. Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Kun Glivecia annetaan yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat mahdollisia. Varovaisuutta on noudatettava annettaessa Glivecia proteaasinestäjien, atsolilääkkeiden, joidenkin makrolidien (ks. Kohta 4.5) ja CYP3A4 -substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (esim. , dosetakseli, kinidiini) tai varfariini ja muut kumariinijohdannaiset (ks. kohta 4.5). Imatinibin ja CYP3A4: ää indusoivien lääkkeiden (esim. Deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, fenobarbitaali taiHypericum perforatum(tunnetaan myös nimellä mäkikuisma) voi vähentää merkittävästi Glivec -altistusta ja mahdollisesti lisätä hoidon epäonnistumisen riskiä, joten voimakkaiden CYP3A4 -induktorien ja imatinibin samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. kohta 4.5). Kilpirauhasen vajaatoiminta Kilpirauhasen vajaatoimintaa on raportoitu kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet levotyroksiinikorvaushoitoa Glivec -hoidon aikana (ks. Kohta 4.5). Kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuuksia on seurattava tarkasti tällaisilla potilailla. Maksatoksisuus Glivecin aineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa maksassa ja vain 13% erittymisestä tapahtuu munuaisten kautta.Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (lievä, kohtalainen tai vaikea), perifeerisiä verikokeita ja maksaentsyymejä on seurattava tarkasti (ks. Kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2) ). On havaittu, että GIST -potilailla voi olla maksametastaaseja, jotka voivat aiheuttaa maksan vajaatoimintaa. Imatinibin käytön yhteydessä on havaittu maksavaurioita, mukaan lukien maksan vajaatoiminta ja maksanekroosi. Kun imatinibi yhdistetään suuriannoksisten solunsalpaajahoitojen kanssa, vakavia maksareaktioita on raportoitu. Maksan toimintaa on seurattava tarkasti tilanteissa, joissa imatinibi yhdistetään solunsalpaajahoitoon, jonka tiedetään myös liittyvän maksan vajaatoimintaan (ks. Kohdat 4.5 ja 4.8). Nesteen kertyminen Vaikeaa nesteen kertymistä (pleuraeffuusio, turvotus, keuhkoödeema, askites, pinnallinen turvotus) on raportoitu noin 2,5%: lla Glivec -hoitoa saaneista CML -potilaista. Siksi on erittäin suositeltavaa punnita potilaat säännöllisesti. Odottamaton nopea painonnousu on tutkittava huolellisesti ja tarvittaessa toteutettava asianmukainen tukihoito ja terapeuttiset toimenpiteet. Kliinisissä tutkimuksissa näitä tapahtumia esiintyy enemmän iäkkäillä ja niillä, joilla on aiemmin ollut sydänsairaus, joten varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Potilaat, joilla on sydänsairaus Potilaita, joilla on sydänsairaus, sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä tai munuaisten vajaatoimintaa, on seurattava tarkasti ja kaikki potilaat, joilla on sydämen tai munuaisten vajaatoimintaan liittyviä merkkejä tai oireita, on arvioitava ja hoidettava. Hypereosinofiilistä oireyhtymää (HES) sairastavilla potilailla, joilla on salaista HES -solujen tunkeutumista sydänlihakseen, yksittäisiä kardiogeenisen sokin / vasemman kammion toimintahäiriön tapauksia on yhdistetty HES -solujen degranulaatioon pian imatinibihoidon aloittamisen jälkeen. Tilan on raportoitu korjaantuvan systeemisellä steroidiannoksella, hemodynaamisilla tukitoimenpiteillä ja imatinibihoidon väliaikaisella lopettamisella. Koska haittavaikutuksia sydämestä on raportoitu melko harvoin imatinibin käytön yhteydessä, imatinibihoidon hyöty -haittasuhde HES / CEL -potilasryhmässä tulee harkita huolellisesti ennen hoidon aloittamista. Myelodysplastiset / myeloproliferatiiviset sairaudet, joihin liittyy PDGFR -geenin uudelleenjärjestelyjä, voivat liittyä kohonneisiin eosinofiilitasoihin. Siksi potilailla, joilla on HES / CEL ja potilailla, joilla on MDS / MPD, johon liittyy kohonnut eosinofiilipitoisuus, ennen imatinibihoidon aloittamista on harkittava kardiologin arviointia, sydämen ultraäänitutkimusta ja seerumin troponiinin määrittämistä. normin mukaan, hoidon alussa, sydänlääkärin määräaikaistarkastusta ja systeemisten steroidien (1-2 mg / kg) ennaltaehkäisevää käyttöä on harkittava 1–2 viikon ajan samanaikaisesti hoidon aloittamisen kanssa. Ruoansulatuskanavan verenvuoto Tutkimuksessa potilailla, joilla oli leikkaus ja / tai metastaattinen GIST, raportoitiin sekä ruoansulatuskanavan että kasvaimen sisäisiä verenvuotoja (ks. Kohta 4.8). Saatavilla olevien tietojen perusteella ei ole tunnistettu altistavia tekijöitä (esim. Kasvaimen kokoa, kasvaimen sijaintia, hyytymismuutoksia), jotka asettavat GIST -potilaille suuremman riskin molemmille verenvuototyypeille. Koska lisääntynyt verisuonitus ja verenvuototaipumus ovat osa GIST: ien luonnetta ja kliinistä kulkua, kaikille potilaille on otettava käyttöön yleiset lääketieteelliset käytännöt ja menettelyt verenvuodon seurantaa ja hoitoa varten. Kasvaimen hajoamisoireyhtymä Kasvainlyysioireyhtymän (TLS) mahdollisen esiintymisen vuoksi kliinisesti merkittävän dehydraation korjaamista ja korkeiden virtsahappopitoisuuksien hoitoa suositellaan ennen Glivec -hoidon aloittamista (ks. Kohta 4.8). Laboratorioanalyysi Glivec -hoidon aikana on suoritettava täydellinen verenkuva säännöllisesti. KML -potilaiden hoitoon Glivecillä on liittynyt neutropeniaa tai trombosytopeniaa. Näiden sytopenioiden esiintyminen liittyy kuitenkin luultavasti hoidetun taudin vaiheeseen ja oli yleisempi potilailla, joilla oli kiihtynyt vaiheen KML tai blastikriisi kuin potilailla, joilla oli krooninen vaiheen KML. Glivec -hoito voidaan lopettaa tai annosta pienentää kohdan 4.2 suositusten mukaisesti. Glivec -hoitoa saavien potilaiden maksan toimintaa (transaminaasia, bilirubiinia, alkalista fosfataasia) on seurattava säännöllisesti. Potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, imatinibin altistus plasmalle näyttää olevan suurempi kuin normaaleilla munuaistoiminnalla olevilla potilailla, mahdollisesti johtuen kohonneista plasman alfa -happo -glykoproteiinipitoisuuksista (proteiini, johon imatinibi sitoutuu). Potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta, on annettava pienin aloitusannos. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on hoidettava varoen. Annosta voidaan pienentää, jos sitä ei siedetä (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2). Pediatriset potilaat Kasvun hidastumistapauksia on raportoitu imatinibilla hoidetuilla lapsilla ja esikuorilla. Pitkäaikaisen imatinibihoidon vaikutuksia lasten kasvuun ei tunneta. Siksi imatinibia saavien lasten kasvun tarkkaa seurantaa suositellaan (ks. Kohta 4.8). Vaikuttavat aineet, jotka voivat suurentaa imatinibipitoisuutta plasmassa: Aineet, jotka estävät sytokromi P450 -isoentsyymi CYP3A4: n aktiivisuutta (esim. Proteaasinestäjät, kuten indinaviiri, lopinaviiri / ritonaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri, telapreviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri; atsolilääkkeet, mukaan lukien ketokonatsoli, itolidrakonatsoli, jotkut makrikonatsoni, jotkut (klaritromysiini ja telitromysiini)) voivat hidastaa aineenvaihduntaa ja lisätä imatinibipitoisuuksia. Imatinibialtistus lisääntyi merkittävästi (imatinibin keskimääräiset Cmax- ja AUC-arvot nousivat 26% ja 40%) terveillä koehenkilöillä, kun sitä annettiin samanaikaisesti ketokonatsolin (CYP3A4-estäjä) kerta-annoksen kanssa. Glivecia annettaessa CYP3A4 -estäjien perheen kanssa on oltava varovainen. Vaikuttavat aineet, jotka voivat pienentää imatinibipitoisuutta plasmassa: Aineet, jotka stimuloivat CYP3A4 -aktiivisuutta (esim. Deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, fenobarbitaali, fosfenytoiini, primidoni taiHypericum perforatum(tunnetaan myös nimellä mäkikuisma) voi vähentää merkittävästi Glivec -altistusta ja mahdollisesti lisätä hoidon epäonnistumisen riskiä. (0-∞) vähintään 54% ja 74% suhteessa arvoihinsa ilman rifampisiinihoitoa. Samanlaisia tuloksia havaittiin potilailla, joilla oli pahanlaatuinen gliooma ja jotka saivat Glivec-hoitoa, kun he käyttivät entsyymiä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED), kuten karbamatsepiinia, okskarbatsepiinia Imatinibin plasman AUC pieneni 73% verrattuna potilaisiin, joita ei hoidettu EIAED: llä. Rifampisiinin tai voimakkaiden CYP3A4 -induktorien ja imatinibin samanaikaista käyttöä tulee välttää. Glivec voi muuttaa vaikuttavia aineita, joiden pitoisuutta plasmassa voidaan muuttaa Imatinibi lisää simvastatiinin (CYP3A4-substraatti) keskimääräistä Cmax-arvoa 2- ja 3,5-kertaisesti, mikä osoittaa, että imatinibi estää CYP3A4-entsyymiä.Siksi varovaisuutta suositellaan annettaessa Glivecia CYP3A4 -substraattien kanssa, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna (esim. Glivec saattaa suurentaa muiden CYP3A4: n kautta metaboloituvien lääkkeiden (esim. Triatsolibentsodiatsepiini, dihydropyridiini, kalsiumkanavasalpaajat, jotkut HMG-CoA-reduktaasin estäjät, esim. Statiinit) pitoisuuksia plasmassa. Koska imatinibin käytön yhteydessä tiedetään lisääntyneen verenvuotoriski (esim. Verenvuoto), antikoagulantteja tarvitsevien potilaiden tulee saada vakio- tai pienimolekyylipainoista hepariinia kumariinijohdannaisten, kuten varfariinin, sijasta. In vitro Glivec estää sytokromi P450 -isoentsyymi CYP2D6: n aktiivisuutta pitoisuuksina, jotka ovat samankaltaisia kuin CYP3A4 -aktiivisuuteen vaikuttavat. % CI [1,16-1,30]). Annoksen muuttaminen ei näytä olevan tarpeen, kun imatinibia annetaan samanaikaisesti CYP2D6-substraattien kanssa, mutta varovaisuutta on noudatettava CYP2D6-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen ikkuna, kuten metoprololin, kanssa. Kliinistä seurantaa tulee harkita metoprololilla hoidetuilla potilailla. In vitroGlivec estää parasetamolin O-glukuronidaatiota Ki-arvolla 58,5 mikromol / l. Tätä estoa ei havaittu in vivo 400 mg Glivecia ja 1000 mg parasetamolia. Suurempia Glivecin ja parasetamolin annoksia ei ole tutkittu. Siksi varovaisuutta on noudatettava käytettäessä suuria Glivec -annoksia ja parasetamolia samanaikaisesti. Kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka saavat levotyroksiinia, plasman altistuminen levotyroksiinille voi pienentyä, kun sitä annetaan samanaikaisesti Glivecin kanssa (ks. Kohta 4.4). Siksi on suositeltavaa noudattaa varovaisuutta. Glivecin yhteiskäytöstä solunsalpaajahoidon kanssa on kliinistä kokemusta potilailla, joilla on Ph + ALL (ks. Kohta 5.1), mutta lääkkeiden yhteisvaikutuksia imatinibin ja solunsalpaajahoitojen välillä ei ole täysin karakterisoitu. Imatinibin haittatapahtumat, kuten maksatoksisuus, myelosuppressio tai muut, voivat lisääntyä, ja on raportoitu, että samanaikainen käyttö L-asparaginaasin kanssa saattaa lisätä maksatoksisuutta (ks. Kohta 4.8). Siksi Glivecin samanaikainen käyttö vaatii erityistä varovaisuutta. Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa tarpeesta käyttää tehokasta ehkäisyä hoidon aikana. Raskaus Imatinibin käytöstä raskaana oleville naisille on vain vähän tietoja. Eläinkokeet ovat kuitenkin osoittaneet lisääntymistoksisuutta (ks. Kohta 5.3) ja mahdollista riskiä sikiölle ei tunneta. Glivecia ei tule käyttää raskauden aikana. Ellei se ole ehdottoman välttämätöntä kerro potilaalle mahdollisesta sikiölle aiheutuvasta riskistä. Ruokinta-aika Imatinibin jakautumisesta äidinmaitoon on vain vähän tietoa. Kahden imettävän naisen arvioinnit osoittivat, että sekä imatinibi että sen aktiivinen metaboliitti voivat jakautua rintamaitoon. Maidon ja plasman suhde, joka arvioitiin yhdellä potilaalla, määritettiin olevan 0,5 imatinibille ja 0,9 metaboliitille, mikä viittaa metaboliitin suurempaan jakautumiseen maitoon. Kun otetaan huomioon imatinibin ja metaboliitin yhdistelmäpitoisuus ja imeväisten suurin päivittäinen maidon saanti, kokonaisaltistus näyttäisi olevan pieni (noin 10% terapeuttisesta annoksesta). ei tiedossa, imatinibia käyttävien naisten ei tule imettää. Hedelmällisyys Ei-kliinisissä tutkimuksissa uros- ja naarasrottien hedelmällisyys ei muuttunut (ks. Kohta 5.3). Glivec -hoitoa saavilla potilailla ei ole tehty tutkimuksia sen vaikutuksen arvioimiseksi hedelmällisyyteen ja siittiöiden muodostumiseen.Potilaiden, jotka ovat huolissaan hedelmällisyydestään Glivec -hoidon aikana, tulee neuvotella lääkärin kanssa. Potilaita on neuvottava, että haittavaikutuksia, kuten huimausta, näön hämärtymistä tai uneliaisuutta, voi esiintyä imatinibihoidon aikana. Siksi varovaisuutta suositellaan ajaessasi ajoneuvoja ja käyttäessäsi koneita. Potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä, voi olla useita epäselviä kliinisiä tiloja, jotka vaikeuttavat haittavaikutusten syyn arviointia, kun otetaan huomioon perussairauteen liittyvät oireet, sen eteneminen ja useiden lääkkeiden samanaikainen käyttö. KML-kliinisissä tutkimuksissa huumeisiin liittyvien haittavaikutusten aiheuttamaa lääkkeen ottamista havaittiin 2,4%: lla äskettäin diagnosoiduista potilaista, 4%: lla potilaista, jotka olivat edenneet krooniseen vaiheeseen interferonihoidon epäonnistumisen jälkeen, ja 4%: lla potilaista pitkälle edenneessä kroonisessa vaiheessa. vaiheen potilailla interferonihoidon epäonnistumisen jälkeen ja 5%: lla potilaista, joilla oli blastikriisi interferonihoidon epäonnistumisen jälkeen. GIST-tutkimuksissa lääkkeen anto lopetettiin 4%: lla potilaista lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten vuoksi. Haittavaikutukset olivat samanlaisia kaikissa käyttöaiheissa, kahta poikkeusta lukuun ottamatta. KML -potilailla havaittiin enemmän myelosuppressiota kuin GIST -potilailla, mikä johtuu todennäköisesti taustalla olevasta sairaudesta. Tutkimuksessa potilailla, joilla oli leikkaus ja / tai metastaattinen GIST, 7 potilaalla (5%) esiintyi CTC-asteen 3/4 GI-verenvuotoa (3 potilasta), kasvaimen sisäistä verenvuotoa (3 potilasta) tai molempia (1 potilas). GI -kasvainten sijainti on saattanut aiheuttaa ruoansulatuskanavan verenvuotoa (ks. Kohta 4.4). GI- ja kasvainverenvuoto voivat olla vakavia ja joskus kuolemaan johtavia. Yleisimmät (≥ 10%) huumeisiin liittyvät haittavaikutukset, joita ilmoitettiin molemmissa häiriöissä, olivat lievä pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu, väsymys, lihaskipu, lihaskrampit ja ihottuma. Pinnallinen turvotus, jota kuvataan pääasiassa periorbitaalisena tai alaraajojen turvotuksena, todettiin yleisesti kaikissa tutkimuksissa. Nämä turvotukset olivat kuitenkin harvoin vakavia ja niitä voidaan hoitaa diureeteilla, muilla tukitoimilla tai pienentämällä Glivec -annosta. Kun imatinibi yhdistettiin suuriannoksiseen solunsalpaajahoitoon potilailla, joilla oli Ph + ALL, havaittiin ohimenevää maksatoksisuutta kohonneiden transaminaasiarvojen ja hyperbilirubinemian perusteella. Kun otetaan huomioon rajalliset turvallisuustiedot, tähän mennessä lapsilla raportoidut haittatapahtumat ovat yhdenmukaisia aikuisten Ph + ALL -potilaiden turvallisuusprofiilin kanssa. Turvallisuustietoja lapsille, joilla on Ph + ALL, on hyvin vähän, mutta uusia turvallisuusongelmia ei ole tunnistettu. Erilaisia haittavaikutuksia, kuten keuhkopussin effuusio, askites, keuhkoödeema ja nopea painonnousu pinnallisen turvotuksen kanssa tai ilman, voidaan kuvata yhdessä "nesteen kertymiseksi". Näitä reaktioita voidaan yleensä hallita keskeyttämällä väliaikaisesti Glivecin ja diureettien käyttö ja muut sopivat terapeuttiset toimenpiteet. Jotkut näistä reaktioista voivat kuitenkin olla vakavia tai hengenvaarallisia, ja useat räjähdyskriisiä sairastavat potilaat ovat kuolleet, ja heillä on monimutkainen kliininen kuva keuhkopussin effuusiosta, kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta ja munuaisten vajaatoiminnasta. Pediatrisilla potilailla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista ei tullut esiin erityisiä turvallisuusnäkökohtia. Haittavaikutukset Haittavaikutukset, jotka on raportoitu useammalla kuin yhdellä yksittäisellä tapauksella, on lueteltu alla elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Esiintymistiheydet määritellään seuraavan tavan mukaan: hyvin yleinen (≥1 / 10), yleinen (≥1 / 100, Haittavaikutukset on lueteltu kussakin yleisyysluokassa esiintymistiheyden mukaan, yleisimmät ensin. Taulukossa 1 ilmoitetut haittavaikutukset ja niiden esiintymistiheydet perustuvat keskeisiin keskeisiin tutkimuksiin. Taulukko 1 Haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa 1 Keuhkokuumetta raportoitiin yleisimmin potilailla, joilla oli pitkälle edennyt KML ja potilailla, joilla oli GIST. 2 Päänsärky oli yleisempi GIST -potilailla. 3 Potilasvuosittain sydäntapahtumia, mukaan lukien kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, havaittiin yleisemmin pitkälle edenneen KML: n potilailla kuin potilailla, joilla oli krooninen KML. 4 Punastuminen oli yleisempi GIST-potilailla ja verenvuoto (hematooma, verenvuoto) oli yleisempi GIST-potilailla ja pitkälle edenneillä KML-potilailla (AP-CML ja CMLBC). 5 Pleuraeffuusiota raportoitiin yleisemmin GIST-potilailla ja pitkälle edennyttä KML: ää (CML-AP ja CML-BC) sairastavilla potilailla kuin potilailla, joilla oli krooninen KML. 6 + 7 Vatsakipua ja ruoansulatuskanavan verenvuotoa havaittiin yleisimmin GIST -potilailla. 8 Joitakin kuolemaan johtaneita maksan vajaatoimintaa ja maksanekroosia on raportoitu. Luusto -lihaskipua ja siihen liittyviä tapahtumia havaittiin yleisemmin KML -potilailla kuin GIST -potilailla. Glivecin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu lähinnä seuraavia reaktiotyyppejä: niihin kuuluvat spontaanit raportit ja vakavat haittatapahtumat, jotka on raportoitu meneillään olevissa tutkimuksissa, laajennetussa ohjelmassa, kliinisessä farmakologiassa ja hyväksymättömissä käyttöaiheissa tehdyissä tutkimuksissa. Reaktioita raportoidaan populaatiossa joiden kokoa ei tunneta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista luotettavasti arvioida tai syy -yhteyttä imatinibialtistukseen. Taulukko 2 Haittavaikutukset markkinoille tulon jälkeen 1 Kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu potilailla, joilla on pitkälle edennyt tauti, vakavia infektioita, vaikea neutropenia ja muita vakavia samanaikaisia sairauksia. Poikkeavuudet laboratoriotutkimuksissa: Hematologia KML: ssä sytopeniat ja erityisesti neutropenia ja trombosytopenia olivat yleisiä kaikissa tutkimuksissa, mikä viittaa suurempiin esiintymistiheyksiin suurilla annoksilla ≥ 750 mg (vaiheen I tutkimus). sairaus, neutropenian taajuus (ANC Hiljattain diagnosoidussa kroonisen vaiheen KML: ssä neutropenia (ANC) Harvinaisissa tapauksissa ne voivat kuitenkin keskeyttää hoidon pysyvästi. KML -lapsipotilailla yleisimmin havaitut toksisuudet olivat asteen 3 tai 4 sytopenioita, mukaan lukien neutropenia, trombosytopenia ja anemia. Ne ilmenivät yleensä hoidon ensimmäisten kuukausien aikana. Tutkimuksessa potilailla, joilla oli leikkaus ja / tai metastaattinen GIST, asteen 3 ja 4 anemiaa raportoitiin 5,4%: lla ja 0,7%: lla potilaista, jotka voisivat liittyä ruoansulatuskanavan tai kasvaimen sisäiseen verenvuotoon ainakin joillakin näistä potilaista. Asteen 3 ja 4 neutropeniaa havaittiin 7,5%: lla ja 2,7%: lla potilaista, ja asteen 3 trombosytopeniaa 0,7%: lla potilaista. Yhdellekään potilaalle ei kehittynyt asteen 4 trombosytopeniaa. hoidon jälkeen, ja arvot pysyvät suhteellisen vakaina sen jälkeen. Biokemia KML -potilailla havaittiin vaikeaa asteen 3 tai 4 transaminaasiarvojen (alaniiniaminotransferaasi) ja 4,8%: n nousua asteen 3 tai 4 aspartaattiaminotransferaasissa (AST). 3%. On esiintynyt sytolyyttistä ja kolestaattista hepatiittia ja maksan vajaatoimintaa; Joissakin tapauksissa tulos oli kohtalokas, mukaan lukien yksi potilas, jota hoidettiin suurilla parasetamoliannoksilla. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeä, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Kokemus suositellun terapeuttisen annoksen suuremmista annoksista on rajallinen. Yksittäisiä Glivecin yliannostustapauksia on raportoitu spontaanisti ja kirjallisuudessa. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava ja hänelle on annettava asianmukaista oireenmukaista hoitoa. tapauksia on "parannettu" tai "korjattu". Seuraavia tapahtumia on raportoitu eri annosväleillä: Aikuisväestö 1200-1600 mg (hoidon kesto 1-10 päivää): Pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ihottuma, punoitus, turvotus, turvotus, väsymys, lihaskouristukset, trombosytopenia, pansytopenia, vatsakipu, päänsärky, ruokahalun heikkeneminen. 1800--3200 mg (enintään 3200 mg päivässä 6 päivän ajan): Heikkous, lihaskipu, kreatiinifosfokinaasin nousu, bilirubiinin nousu, ruoansulatuskanavan kipu. 6400 mg (kerta -annos): Kirjallisuudessa on raportoitu tapaus, jossa potilaalla oli pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua, kuumetta, kasvojen turvotusta, neutrofiilien määrän laskua, transaminaasiarvojen suurenemista. 8-10 g (kerta-annos): Oksentelua ja ruoansulatuskanavan kipua on raportoitu. Pediatriset potilaat Yhdellä 3-vuotiaalla lapsella, joka altistettiin 400 mg: n kerta-annokselle, oli oksentelua, ripulia ja ruokahaluttomuutta, ja toisella 3-vuotiaalla lapsella, joka oli altistunut yhdelle 980 mg: n annokselle, laski valkosolujen määrä ja ripuli. Yliannostustapauksessa potilasta on tarkkailtava ja hänelle on annettava asianmukaista tukihoitoa. Farmakoterapeuttinen ryhmä: proteiinityrosiinikinaasin estäjä, ATC -koodi: L01XE01 Toimintamekanismi Imatinibi on pieni proteiini-tyrosiinikinaasi-inhibiittorimolekyyli, joka estää voimakkaasti Bcr-Abl-tyrosiinikinaasin ja useiden tyrosiinikinaasireseptorien toimintaa: Kit, proto-onkogeeni-c-Kit-koodaama kantasolutekijä (SCF) , diskoidiinidomeenireseptorit (DDR1 ja DDR2), pesäkkeitä stimuloiva tekijäreseptori (CSF-1R) sekä alfa- ja beeta-reseptorit verihiutaleista johdetulle kasvutekijälle (PDGFR-alfa ja PDGFR-beeta). Imatinibi voi myös estää solutapahtumia, joita nämä kinaasireseptorit aktivoivat. Farmakodynaamiset vaikutukset Imatinibi on proteiini-tyrosiinikinaasin estäjä, joka estää voimakkaasti Bcr-Abl-tyrosiinikinaasia in vitro, solutasolla e in vivo. Yhdiste inhiboi selektiivisesti proliferaatiota ja indusoi apoptoosia Bcr-Abl-positiivisissa solulinjoissa ja tuoreissa leukemiasoluissa Philadelphian kromosomipositiivisesta CML- ja akuutista lymfoblastista leukemiaa sairastavista potilaista. In vivo yhdisteellä on kasvaimenvastaista aktiivisuutta yksittäisenä aineena eläinmalleissa Bcr-Abl-positiivisten kasvainsolujen kanssa. Imatinibi on myös tyrosiinikinaasireseptorin estäjä verihiutaleista johdetulle kasvutekijälle (PDGF), PDGF-R: lle ja kantasolutekijälle (SCF), c-Kit, ja se estää PDGF: n ja SCF: n välittämiä solutapahtumia. In vitroimatinibi estää proliferaatiota ja indusoi apoptoosia maha -suolikanavan stromaalikasvainsoluissa (GIST), jotka ilmentävät aktiivista mutaatiota pakki. PDGF -reseptorin tai Abl -proteiinityrosiinikinaasin konstitutiivinen aktivointi eri kumppaniproteiinien fuusion tai PDGF: n konstitutiivisen tuotannon seurauksena on ollut mukana MDS / MPD: n, HES / CLE: n ja DFSP: n patogeneesissä. PDGFR -sääntelyn purkamisen ja Abl -kinaasiaktiivisuuden avulla. Kliiniset tutkimukset kroonisessa myelooisessa leukemiassa Glivecin teho perustuu hematologisen ja sytogeneettisen vasteen ja taudin etenemistä vapaan eloonjäämisen kokonaisarvoihin. Lukuun ottamatta äskettäin diagnosoitua kroonisen vaiheen KML: ää ei ole tehty kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat kliinistä hyötyä parannukseksi sairauteen liittyvistä oireista tai lisääntyneestä eloonjäämisestä.Kolme suurta, avointa, hallitsematonta vaiheen II kansainvälistä tutkimusta on tehty Philadelphian kromosomipositiivisilla (Ph +) CML -potilailla, joilla on pitkälle edennyt, kiihtynyt tai blastikriisisairaus, muu Ph + leukemia tai kroonisen vaiheen KML, mutta jotka eivät ole hyötyneet aiemmasta interferonista -alfa (IFN) -hoito. Suuri, satunnaistettu, avoin vaiheen III kansainvälinen tutkimus suoritettiin potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu Ph + CML. Lisäksi lapsipotilaita hoidettiin kahdessa vaiheen I ja yhdessä vaiheen II tutkimuksessa. Kaikissa kliinisissä tutkimuksissa 38-40% potilaista oli ≥60-vuotiaita ja 10-12% potilaista oli ≥70-vuotiaita. Krooninen vaihe, uusi diagnoosi: Tässä vaiheen III tutkimuksessa aikuispotilailla verrattiin hoitoa pelkällä Glivecillä ja alfa-interferoni (IFN): n ja sytarabiinin (Ara-C) yhdistelmällä. Potilaat, jotka eivät vastanneet (ei täydellistä hematologista vastetta (REC) 6 kuukauden kohdalla, valkosolujen määrän (WBC) nousu, ei merkittävää sytogeneettistä vastetta (MCR) 24 kuukauden kuluttua), jotka kokivat vasteen menetyksen ( REC ja MCR) tai vakava hoidon suvaitsemattomuus sai siirtyä vaihtoehtoiseen hoitoon. Glivec -ryhmässä potilaita hoidettiin 400 mg: n vuorokausiannoksilla. IFN-ryhmässä potilaille annettiin ihon alle 5 MIU / m2 / vrk IFN-annoksia yhdessä Ara-C-annoksen kanssa 20 mg / m2 / vrk 10 päivän ajan kuukaudessa. Kaikkiaan 1106 potilasta satunnaistettiin, 553 kutakin haaraa kohti. Kahden ryhmän perusominaisuudet olivat samanlaiset. Mediaani-ikä oli 51 vuotta (vaihteluväli 18-70 vuotta) ja 21,9% ≥ 60-vuotiaista potilaista 59% oli miehiä ja 41% naisia; 89,9% oli valkoihoisia ja 4,7% mustia. Seitsemän vuotta viimeisen potilaan ottamisen jälkeen ensimmäisen linjan hoidon keston mediaani oli Glivec-ryhmässä 82 ja IFN-ryhmässä 8 kuukautta. Toisen linjan Glivec-hoidon keston mediaani oli 64 kuukautta. Kaiken kaikkiaan Glivec-hoitoa saaneilla potilailla keskimääräinen vuorokausiannos oli 406 ± 76 mg. Tutkimuksen tärkein tehon päätetapahtuma on eteneminen ilman taudin etenemistä.Eteneminen määriteltiin yhdeksi seuraavista: eteneminen kiihdytettyyn vaiheeseen tai blastikriisi, kuolema, täydellisen hematologisen vasteen (REC) menetys tai suuri sytogeneettinen vaste (MCR) tai potilailla, jotka eivät saavuta REC: tä, valkosolujen määrän lisääntyminen asianmukaisesta hoidosta huolimatta.Tärkeimmät toissijaiset päätetapahtumat ovat merkittävä sytogeneettinen vaste, hematologinen vaste, molekyylivaste (taudin arvioinnin jäännösminimi), aika nopeutettuun vaiheeseen ja blastikriisi ja eloonjääminen Tulokset on esitetty taulukossa 3. Taulukko 3 Vastaus äskettäin diagnosoidussa CML-tutkimuksessa (84 kuukauden tiedot) * s ** Molekyylivasteaste perustuu käytettävissä oleviin näytteisiin Hematologiset vastekriteerit (kaikki vasteet on vahvistettava vähintään 4 viikon kuluttua): WBC Sytogeneettisen vasteen kriteerit: täydellinen (0%Ph + metafaaseja), osittainen (1-35%), vähäinen (36-65%) tai minimaalinen (66-95%). Suurin vastaus (0-35%) yhdistää sekä täydelliset että osittaiset vasteet. Tärkeimmät molekyylivastekriteerit: perifeerisessä veressä ≥ 3 log väheneminen Bcr-Abl-transkriptissä (mitattuna kvantitatiivisella käänteiskopioijaentsyymin RT-PCR: llä) standardoidusta lähtötasosta. Täydellisen hematologisen vasteen, merkittävän sytogeneettisen vasteen ja täydellisen sytogeneettisen vasteen esiintyvyys ensimmäisen linjan hoidossa laskettiin Kaplan-Meier-menetelmän mukaisesti, jolloin ei-vasteet katkaistiin viimeisen arvioinnin päivänä. Tällä menetelmällä kumulatiivinen vaste Glivec-ensilinjan hoidon arvioidut hinnat olivat parempia 12 kuukaudesta 84 kuukauden hoitoon seuraavasti: CHR 96,4%: sta 98,4%: iin ja CCyR 69: stä 5%: sta 87,2%: iin. Seitsemän vuoden seurannan jälkeen Glivec-ryhmässä oli 93 (16,8%) etenemistapahtumaa: 37 (6,7%) nopeutetun vaiheen etenemistä / räjähdyskriisi, 31 (5,6%) MCyR: n menetys, 15 (2,7%) CHR: n menetys tai valkosolujen lisääntyminen ja 10 tapausta (1,8%) ei-KML: ään liittyvästä kuolemasta. IFN + Ara-C -hoidossa oli 165 tapahtumaa (29,8%), joista 130 tapahtui ensimmäisen linjan IFN-hoidon aikana + Ara-C. Progressiottomien potilaiden arvioitu nopeus nopeutettuun vaiheeseen tai blastikriisiin 84 kuukauden kohdalla oli Glivec-ryhmässä merkittävästi suurempi kuin IFN-ryhmässä (92,5% vs. 85,1%, p Glivecin ja IFN + Ara-C -ryhmien kuolemia oli 71 (12,8%) ja 85 (15,4%). Arvioitu kokonaiseloonjääminen 84 kuukauden kohdalla on 86,4% Glivecin satunnaistamisryhmässä ja 83,3% IFN + Ara-C -ryhmässä (log-rank-testi p = 0,073). "Aika tapahtumaan" -päätepisteeseen vaikuttaa suuresti "suuri prosenttiosuus IFN + Ara-C -ryhmän ja Glivec-haarasta. Glivec-hoidon vaikutusta eloonjäämiseen äskettäin diagnosoidussa kroonisen vaiheen KML: ssä arvioitiin edelleen "retrospektiivinen analyysi edellä ilmoitetuista Glivec-tiedoista ja toisen vaiheen III tutkimuksen ensisijaisista tiedoista, joissa käytettiin IFN + Ara-C: tä (n = 325) samalla annostusohjelmalla. Ensisijaisuus osoitettiin tässä retrospektiivisessä analyysissä. Glivec IFN + Araa vastaan -C kokonaiseloonjäämisen kannalta (s Sytogeneettisen ja molekyylivasteen aste vaikutti ilmeisesti Glivec-hoitoa saavien potilaiden pitkäaikaisiin tuloksiin. Vaikka arviolta 96% (93%) potilaista, joilla oli CCyR (PCyR) 12 kuukauden kohdalla, ei edennyt vauhdista kiihdytettyyn vaiheeseen / blastikriisiin 84 kuukauden kuluttua, vain 81% potilaista, joilla ei ollut MCyR: ää 12 kuukauden kohdalla, ei edennyt KML: ään edistynyt vaihe 84 kuukaudessa (maailmanlaajuinen s Tässä tutkimuksessa sallittu annoksen nostaminen oli 400 mg: sta 600 mg: aan vuorokaudessa ja sitten 600 mg: sta 800 mg: aan päivässä. 42 kuukauden seurannan jälkeen 11 potilaalla todettiin sytogeneettisen vasteen vahvistunut menetys (yli 4 viikon ajan). Näistä 11 potilaasta 4 potilaalla annosta suurennettiin jopa 800 mg: aan vuorokaudessa, joista kahdella sytogeneettinen vaste palautui (1 osittainen ja 1 täydellinen, jälkimmäinen saavuttaa myös molekyylivasteen), kun taas 7 potilaasta he saivat ei ollut korottanut annosta, vain yksi oli saanut täydellisen sytogeneettisen vasteen. Joidenkin haittavaikutusten esiintyvyys oli suurempi 40 potilaalla, joilla päivittäinen annos nostettiin 800 mg: aan verrattuna potilasryhmään ennen annoksen suurentamista (n = 551) .Yleisimpiä haittavaikutuksia olivat ruoansulatuskanavan verenvuoto, sidekalvotulehdus ja transaminaasia tai bilirubiinia Muita haittavaikutuksia on raportoitu yhtä usein tai harvemmin. Krooninen vaihe, interferonihoidon epäonnistuminen: 532 aikuispotilasta hoidettiin 400 mg: n aloitusannoksella. Potilaat jaettiin kolmeen pääryhmään: hematologinen vajaatoiminta (29%), sytogeneettinen vajaatoiminta (35%) tai interferoni -intoleranssi (36%). Potilaat olivat aiemmin saaneet IFN -hoidon mediaanin 14 kuukautta annoksilla ≥ 25 x 106 IU / viikko ja olivat kaikki kroonista pitkälle edennyttä vaihetta, keskimääräinen aika diagnoosista oli 32 kuukautta.Tutkimuksen ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli merkittävän sytogeneettisen vasteen nopeus (täydellinen plus osittainen vaste, Ph + metafaasit 0-35% luussa luuydin). Tässä tutkimuksessa 65% potilaista saavutti suuren sytogeneettisen vasteen, joka oli täydellinen 53%: lla potilaista (vahvistettu 43%: lla) (taulukko 4). Täydellinen hematologinen vaste saavutettiin 95%: lla potilaista. Nopeutettu vaihe: Tutkimukseen otettiin 235 aikuista potilasta, joilla oli kiihdytetyn vaiheen sairaus. Ensimmäiset 77 potilasta aloittivat hoidon 400 mg: lla, myöhemmin protokollaa mukautettiin suurempien annosten sallimiseksi ja loput 158 potilasta aloittivat 600 mg: n annoksen. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli hematologinen vaste, raportoitu täydellisenä hematologisena vasteena, ei todisteita leukemiasta (eli räjähdysten poistuminen luuytimestä ja verestä, mutta ilman täydellistä perifeerisen veren palautumista, kuten täydellisten vasteiden tapauksessa). Tai palaaminen krooniseen vaiheeseen . Vahvistettu hematologinen vaste saavutettiin 71,5%: lla potilaista (taulukko 4). Tärkeää on, että asianmukainen sytogeneettinen vaste saavutettiin myös 27,7%: lla potilaista, joka oli täydellinen 20,4%: lla potilaista (vahvistettu 16%: lla). Potilailla, joita hoidettiin 600 mg: lla, tämänhetkinen etenemistä vapaan eloonjäämisen mediaani ja kokonaiseloonjäämisen arvio olivat 22,9 ja 42,5 kuukautta. Myeloidinen räjähdyskriisi: Tutkimukseen otettiin 260 potilasta, joilla oli myelooinen blastikriisi. 95 (37%) oli aiemmin saanut solunsalpaajahoitoa nopeutetun vaiheen taudin tai blastikriisin hoitoon ("esikäsitellyt potilaat"), kun taas 165 (63%) ei ollut saanut hoitoa ("hoitamattomat potilaat"). Ensimmäiset 37 potilasta aloittivat 400 mg: n hoidon, myöhemmin protokollaa muutettiin sallimaan suurempia annoksia ja loput 223 potilasta aloittivat 600 mg: n hoidon. Ensisijainen tehokkuusmuuttuja oli hematologinen vasteprosentti, joka raportoitiin täydellisenä hematologisena vasteena, ei todisteita leukemiasta tai kroonisen vaiheen KML: ään palaaminen käyttäen samoja kriteerejä kuin nopeutetun vaiheen tutkimuksessa. Tässä tutkimuksessa 31% potilaista saavutti hematologisen vasteen (36% aiemmin hoitamattomilla ja 22% aiemmin hoidetuilla potilailla). Siten vaste oli suurempi 600 mg: lla (33%) hoidetuilla potilailla kuin 400 mg: lla (16%, p = 0,0220). Aiemmin hoitamattomien potilaiden keskimääräinen eloonjäämisarvio oli 7,7 ja 4,7 kuukautta. Lymfoidinen räjähdyskriisi: vaiheen I tutkimuksiin osallistui rajallinen määrä potilaita (n = 10). Hematologisen vasteen arvo oli 70%ja kesto 2-3 kuukautta. Taulukko 4 Vaste aikuisten CML -tutkimuksissa Pediatriset potilaat: Yhteensä 26 -vuotiaita lapsipotilaita Potilaita hoidettiin Glivec -annoksilla 260 mg / m2 / vrk (n = 5), 340 mg / m2 / vrk (n = 9), 440 mg / m2 / vrk (n = 7) ja 570 mg / m2 / vrk. kuolee (n = 5). Niistä 9 potilaasta, joilla oli kroonisen vaiheen KML, joista oli saatavilla sytogeneettisiä tietoja, 4 (44%) ja 3 (33%) saavuttivat täydellisen ja osittaisen sytogeneettisen vasteen, vastaavasti, jolloin sytogeneettinen vaste (MCR) oli suurempi kuin 77%. Yhteensä 51 lapsipotilasta, joilla oli äskettäin diagnosoitu, hoitamaton kroonisen vaiheen KML, otettiin mukaan avoimeen, yhden haaran monikeskustutkimuksen vaiheen II tutkimukseen. Potilaita hoidettiin Glivecillä 340 mg / m2 / vrk ilman keskeytyksiä ilman annosta rajoittavaa toksisuutta. Lapsipotilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu KML, Glivec -hoito aiheutti nopean vasteen, ja täydellinen hematologinen vaste (REC) oli 78% 8 viikon hoidon jälkeen. Korkea REC -nopeus liittyi 65%: n täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) kehittymiseen, mikä on verrattavissa aikuisilla havaittuihin tuloksiin.Lisäksi 16%: ssa tapauksista havaittiin osittainen sytogeneettinen vaste (PCyR) suurempi (MCyR) kuin 81%. Suurimmalla osalla potilaista, jotka saavuttivat täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR), CCyR ilmeni kuukausien 3 ja 10 välillä, ja vasteen mediaani Kaplan-Meier-arvion perusteella oli 5,6 kuukautta. Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Glivec-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa Philadelphian kromosomipositiivisessa kroonisessa myelooisessa leukemiassa (bcr-abl-translokaatio) (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). Ph + ALL: n kliiniset tutkimukset Äskettäin diagnosoitu Ph + ALL: Kontrolloidussa tutkimuksessa (ADE10), jossa imatinibia verrattiin induktiiviseen solunsalpaajahoitoon 55 äskettäin diagnosoidulla 55 -vuotiaalla ja sitä vanhemmalla potilaalla, yksittäisenä lääkkeenä käytetty imatinibi aiheutti huomattavasti korkeamman täydellisen hematologisen vasteen kuin kemoterapia (96,3% vs 50%; p = 0,0001) Kun imatinibi-pelastushoitoa annettiin potilaille, jotka eivät vastanneet tai eivät vastanneet riittävästi solunsalpaajahoitoon, 9 potilaalla (81,8%) havaittiin täydellinen hematologinen vaste 11: stä potilaasta. abl-transkripti imatinibihoitoa saaneilla potilailla kuin solunsalpaajahoitoa saaneilla potilailla kahden viikon hoidon jälkeen (p = 0,02) .Kaikki potilaat olivat saaneet imatinibi- ja konsolidointikemoterapiaa (ks. taulukko 5) induktiovaiheen jälkeen ja bcr-abl-transkriptitasot viikolla 8 oli identtisiä molemmissa käsivarsissa. Kuten tutkimussuunnitelmassa ennustettiin, eroa ei havaittu remission kestossa, taudittomassa eloonjäämisessä tai kokonaiseloonjäämisessä, vaikka potilailla, joilla oli täydellinen molekyylivaste ja joilla oli minimaalinen jäljellä oleva sairaus, oli parempi tulos molempien kesto. p = 0,01) ja tauditon eloonjääminen (p = 0,02). Tulokset, jotka havaittiin 211 äskettäin diagnosoidulla Ph + ALL -potilaalla neljässä kontrolloimattomassa kliinisessä tutkimuksessa (AAU02, ADE04, AJP01 ja AUS01), ovat edellä kuvattujen tulosten mukaisia. Imatinibi yhdistettynä induktiiviseen solunsalpaajahoitoon (ks. Taulukko 5) saavutti täydellisen hematologisen vasteen 93%: lla (147 potilasta 158 arvioitavasta potilaasta) ja sytogeneettisen vasteen nopeuden yli 90%: lla (19 potilasta 21 arvioitavasta potilaasta). oli 48% (49 potilasta 102 arvioitavasta potilaasta) .Kahdessa tutkimuksessa (AJP01 ja AUS01) taudittoman eloonjäämisen (DFS) ja kokonaiselinajan (OS) kesto ylitti jatkuvasti yhden vuoden ja oli parempi kuin aiemmat kontrollit (p DFS) Taulukko 5 Yhdessä Glivecin kanssa käytetyt kemoterapiaohjelmat Pediatriset potilaat: Yhteensä 93 lapsipotilasta, nuorta ja nuorta aikuispotilasta, joilla oli Ph + ALL (1--22-vuotiaat), otettiin vaiheen I2301, monikeskustutkimuksen avoimeen, satunnaistamattomaan, jaksottaiseen kohorttitutkimukseen ja saivat Glivec-hoitoa ( 340 mg / m2 / vrk) yhdistettynä intensiiviseen solunsalpaajahoitoon induktiohoidon jälkeen. Glivecia annettiin ajoittain kohorteissa 1-5, ja Glivecin kesto pidentyi ja aikaisempi sairaus alkoi kohortista kohorttiin; kohortti 1 sai pienimmän Glivec -annoksen intensiteetin ja kohortti 5 sai suurimman annosintensiteetin (pisin kesto päivinä Glivec -hoitoa päivittäin, joka annettiin jatkuvasti päivittäin ensimmäisten kemoterapiahoitojen aikana). Kohortissa 5 (n = 50) olevilla potilailla jatkuva päivittäinen Glivec-altistus hoidon alussa yhdessä kemoterapian kanssa paransi 4 vuoden tapahtumatonta eloonjäämistä (EFS) verrattuna aiempiin kontrolleihin (n = 120), jotka olivat saaneet tavanomaista kemoterapiaa ilman Glivec (vastaavasti 69,6% vs. 31,6%). Kohortin 5 arvioitu 4 vuoden käyttöikä oli 83,6% verrattuna 44,8%: iin historiallisissa kontrolleissa. 20 kohortin 5 50 potilaasta (40%) sai hematopoieettisen kantasolusiirron. Taulukko 6 Kemoterapiaohjelmat, joita käytettiin yhdessä Glivecin kanssa tutkimuksessa I2301 G-CSF = granulosyyttikasvutekijä, VP-16 = etoposidi, MTX = metotreksaatti, IV = suonensisäinen, SC = ihonalainen, IT = intratekaalinen, PO = oraalinen, IM = lihaksensisäinen, ARA-C = sytarabiini, CPM = syklofosfamidi, VCR = vinkristiini, DEX = deksametasoni, DAUN = daunorubisiini, 6-MP = 6-merkaptopuriini, E.Coli L-ASP = L-asparaginaasi, PEG-ASP = pegyloitu asparaginaasi, MESNA = natrium-2-merkaptoetaanisulfonaatti, iii = tai korkeampi MTX -taso on Tutkimus AIT07 oli vaiheen II / III monikeskustutkimus, avoin, satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 128 potilasta (1 Ph + uusiutunut / tulenkestävä KAIKKI: Kun imatinibia käytettiin yksinään potilailla, joilla oli uusiutunut / tulenkestävä Ph + ALL, hematologinen vasteprosentti oli 30% (9% täydellinen) ja sytogeneettinen vaste 23% korkeampi 53 potilaalla. (Tarkemmin sanottuna 411 potilaasta 353 sai hoitoa "laajennetun pääsyohjelman yhteydessä, jossa ei kerätty tietoja ensisijaisesta vasteesta." Keskimääräinen aika taudin etenemiseen vaihteli välillä 2,6 - 3,1 kuukautta, ja 401 arvioitavalla potilaalla kokonaiseloonjäämisen mediaani vaihteli 4,9 - 9 kuukauden ajalta. MDS / MPD: n kliiniset tutkimukset Kokemus Glivecin käytöstä tästä käyttöaiheesta on hyvin vähäistä ja perustuu hematologisiin ja sytogeneettisiin vasteisiin.Kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat kliinistä hyötyä tai lisääntynyttä eloonjäämistä, ei ole. Avoin, monikeskustutkimusvaiheen II kliininen tutkimus (tutkimus B2225) suoritettiin Glivecin arvioimiseksi eri potilasryhmissä, joilla oli Abl-, Kit- tai PDGFR-proteiinityrosiinikinaaseihin liittyviä riskisairauksia. Tähän tutkimukseen osallistui 7 potilasta, joilla oli MDS / MPD, jota oli hoidettu Glivec 400 mg: lla vuorokaudessa. Kolme potilasta oli saanut täydellisen hematologisen vasteen (CHR) ja yhdellä potilaalla hematologisen osittaisen vasteen (PHR). Alkuperäisen analyysin aikaan kolme neljästä potilaasta havaitsi PDGFR -geenin uudelleenjärjestelystä he olivat kehittäneet hematologisen vasteen (2 CHR ja 1 PHR). Näiden potilaiden ikä vaihteli välillä 20 - 72 vuotta. Lisäksi 24 julkaisussa MDS / MPD -potilaita raportoitiin 13 julkaisussa. 21 potilasta hoidettiin Glivec 400 mg: lla vuorokaudessa ja muut 3 potilasta saivat pienempiä annoksia. yksitoista potilasta havaittiin PDGFR -geenin uudelleenjärjestely, joista 9 oli saavuttanut CHR: n ja 1 PHR: n. Näiden potilaiden ikä vaihteli 2-79 vuoden välillä. Äskettäisessä julkaisussa päivitetyt tiedot 6: sta näistä 11 potilaasta paljastivat, että kaikki potilaat pysyivät sytogeneettisessä remissiossa (vaihteluväli 32-38 kuukautta). Sama julkaisu raportoi pitkän aikavälin seurantatietoja 12 potilaalta (mukaan lukien 5 potilasta tutkimuksesta B2225), joilla oli MDS / MPD PDGFR-geenin uudelleenjärjestelyillä. Nämä potilaat olivat saaneet Glivecia keskimäärin 47 kuukautta (vaihteluväli 24 päivää - 60 kuukautta). Kuudessa näistä potilaista seuranta on nyt yli 4 vuotta. Yksitoista potilasta saavutti nopeasti CHR: n, kymmenellä sytogeneettiset poikkeavuudet olivat täysin hävinneet ja fuusiotranskriptit vähenivät tai hävisivät RT-PCR: llä mitattuna. Hematologiset ja sytogeneettiset vasteet säilyivät keskimäärin 49 kuukautta (vaihteluväli 19-60) ja 47 kuukautta (vaihteluväli 16-59). Kokonaiselossaoloaika on 65 kuukautta diagnoosista (vaihteluväli 25-234). Glivecin antaminen potilaille, joilla ei ole geneettistä translokaatiota, ei yleensä paranna. MDS / MPD -lapsilla ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Neljässä julkaisussa on raportoitu viisi potilasta, joilla on MDS / MPD, joka liittyy PDGFR -geenin uudelleenjärjestelyyn. Näiden potilaiden ikä vaihteli 3 kuukaudesta 4 vuoteen, ja imatinibia annettiin 50 mg vuorokaudessa tai annoksina 92,5 - 340 mg / m2 vuorokaudessa.Kaikki potilaat olivat saavuttaneet täydellisen hematologisen vasteen, sytogeneettisen vasteen ja / tai kliininen vaste. HES / CLE: n kliiniset tutkimukset Avoin, monikeskustutkimusvaiheen II kliininen tutkimus (tutkimus B2225) suoritettiin Glivecin arvioimiseksi eri potilasryhmissä, joilla oli vaikea sairaus, johon liittyi Abl-, Kit- tai PDGFR-proteiinityrosiinikinaaseja.Tässä tutkimuksessa 14 potilasta, joilla oli HES / CEL Glivecin päivittäiset annokset 100 mg - 1000 mg. Muita 162 potilasta, joilla oli HES / CEL, raportoitu 35 tapauskertomuksessa ja julkaistussa tapaussarjassa, saivat Glivecia 75 mg - 800 mg vuorokausiannoksina. Ne olivat sytogeneettisiä poikkeavuuksia 117 potilaalla 176 potilaan kokonaisväestöstä. 61 näistä 117 potilaasta tunnistettiin fuusiokinaasi FIP1L1 -PDGFRα. Toisessa 3 julkaistussa artikkelissa neljä muuta potilasta, joilla oli HES, osoittivat positiivista FIP1L1 -fuusiokinaasia -PDGFRα. Kaikki 65 potilasta, positiivinen FIP1L1-PDGFRα -fuusiokinaasi oli saavuttanut CHR: n, joka säilyi kuukausia (vaihteluväli 1+-44+ kuukautta katkaistu raportointihetkellä). ja raportoitiin äskettäin julkaistussa julkaisussa, 21 näistä 65 potilaasta oli myös saavuttanut täydellisen molekyylin remission ja seurannan mediaani oli 28 kuukautta (vaihteluväli 13-67 kuukautta). Näiden potilaiden ikä vaihteli 25 - 72. Lisäksi tutkijat ovat raportoineet kliinisistä oireiden paranemistapauksista ja muista toimintaelinten poikkeavuuksista. Sydämen, hermoston, ihon / ihonalaisen kudoksen, hengityselinten / rintakehän / välikarsinan, tuki- ja liikuntaelimistön / sidekalvon / verisuonten ja ruoansulatuskanavan paranemisia on raportoitu. Ei ole kontrolloituja tutkimuksia lapsipotilailla, joilla on HES / CEL. Kolme potilasta, joilla oli HES ja CLE PDGFR -geenin uudelleenjärjestelyyn liittyen, raportoitiin 3 julkaisussa. Näiden potilaiden ikä vaihteli 2-16 vuoden välillä, ja imatinibia annettiin 300 mg / m2 / vrk tai 200-400 mg / vrk. Kaikki potilaat olivat saavuttaneet hematologisen vasteen, täydellisen sytogeneettisen vasteen ja / tai täydellinen molekyylivaste. Kliiniset tutkimukset toimimattomassa ja / tai etäpesäkkeisessä GIST: ssä Kansainvälinen, satunnaistettu, kontrolloimaton, vaiheen II avoin tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli leikkaamaton tai metastaattinen pahanlaatuinen maha-suolikanavan stroomasyöpä (GIST). Tässä tutkimuksessa 147 potilasta otettiin mukaan ja satunnaistettiin. He saivat suun kautta 400 mg tai 600 mg kerran päivässä Nämä potilaat olivat 18-83 -vuotiaita, ja heillä oli patologinen diagnoosi leikkaamattomista ja / tai etäpesäkkeisistä pahanlaatuisista GIST: istä, jotka olivat positiivisia pakki. Immunohistokemialliset testit suoritettiin määräajoin Kit-vasta-aineella (A-4502, polykloonattu kanin antiseerumi, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) analyysin mukaisesti avidiini-biotiiniperoksidaasikompleksimenetelmällä antigeenin talteenoton jälkeen. Ensisijainen näyttö tehokkuudesta perustui objektiivisiin vastearvoihin. Kasvainten piti olla mitattavissa ainakin yhdessä taudin kohdassa, ja vasteen karakterisointi perustui Southwestern Oncology Groupin (SWOG) kriteereihin. Tulokset on raportoitu taulukossa 7. Taulukko 7 Paras kasvainvaste tutkimuksessa STIB2222 (GIST) Kahden hoitoryhmän vasteasteessa ei ollut eroja. Merkittävä osa potilaista, joilla tauti vakiintui välianalyysin aikaan, saavutti osittaisen vasteen pidemmällä hoidolla (seurannan mediaani 31 kuukautta) .Ajan mediaani vasteeseen oli 13 viikkoa (95%: n luottamusväli 12--23). hoitoon epäonnistuneille potilaille vasteaika oli 122 viikkoa (95%: n luottamusväli 106--147), kun taas koko tutkimuspopulaatiossa se oli 84 viikkoa (95%: n luottamusväli 71--109) Kokonaiseloonjäämisen mediaania ei saavutettu 36 kuukauden seurannan jälkeen on 68%. Kahdessa kliinisessä tutkimuksessa (tutkimus B2222 ja ryhmien välinen tutkimus S0033) Glivecin vuorokausiannosta nostettiin 800 mg: aan potilailla, jotka edenivät pienempiin vuorokausiannoksiin 400 mg tai 600 mg. Päivittäinen annos nostettiin 800 mg: aan yhteensä 103 potilaalla; Kuusi potilasta saavutti osittaisen vasteen ja 21 sairaus vakiintui annoksen suurentamisen jälkeen, jolloin kliininen hyöty oli 26%. Käytettävissä olevien turvallisuustietojen perusteella päivittäinen annoksen nostaminen ei näytä vaikuttavan Glivecin turvallisuusprofiiliin. 800 mg potilailla etenee pienempiin vuorokausiannoksiin 400 mg tai 600 mg. Kliiniset tutkimukset GIST: n adjuvanttihoidolle Glivec-liitännäishoitoa arvioitiin monikeskustutkimuksessa, kaksoissokkoutetussa, pitkäaikaisessa, lumekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (Z9001), johon osallistui 773 potilasta. Näiden potilaiden ikä vaihteli 18 - 91. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli immunohistokemian perusteella histologinen diagnoosi primaarisesta GIST: stä, jossa oli Kit -proteiinin ilmentyminen ja kasvaimen halkaisija yli 3 cm, ja primaarisen resektion täydellinen resektio GIST. 14-70 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. Ensisijaisen GIST: n resektion jälkeen potilaat satunnaistettiin yhteen kahdesta hoitoryhmästä: Glivec 400 mg / vrk tai lumelääke yhden vuoden ajan. Tutkimuksen ensisijainen tehon päätepiste oli uusiutumaton eloonjääminen (RFS), joka määritellään ajanjaksoksi satunnaistamispäivästä uusiutumisen tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman päivämäärään. Glivec pidentää merkittävästi RFS: ää, ja 75% potilaista uusiutuu ilmaiseksi 38 kuukauden kohdalla Glivec -ryhmässä verrattuna 20 kuukauteen lumelääkeryhmässä (95%: n luottamusväli vastaavasti [30 - ei arvioitavissa]; [14 - ei arvioitavissa)]); (riskisuhde = 0,398 [0,259-0,610], s Toistumisen riski potilailla ensisijaisen GIST: n resektion jälkeen arvioitiin takautuvasti seuraavien ennustetekijöiden perusteella: kasvaimen koko, mitoottinen indeksi, kasvaimen sijainti. Mitoottisia indeksitietoja oli saatavilla 556 potilaasta 713: sta [ITT-väestö]. Alaryhmäanalyysien tulokset Yhdysvaltain kansallisten terveyslaitosten (NIH) riskiluokitusten ja asevoimien patologian instituutin (AFIP) mukaisesti , on esitetty taulukossa 8. Hyötyä ei havaittu matalan ja hyvin pienen riskin ryhmissä. Taulukko 8 Yhteenveto Z9001 -tutkimuksen RFS -analyyseistä NIH- ja AFIP -riskiluokitusten mukaisesti * täysi seuranta-aika; NS - Ei arvioitavissa Toisen vaiheen III avoimessa monikeskustutkimuksessa (SSG XVIII / AIO) verrattiin 12 kuukauden Glivec-hoitoa 400 mg / vrk ja 36 kuukauden hoitoa potilailla GIST: n kirurgisen resektion jälkeen ja jollakin seuraavista tekijöistä: kasvain > 5 cm ja mitoottinen määrä> 5/50 suuritehoista kenttää (HPF); o kasvaimen halkaisija> 10 cm ja mikä tahansa mitoottinen määrä tai minkä tahansa kokoinen kasvain, jonka mitoottinen määrä on> 10/50 HPF tai kasvaimen repeämä peritoneaalisessa ontelossa. Yhteensä 397 potilasta suostui ja satunnaistettiin tutkimuksessa (199 potilasta 12 kuukauden ryhmässä ja 198 potilasta 36 kuukauden ryhmässä), mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli 22-84 vuotta). -ylös oli 54 kuukautta (satunnaistamispäivästä tietojen päättymispäivään), ja ensimmäisen satunnaistetun potilaan ja lopetuspäivän välillä oli yhteensä 83 kuukautta. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli uusiutumaton eloonjääminen (RFS), joka määritellään ajanjaksoksi satunnaistamispäivästä uusimiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Glivec-hoito kolmekymmentäkuusi kuukautta pidensi merkittävästi RFS-aikaa verrattuna Glivec-hoitoon 12 kuukaudeksi (kokonaisriskisuhde (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p Lisäksi Glivec-hoito kolmekymmentäkuusi kuukautta pidensi merkittävästi kokonaiseloonjäämistä (OS) verrattuna Glivec-hoitoon 12 kuukauden ajan (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (taulukko 9). Pidempi hoidon kesto (> 36 kuukautta) voi viivästyttää uusien uusiutumisten ilmaantumista; tämän todisteen vaikutus kokonaiseloonjäämiseen on kuitenkin tuntematon. Kuolleiden kokonaismäärä oli 25 12 kuukauden hoitoryhmässä ja 12 36 kuukauden hoitoryhmässä. ITT -analyysissä eli kaikki tutkimuspopulaatiot mukaan lukien, imatinibihoito 36 kuukauden ajan oli parempi kuin 12 kuukauden hoito. oli 0,35 [95%: n luottamusväli: 0,22; 0,56] .Muita harvinaisempia mutaatioiden alaryhmiä ei voida tehdä johtopäätöksiä, koska havaittuja tapahtumia on vähän. Taulukko 9 Glivec -hoito 12 kuukautta ja 36 kuukautta (tutkimus SSGXVIII / AIO) Ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia lapsipotilailla, joilla on c-Kit-positiivinen GIST. Seitsemäntoista GIST -potilasta (Kit- ja PDGFR -mutaatioiden kanssa tai ilman) on raportoitu 7 julkaisussa. Näiden potilaiden iät vaihtelivat 8-18 vuoden välillä, ja imatinibia oli annettu sekä adjuvanttina että etäpesäkkeinä päivittäisinä annoksina 300-800 mg. Suurimmalla osalla GIST-hoitoa saaneista lapsipotilaista puuttui vahvistavia tietoja c-kit- tai PDGFR-mutaatioista, mikä saattoi johtaa ristiriitaisiin kliinisiin tuloksiin. DFSP: n kliiniset tutkimukset Suoritettiin avoin, monikeskustutkimusvaiheen II kliininen tutkimus (tutkimus B2225), johon osallistui 12 potilasta, joilla oli DFSP ja joita hoidettiin Glivec 800 mg: lla vuorokaudessa. DFSP oli metastaattinen, ja se uusiutui paikallisesti ensimmäisen kirurgisen resektion jälkeen, eikä sitä pidetty enää resektoitavana tutkimukseen tullessa. 12 osallistuneesta potilaasta 9: llä oli vaste, joista yksi oli täydellinen ja 8 oli osittainen. Kolme osittaisen vasteen potilaista vapautettiin myöhemmin taudista vapaaksi leikkauksella. Hoidon keston mediaani tutkimuksessa B2225 oli 6,2 kuukautta ja enimmäiskesto 24,3 kuukautta. Lisäksi 6 Glivecillä hoidettua DFSP -potilasta raportoitiin viidessä julkaistussa kliinisessä tapauksessa, joiden ikä vaihteli 18 kuukaudesta 49 vuoteen. Julkaistussa kirjallisuudessa kuvattuja aikuispotilaita hoidettiin Glivecillä 400 mg (4 tapausta) tai 800 mg päivässä (1 tapaus). Viidellä potilaalla oli vaste, joista 3 oli täydellistä ja 2 osittaista. Julkaistussa kirjallisuudessa hoidon keston mediaani vaihteli 4 viikosta yli 20 kuukauteen. Translokaatio t (17:22) [(q22: q13)] tai sen geenituote oli läsnä lähes kaikilla Glivec -hoitoon vastanneilla potilailla. Ei ole kontrolloituja tutkimuksia lapsipotilailla, joilla on DFSP. Viisi potilasta, joilla oli DFSP- ja PDGFR -geenin uudelleenjärjestely, raportoitiin 3 julkaisussa. Näiden potilaiden ikä vaihteli vastasyntyneestä 14 vuoteen, ja imatinibia annettiin 50 mg / vrk tai 400-520 mg / m2 vuorokausiannoksina. Kaikki potilaat saivat osittaisen ja / tai täydellisen vasteen. Glivecin farmakokinetiikka Glivecin farmakokinetiikkaa arvioitiin annosalueella 25--1000 mg. Plasman farmakokineettiset profiilit analysoitiin päivänä 1 ja päivänä 7 tai päivänä 28, jolloin plasman pitoisuudet olivat saavuttaneet vakaan tilan. Imeytyminen Kapseliformulaation absoluuttinen keskimääräinen hyötyosuus on 98%. Plasman imatinibin AUC-pitoisuudet vaihtelevat suuresti potilaiden välillä suun kautta otetun annoksen jälkeen. Kun imatinibia annettiin yhdessä rasvaisen aterian kanssa, sen imeytymisnopeus oli minimaalisesti pienentynyt (Cmax-arvon lasku 11% ja Tmax-arvon pidentyminen 1,5 tunnilla). lievä AUC: n lasku (7,4%) suhteessa paasto -olosuhteisiin Edellisen leikkauksen vaikutusta lääkkeen imeytymiseen ei ole tutkittu. Jakelu Kliinisesti merkittävillä imatinibipitoisuuksilla sitoutuminen plasman proteiineihin perustuu kokeisiin in vitro, oli noin 95%, pääasiassa albumiiniin ja alfa-happoglykoproteiineihin, ja sitoutuminen lipoproteiineihin oli vähäistä. Biotransformaatio Tärkein ihmisissä kiertävä metaboliitti on piperatsiinin N-demetyloitu johdannainen, jolla on in vitro aktiivisuus samanlainen molekyyli, josta se on peräisin. Tämän metaboliitin AUC-arvon plasmassa havaittiin olevan vain 16% imatinibin AUC-arvosta, ja N-desmetyylimetaboliitin sitoutuminen plasman proteiineihin on samanlainen kuin kanta-aineen. Imatinibin ja N-desmetyylimetaboliitin osuus oli noin 65% kiertävästä radioaktiivisuudesta (AUC (0-48h)). Loput kiertävästä radioaktiivisuudesta johtui useista pienistä metaboliiteista. Tulokset in vitro osoitti, että CYP3A4 oli tärkein ihmisen P450 -entsyymi, joka katalysoi imatinibin biotransformaatiota. Koko ryhmästä mahdollisista lääkkeistä (parasetamoli, asikloviiri, allopurinoli, amfoterisiini, sytarabiini, erytromysiini, flukonatsoli, hydroksiurea, norfloksasiini, penisilliini V) vain erytromysiini (IC50 50 mcM) ja flukonatsoli (IC50 118 mcM: n estäminen) voi olla kliinisesti merkityksellistä. Imatinib in vitro osoittautui kilpailukykyiseksi CYP2C9-, CYP2D6- ja CYP3A4 / 5 -leimattujen substraattien estäjäksi. Ki -arvot ihmisen maksan mikrosomeissa olivat vastaavasti 27, 7,5 ja 7,9 μmol / l. Imatinibin enimmäispitoisuudet plasmassa ovat potilailla 2-4 μmol / l, minkä vuoksi samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden CYP2D6- ja / tai CYP3A4 / 5-välitteinen metabolinen esto on mahdollista.Imatinibi ei häirinnyt 5-fluorourasiilin biotransformaatiota, mutta se esti paklitakselin metabolia CYP2C8: n kilpailevan esteen seurauksena (Ki = 34,7 mcM). Tämä Ki-arvo on paljon korkeampi kuin potilailla odotettavissa olevat imatinibipitoisuudet plasmassa, joten yhteisvaikutuksia ei odoteta käytettäessä samanaikaisesti 5-fluorourasiilia tai paklitakselia ja imatinibia. Eliminaatio Perustuu yhdisteiden palautumiseen 14C-leimatun imatinibin oraalisen annoksen jälkeen noin 81% annoksesta erittyi 7 päivän kuluessa ulosteesta (68% annoksesta) ja virtsasta (13% annoksesta). 25% annos koostui muuttumattomasta imatinibista (5% virtsa, 20% ulosteet) ja loput metaboliitteja. Plasman farmakokinetiikka Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun annoksen jälkeen t½ oli noin 18 tuntia, mikä viittaa siihen, että kerran vuorokaudessa annostelu on asianmukaista. Keskimääräinen AUC-nousu annoksen suurentamisen jälkeen oli lineaarinen ja suhteessa annokseen 25-1 000 mg: n alueella imatinibia suun kautta annetun annoksen jälkeen.Kertyminen oli 1,5-2,5-kertainen verrattuna vakaan tilan esiintymiseen kerran vuorokaudessa. Farmakokinetiikka GIST -potilailla GIST-potilailla vakaan tilan altistus oli 1,5 kertaa suurempi kuin CML-potilailla sama annos (400 mg / vrk). GIST-potilaiden alustavien populaatiofarmakokineettisten analyysien perusteella oli kolme muuttujaa (albumiini, WBC ja bilirubiini) joilla osoitettiin olevan tilastollisesti merkitsevä korrelaatio imatinibin farmakokinetiikan kanssa. Tässä potilasryhmässä maksametastaasien esiintyminen voi mahdollisesti johtaa maksan vajaatoimintaan ja aineenvaihdunnan heikkenemiseen. Populaation farmakokinetiikka KML -potilaiden populaation farmakokineettinen analyysi paljasti iän rajoitetun vaikutuksen jakautumistilavuuteen (12%: n lisäys yli 65 -vuotiailla potilailla). Tätä vaihtelua ei pidetä kliinisesti merkittävänä. Kehon painon vaikutus imatinibin puhdistumaan on sellainen, että 50 kg painavan potilaan odotettu keskimääräinen puhdistuma on 8,5 l / h, kun taas 100 kg painavan potilaan puhdistuma kasvaa jopa 11,8 l / h. Näiden vaihtelujen ei katsota olevan riittäviä annoksen säätämiseksi painokilojen perusteella. Sukupuoli ei vaikuta imatinibin kinetiikkaan. Farmakokinetiikka lapsilla Kuten aikuispotilaat, imatinibi imeytyi nopeasti pediatrisilla potilailla suun kautta annetun sekä vaiheen I että vaiheen II tutkimuksissa. Kun lapsille annettiin annoksia 260 ja 340 mg / m2 / vrk, saavutettiin samanlainen altistus kuin aikuisilla, jotka saivat 400 mg ja 600 mg annoksia. AUC: n (0-24) vertailu päivien 8 ja 1 tasoihin annoksella 340 mg / m2 / päivä osoitti lääkkeen kertymistä 1,7-kertaiseksi verrattuna toistuvan kerta-annoksen antamiseen päivittäin. Yhdistetyn populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella lapsipotilailla, joilla on hematologisia häiriöitä (KML, Ph + ALL tai muut imatinibilla hoidetut hematologiset häiriöt), imatinibin puhdistuma kasvaa kehon pinta -alan kasvaessa. BSA: n vaikutuksen korjaamisen jälkeen muut demografiset tekijät, kuten ikä, ruumiinpaino ja painoindeksi, eivät osoittaneet kliinisesti merkittäviä vaikutuksia imatinibialtistukseen. Analyysi vahvisti, että imatinibialtistus lapsipotilailla, jotka saivat 260 mg / m2 kerran vuorokaudessa (enintään 400 mg kerran vuorokaudessa) tai 340 mg / m2 kerran vuorokaudessa (enintään 600 mg kerran vuorokaudessa), oli samanlainen kuin aikuispotilailla, jotka saivat 400 mg imatinibia tai 600 mg kerran vuorokaudessa. Elinten toimintahäiriö Imatinibi ja sen metaboliitit eivät eritu merkittävästi munuaisten kautta. Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla plasman altistus näyttää olevan suurempi kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on normaali. Kasvu on noin 1,5--2-kertainen, mikä vastaa 1,5-kertaista plasman AGP-arvon nousua, johon imatinibi sitoutuu voimakkaasti.Imatinibin puhdistuma vapaana lääkkeenä on todennäköisesti samanlainen potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. munuaisten kautta tapahtuva imatinibin eliminaatioreitti on vain vähäinen (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Vaikka farmakokineettisten analyysien tulokset osoittivat, että yksilöiden välillä on huomattavaa vaihtelua, keskimääräinen altistus imatinibille ei kasvanut potilailla, joilla on eriasteinen maksan vajaatoiminta verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta on normaali (ks. Kohdat 4.2, 4.4 ja 4.8). Imatinibin prekliininen turvallisuusprofiili arvioitiin hiirillä, koirilla, apinoilla ja kaneilla. Useiden annosten toksisuustutkimukset paljastivat lieviä tai kohtalaisia hematologisia muutoksia hiirillä, koirilla ja apinoilla, ja niihin liittyi muutoksia luuytimessä hiirillä ja koirilla. Maksa oli kohde -elin hiirillä ja koirilla. Molemmilla lajeilla havaittiin lievää tai kohtalaista transaminaasiarvojen nousua ja kolesterolin, triglyseridien, kokonaisproteiinin ja albumiinin pitoisuuksien lievää laskua.Hiirillä ei havaittu maksan histopatologisia muutoksia. Hiirillä havaittiin histopatologinen maksamuutos. Vaikea maksatoksisuus koiria, joita hoidettiin 2 viikon ajan ja joilla oli kohonneet maksaentsyymiarvot, hepatosellulaarinen nekroosi, nekroosi ja sappiteiden hyperplasia. Munuaistoksisuutta ilmeni apinoilla, jotka saivat hoitoa 2 viikon ajan. Useilla näistä eläimistä havaittiin kohonneita veren urean typen (BUN) ja kreatiniinin pitoisuuksia.Hiirillä havaittiin siirtymäkauden epiteelin hyperplasiaa munuaisten papillassa ja virtsarakossa annoksilla ≥ 6 mg / kg 13 viikon tutkimuksessa ilman raportointia mahdolliset muutokset seerumin ja virtsan parametreissa. Kun imatinibia hoidetaan kroonisesti, opportunististen infektioiden määrä lisääntyy. 39 viikon apinatutkimuksessa NOAEL-arvoa (ei havaittua haittavaikutustasoa) ei määritetty pienimmällä annoksella 15 mg / kg, mikä vastaa noin kolmannesta ihmisen enimmäisannoksesta 800 mg. lasketaan kehon pinnan perusteella. Näille eläimille tehty hoito johti normaalisti tukahdutettujen malariainfektioiden pahenemiseen. Imatinibia ei pidetty genotoksisena, kun sitä testattiin bakteerisolumäärityksessä kutsun (Amesin testi) "nisäkässoluanalyysillä" in vitro (hiiren lymfooma) ja hiiren mikrotumatestillä in vivo. Imatinibille saatiin positiivisia genotoksisia vaikutuksia nisäkässolumäärityksessä in vitro (Kiinalaisen hamsterin munasarja) johtuen klastogeenisuudesta (kromosomipoikkeavuudesta) metabolisen aktivaation läsnä ollessa. Kaksi valmistusprosessin välituoteyhdistettä, joita esiintyy myös lopputuotteessa, osoittautui positiiviseksi mutageneesille Ames -testissä ja yksi näistä oli myös positiivinen hiiren lymfooman analyysissä. Hedelmällisyystutkimuksessa, joka suoritettiin uroshiirillä, annokset vastasivat suunnilleen päivittäistä kliinistä enimmäisannosta 800 mg, joka määritettiin kehon pinta -alan perusteella ja joka annettiin 70 päivää ennen parittelua, kiveksen paino ja lisäkives ja liikkuvien siittiöiden prosenttiosuus laski 60 mg: aan / kg. Tätä ilmiötä ei havaittu annoksilla ≤ 20 mg / kg. Lievää tai kohtalaista spermatogeneesin heikkenemistä havaittiin myös koiralla suun kautta annetuilla annoksilla ≥ 30 mg / kg. Kun naarashiiriä annettiin 14 päivän ajan ennen parittelua ja raskauden kuudenteen päivään asti, vaikutusta paritteluun tai raskauksien määrään ei ollut. Annoksilla 60 mg / kg naarashiirillä tapahtui merkittävä istutuksen jälkeinen sikiön menetys ja vähemmän eläviä sikiöitä, mitä ei havaittu annoksilla ≤ 20 mg / kg. Rotilla tehdyssä pre- ja postnataalisessa kehityshäiriötutkimuksessa suun kautta annettaessa havaittiin punoitusta emättimestä 45 mg / kg / vrk -ryhmässä 14. tai 15. raskauspäivänä. Samalla annoksella kuolleena syntyneiden ja kuolleiden määrä lisääntyi päivien 0 ja 4 välillä synnytyksen jälkeen. Samalla annostasolla F1 -jälkeläisten keskimääräinen ruumiinpaino syntymästä lopettamiseen asti väheni ja esinahan erottamisvaatimuksia täyttävien henkilöiden määrä väheni hieman. F1 -sukupolven hedelmällisyyteen ei vaikuttanut, kun taas annosten 45 mg / kg / vrk aikana havaittiin lisääntymisten määrän lisääntyminen ja elinkelpoisten sikiöiden määrän väheneminen. Sekä äideille että F1 -sukupolvelle ei havaittu vaikutustaso (NOEL) oli 15 mg / kg / vrk (neljännes ihmisen enimmäisannoksesta 800 mg). Imatinibi oli teratogeeninen hiirillä, kun sitä annettiin organogeneesin aikana annoksilla ≥100 mg / kg, mikä vastaa suunnilleen kliinistä enimmäisannosta 800 mg / vrk, määritettynä kehon pinta -alan mukaan. otsaluut ja parietaaliluiden puuttuminen Näitä vaikutuksia ei havaittu annoksilla ≤30 mg / kg. Nuorilla rotilla (10. -70. Päivä synnytyksen jälkeen) tehdyssä toksikologisessa kehitystutkimuksessa ei havaittu uusia kohde -elimiä verrattuna aikuisten rottien tunnettuihin kohde -elimiin. Nuorten eläinten toksikologisessa tutkimuksessa vaikutuksia kasvuun, emättimen avautumisen viivästymiseen ja esinahan erottumiseen havaittiin noin 0,3-2-kertaisella keskimääräisellä lasten altistuksella suositellulla enimmäisannoksella 340 mg / m2. Lisäksi kuolleisuutta havaittiin nuorilla eläimillä (vieroituksen ympärillä) noin kaksinkertaisella keskimääräisellä lasten altistuksella suositellulla enimmäisannoksella 340 mg / m2. Kahden vuoden karsinogeenisuustutkimus rotilla, joita hoidettiin imatinibiannoksilla 15, 30 ja 60 mg / kg / vrk, osoitti tilastollisesti merkitsevän lyhenemisen uroksilla, jotka saivat annosta 60 mg / kg / vrk, ja naarailla, jotka saivat annoksia ≥30 mg / kg / vrk. Kuolleiden histopatologinen tutkimus paljasti kardiomyopatian (molemmat sukupuolet), kroonisen etenevän nefropatian (naiset) ja eturauhasen papillooman pääasiallisina kuolinsyinä tai uhriksi. Neoplastisten muutosten kohde -elimet olivat munuaiset, virtsarakko, virtsaputki, preputiaaliset ja klitorisrauhaset, ohutsuoli, lisäkilpirauhaset, lisämunuaiset ja vatsan muu kuin rauhas. Esi- ja klitorisrauhasen papilloomia / karsinoomaa on havaittu annoksilla 30 mg / kg / vrk alkaen, jotka edustavat noin 0,5 tai 0,3 kertaa ihmisen päivittäistä altistusta annoksella 400 mg / vrk tai 800 mg / vrk. AUC) ja 0,4 -kertainen päivittäinen altistus lapsille annoksella 340 mg / m2 / vrk (AUC -arvon perusteella). Ei havaittua vaikutustasoa (NOEL) oli 15 mg / kg / vrk. Munuaisten adenooma / karsinooma, virtsarakon papillooma ja virtsaputken, ohutsuolen adenokarsinoomat, korvasylkirauhasen adenoomat, hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet lisämunuaisen nivelosassa sekä papilloomat / karsinoomat mahalaukun ei-rauhasosassa havaittiin annoksella 60 mg / kg / vrk, vastaa noin 1,7 kertaa ihmisen altistusta vuorokaudessa annoksella 400 mg / vrk tai 800 mg / vrk (AUC -arvon perusteella). ei havaittua vaikutusta (NOEL) oli 30 mg / kg / vrk. Näiden havaintojen mekanismia ja merkitystä rotan karsinogeenisuustutkimuksessa ihmisille ei ole vielä selvitetty. Ei-neoplastiset leesiot, joita ei ole tunnistettu aiemmissa prekliinisissä tutkimuksissa, koskivat sydän- ja verisuonijärjestelmää, haimaa, hormonitoimintaa ja hampaita. Merkittävimpiä muutoksia olivat sydämen hypertrofia ja dilataatio, joka johti joidenkin eläinten sydämen vajaatoiminnan oireisiin. Vaikuttava aine imatinibi aiheuttaa ympäristöriskin sedimenttien eliöille. Kapselin sisältö: Mikrokiteinen selluloosa Krospovidoni Magnesiumstearaatti Kolloidinen piidioksidi, vedetön Kapselin kuori: liivate Keltainen rautaoksidi (E172) Titaanidioksidi (E171) Painoväri: Punainen rautaoksidi (E172) Sellakka Soijalesitiini Ei oleellinen. 2 vuotta Säilytä alle 30 ° C. Säilytä alkuperäispakkauksessa.Suojaa lääke kosteudelta. PVC / alumiiniläpipainopakkaus Pakkauksessa 30 kapselia. Käyttämätön lääke ja tästä lääkkeestä peräisin oleva jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham Länsi -Sussex, RH12 5AB Iso -Britannia EU/1/01/198/001 035372010 Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 7. marraskuuta 2001 Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 7. marraskuuta 2006 Heinäkuuta 2014
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Glivecia
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Glivecin sivuvaikutukset?
Vanhentuminen ja säilyttäminen
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
03.0 LÄÄKEMUOTO
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
04.2 Annostus ja antotapa
HES / CEL (aloitusannos 100 mg) ANC 1. Keskeytä Glivec -hoito, kunnes ANC ≥ 1,5 x 109 / l ja verihiutaleet ≥ 75 x 109 / l. 2. Jatka Glivec -hoitoa edellisellä annoksella (esim. Ennen vakavaa haittavaikutusta). Kroonisen vaiheen KML, MDS / MPD ja GIST (aloitusannos 400 mg) HES / CEL (annos 400 mg) ANC 1. Keskeytä Glivec -hoito, kunnes ANC ≥ 1,5 x 109 / l ja verihiutaleet ≥75 x 109 / l. 2. Jatka Glivec -hoitoa edellisellä annoksella (esim. Ennen vakavaa haittavaikutusta). 3. Jos ANC esiintyy uudelleen Lasten kroonisen vaiheen KML (annos 340 mg / m2) ANC 1. Keskeytä Glivec -hoito, kunnes ANC ≥ 1,5 x 109 / l ja verihiutaleet ≥75 x 109 / l. 2. Jatka Glivec -hoitoa edellisellä annoksella (esim. Ennen vakavaa haittavaikutusta). 3. Jos uusiutuminen tapahtuu, NCA 2. Kiihdytetty vaihe CML ja blastikriisi ja Ph + ALL (aloitusannos 600 mg) aANC 1. Tarkista, liittyykö sytopenia leukemiaan (luuytimen aspiraatio tai biopsia). 2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan, pienennä Glivec -annos 400 mg: aan. 3. Jos sytopenia jatkuu 2 viikon ajan, vähennä sitä edelleen 300 mg: aan. 4. Jos sytopenia jatkuu 4 viikon ajan eikä silti liity leukemiaan, keskeytä Glivec -hoito, kunnes ANC on ≥ 1 x 109 / l ja verihiutaleet ≥ 20 x 109 / l, ja jatka sitten 300 mg: n annosta. Lasten kiihdytetyn vaiheen KML ja blastikriisi (aloitusannos 340 mg / m2) aANC 1. Tarkista, liittyykö sytopenia leukemiaan (luuytimen aspiraatio tai biopsia). 2. Jos sytopenia ei liity leukemiaan, pienennä Glivec -annos 260 mg / m2: iin. 3. Jos sytopenia jatkuu 2 viikon ajan, vähennä annosta edelleen 200 mg / m2: aan. 4. Jos sytopenia jatkuu 4 viikon ajan eikä silti liity leukemiaan, lopeta Glivec -hoito, kunnes ANC on ≥ 1 x 109 / l ja verihiutaleet ≥ 20 x 109 / l, ja jatka sitten hoitoa annoksella 200 mg / m2. DFSP (annos 800 mg) ANC 1. Keskeytä Glivec -hoito, kunnes ANC ≥ 1,5 x 109 / l ja verihiutaleet ≥75 x 109 / l. 2. Jatka 600 mg: n Glivec -hoitoa. 3. Jos ANC esiintyy uudelleen ANC = absoluuttinen neutrofiilimäärä
kipu ilmenee vähintään 1 kuukauden hoidon jälkeen Maksan toimintahäiriö Maksan toiminta -analyysi Lievä Kokonaisbilirubiini: = 1,5 ULN AST:> ULN (voi olla normaali tai ULN) Kohtalainen Kokonaisbilirubiini:> 1,5-3,0 ULN AST: mikä tahansa Vakava Kokonaisbilirubiini:> 3-10 ULN
AST: mikä tahansa
04.3 Vasta -aiheet
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
04.6 Raskaus ja imetys
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
04.8 Haittavaikutukset
Infektiot ja tartunnat Melko harvinainen: Herpes zoster, herpes simplex, nenänielun tulehdus, keuhkokuume1, sinuiitti, selluliitti, ylähengitystieinfektio, influenssa, virtsatieinfektio, gastroenteriitti, sepsis Harvinainen: Sieni-tulehdus Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Harvinainen: Kasvaimen hajoamisoireyhtymä Veren ja imukudoksen häiriöt Erittäin yleinen: Neutropenia, trombosytopenia, anemia Yleinen: Pansytopenia, kuumeinen neutropenia Melko harvinainen: Trombosytemia, lymfopenia, luuytimen masennus, eosinofilia, lymfadenopatia Harvinainen: Hemolyyttinen anemia Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleinen: Anoreksia Melko harvinainen: Hypokalemia, lisääntynyt ruokahalu, hypofosfatemia, vähentynyt ruokahalu, kuivuminen, kihti, hyperurikemia, hyperkalsemia, hyperglykemia, hyponatremia Harvinainen: Hyperkalemia, hypomagnesemia Psyykkiset häiriöt Yleinen: Unettomuus Melko harvinainen: Masennus, heikentynyt libido, ahdistus Harvinainen: Sekava tila Hermosto Erittäin yleinen: Päänsärky 2 Yleinen: Huimaus, parestesia, makuhäiriöt, hypestesia Melko harvinainen: Migreeni, uneliaisuus, pyörtyminen, perifeerinen neuropatia, muistin heikkeneminen, iskias, levottomat jalat -oireyhtymä, vapina, aivoverenvuoto Harvinainen: Lisääntynyt kallonsisäinen paine, kouristukset, optinen neuriitti Silmät Yleinen: Silmäluomien turvotus, lisääntynyt kyynelvuoto, sidekalvon verenvuoto, sidekalvotulehdus, kuiva silmä, näön hämärtyminen Melko harvinainen: Silmien ärsytys, silmäkipu, kiertoradan turvotus, kovakalvon verenvuoto, verkkokalvon verenvuoto, blefariitti, makulaturvotus Harvinainen: Kaihi, glaukooma, papilleedeema Kuulo ja tasapainoelin Melko harvinainen: Huimaus, tinnitus, kuulon heikkeneminen Sydämen patologiat Melko harvinainen: Sydämentykytys, takykardia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta3, keuhkoödeema Harvinainen: Rytmihäiriöt, eteisvärinä, sydämenpysähdys, sydäninfarkti, angina pectoris, perikardiaalinen effuusio Verisuonisto 4 Yleinen: Punastuminen, verenvuoto Melko harvinainen: Hypertensio, hematooma, subduraalinen hematooma, raajojen jäähtyminen, hypotensio, Raynaudin ilmiö Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen: Hengenahdistus, nenäverenvuoto, yskä Melko harvinainen: Pleuraeffuusio5, nielun ja kurkunpään kipu, nielutulehdus Harvinainen: Pleuriittinen kipu, keuhkofibroosi, keuhkoverenpaine, keuhkoverenvuoto Ruoansulatuselimistö Erittäin yleinen: Pahoinvointi, ripuli, oksentelu, dyspepsia, vatsakipu 6 Yleinen: Ilmavaivat, vatsan turvotus, gastroesofageaalinen refluksi, ummetus, suun kuivuminen, gastriitti Melko harvinainen: Stomatiitti, suun haavaumat, ruoansulatuskanavan verenvuoto7, röyhtäily, melaena, ruokatorvitulehdus, askites, mahahaava, veriokseemi, cheilitis, dysfagia, haimatulehdus Harvinainen: Koliitti, ileus, tulehduksellinen suolistosairaus Maksa ja sappi Yleinen: Lisääntyneet maksaentsyymit Melko harvinainen: Hyperbilirubinemia, hepatiitti, keltaisuus Harvinainen: Maksan vajaatoiminta8, maksanekroosi Iho ja ihonalainen kudos Erittäin yleinen: Periorbitaalinen turvotus, ihottuma / ihottuma / ihottuma Yleinen: Kutina, kasvojen turvotus, kuiva iho, punoitus, hiustenlähtö, yöhikoilu, valoherkkyysreaktiot Melko harvinainen: Pustulaarinen ihottuma, mustelmat, lisääntynyt hikoilu, nokkosihottuma, ekkymoosi, lisääntynyt mustelmataipumus, hypotrichoosi, ihon hypopigmentaatio, kuoriva dermatiitti, onykoklaasi, follikuliitti, petekiat, psoriaasi, purppura, ihon hyperpigmentaatio, rakkulapurkaukset Harvinainen: Akuutti kuumeinen neutrofiilinen dermatoosi (Sweetin oireyhtymä), kynsien värimuutokset, angioneuroottinen turvotus, vesikulaarinen ihottuma, erythema multiforme, leukosytoklastinen vaskuliitti, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, akuutti yleistynyt eksantematoottinen pustuloosi (AGEP) Luusto, lihakset ja sidekudos Erittäin yleinen: Lihaskouristukset ja -kouristukset, tuki- ja liikuntaelimistön kipu, mukaan lukien myalgia, nivelkipu, luukipu9 Yleinen: Nivelten turvotus Melko harvinainen: Nivelten ja lihasten jäykkyys Harvinainen: Lihasheikkous, niveltulehdus, rabdomyolyysi / myopatia Munuaiset ja virtsatiet Melko harvinainen: Munuaiskipu, hematuria, akuutti munuaisten vajaatoiminta, pollakiuria Lisääntymisjärjestelmän ja rintojen sairaudet Melko harvinainen: Gynekomastia, erektiohäiriöt, menorragia, epäsäännölliset kuukautiset, seksuaalinen toimintahäiriö, nännikipu, rintojen suureneminen, kivespussin turvotus Harvinainen: Verenvuoto keltarauhas / verenvuotoinen munasarjakysta Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Erittäin yleinen: Vedenpidätys ja turvotus, väsymys Yleinen: Heikkous, kuume, anasarca, vilunväristykset, vapina Melko harvinainen: Rintakipu, huonovointisuus Diagnostiset testit Erittäin yleinen: Painonnousu Yleinen: Painonpudotus Melko harvinainen: Veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen, veren kreatiinifosfokinaasiarvon nousu, veren laktaattidehydrogenaasiarvon nousu, veren alkalisen fosfataasin nousu
Harvinainen: Lisääntynyt veren amylaasi Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Ei tunnettu: Kasvaimen verenvuoto / tuumorinekroosi Immuunijärjestelmän häiriöt Ei tunnettu: Anafylaktinen sokki Hermosto Ei tunnettu: Aivoturvotus Silmät Ei tunnettu: Lasiainen verenvuoto Sydämen patologiat Ei tunnettu: Perikardiitti, sydämen tamponadi Verisuonipatologiat Ei tunnettu: Tromboosi / embolia Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ei tunnettu: Akuutti hengitysvajaus1, interstitiaalinen keuhkosairaus Ruoansulatuselimistö Ei tunnettu: Ileus / suolitukos, ruoansulatuskanavan perforaatio, divertikuliitti Iho ja ihonalainen kudos Ei tunnettu: Palmar-plantaarinen erytrodysaestesian oireyhtymä Ei tunnettu: Jäkäläinen keratoosi, jäkälä planus Ei tunnettu: Myrkyllinen epidermaalinen nekrolyysi Ei tunnettu: Ihon lääkereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita (DRESS) Luusto, lihakset ja sidekudos Ei tunnettu: Avaskulaarinen nekroosi / lonkanekroosi
Ei tunnettu: Kasvun hidastuminen lapsilla
04.9 Yliannostus
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
(Paras vastausprosentti) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hematologinen vaste REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Sytogeneettinen vaste Suurin vastaus n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Täydellinen CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Osittainen CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekyylivaste ** Merkittävä vaste 12 kuukauden kuluttua (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Suurin vastaus 24 kuukauden kuluttua (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Suurin vaste 84 kuukauden kuluttua (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Tutkimus 0110 37 kuukauden tiedot Krooninen vaihe, IFN-epäonnistuminen (n = 532) Tutkimuksen 0109 tiedot 40,5 kuukauden iässä Kiihdytetty vaihe (n = 235) Tutkimus 0102 38 kuukauden tiedot Myeloidinen räjähdyskriisi (n = 260) % potilaista (95% CI) Hematologinen vaste 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Täydellinen hematologinen vaste (REC) 95% 42% 8% Ei todisteita leukemiasta (NEL) Ei oleellinen 12% 5% Palaa krooniseen vaiheeseen (RFC) Ei oleellinen 17% 18% Merkittävä sytogeneettinen vaste 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Saattaa loppuun 53% 20% 7% (Vahvistettu3) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Osittainen 12% 7% 8% 1 Hematologisen vasteen kriteerit (kaikki vasteet on vahvistettava ≥ 4 viikon kuluttua): REC Studio 0110 [WBC NEL Samat kriteerit kuin REC, mutta ANC ≥ 1 x 109 / l ja verihiutaleet ≥ 20 x 109 / l (vain 0102 ja 0109) Pernan ja maksan RFC (vain 0102 ja 0109). MO = luuydin, SP = perifeerinen veri 2 Sytogeneettisen vasteen kriteerit: Osuva vaste yhdistää sekä täydelliset että osittaiset vasteet: täydellinen (0% P Ph + -metafaaseja), osittainen (1-35%).
3 Täydellinen sytogeneettinen vaste, joka vahvistetaan toisella luuytimen sytogeneettisellä tutkimuksella, joka suoritetaan vähintään kuukausittain alkuperäisen luuydintutkimuksen jälkeen. Tutkimus ADE10 Esikäsittely DEX 10 mg / m2 suun kautta, päivät 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., päivät 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekaalisesti, päivä 1 Induktio DEX 10 mg / m2 suun kautta, päivät 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., päivät 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), päivät 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 h) päivä 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., päivät 22-25, 29-32 Konsolidointi I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), päivät 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 suun kautta, päivät 1-20 Konsolidointi II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), päivät 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 h), päivät 1-5 Tutkimus AAU02 Induktio (de novo Ph + ALL) Daunorubisiini 30 mg / m2 i.v., päivät 1-3, 15-16; VCR: n kokonaisannos 2 mg i.v., päivät 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., päivät 1, 8; Prednisoni 60 mg / m2 suun kautta, päivät 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 suun kautta, päivät 1-28; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22; Metyyliprednisoloni 40 mg intratekaalisesti, päivät 1, 8, 15, 22 Konsolidointi (de novo Ph + ALL) Ara-C 1000 mg / m2 / 12 h i.v. (3 h), päivät 1-4; Mitoksantroni 10 mg / m2 i.v. 3-5 päivää; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivä 1; Metyyliprednisoloni 40 mg intratekaalisesti, päivä 1 Tutkimus ADE04 Esikäsittely DEX 10 mg / m2 suun kautta, päivät 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., päivät 3-5; MTX 15 mg intratekaalisesti, päivä 1 Induktio I DEX 10 mg / m2 suun kautta, päivät 1-5; VCR 2 mg i.v., päivät 6, 13, 20; Daunorubisiini 45 mg / m2 i.v., päivät 6-7, 13-14 Induktio II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), päivät 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), päivät 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 suun kautta, päivät 26-46 Yhdistäminen DEX 10 mg / m2 suun kautta, päivät 1-5; Vindesiini 3 mg / m2 i.v., päivä 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), päivä 1; Etoposidi 250 mg / m2 i.v. (1 h) päivät 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), päivä 5 Tutkimus AJP01 Induktio CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), päivä 1; Daunorubisiini 60 mg / m2 i.v. (1 h), päivät 1-3; Vinkristiini 1,3 mg / m2 i.v., päivät 1, 8, 15, 21; Prednisoloni 60 mg / m2 / vrk suun kautta Yhdistäminen Vaihtoehtoinen kemoterapiakurssi: suuriannoksinen MTX-kemoterapia 1 g / m2 i.v. (24 h), päivä 1 ja Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), päivät 2-3, 4 jakson ajan Huolto VCR 1,3 g / m2 i.v., päivä 1; Prednisoloni 60 mg / m2 suun kautta, päivät 1-5 Tutkimus AUS01 Induktio-konsolidointi Hyper-CVAD-annosteluohjelma: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), päivät 1-3; Vinkristiini 2 mg i.v., päivät 4, 11; Doksorubisiini 50 mg / m2 i.v. (24 h), päivä 4; DEX 40 mg / vrk päivinä 1-4 ja 11-14 vuorotellen MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), päivä 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), päivät 2-3 (yhteensä 8 sykliä) Huolto VCR 2 mg i.v. kerran kuukaudessa 13 kuukauden ajan; Prednisoloni 200 mg suun kautta, 5 päivää kuukaudessa 13 kuukauden ajan Kaikki hoito -ohjelmat sisältävät steroidien antamisen keskushermoston ennaltaehkäisyyn.
Ara-C: sytarabiini; CP: syklofosfamidi; DEX: deksametasoni; MTX: metotreksaatti; 6-MP: 6-merkaptopuriini; VM & SUP2; 6: teniposidi; Videonauhuri: vincristina; IDA: idarubisiini; i.v .: laskimonsisäinen Konsolidointilohko 1 (3 viikkoa) VP-16 (100 mg / m2 / vrk, IV): päivät 1--5 Ifosfamidi (1,8 g / m2 / vrk, IV): päivät 1--5 MESNA (360 mg / m2 / annos 3h, x 8 annosta / vrk, IV): päivät 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): päivät 6-15 tai kunnes ANC> 1500 alimmasta Metotreksaatti IT (iän mukaan): PÄIVÄ 1 Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivä 8, 15 Konsolidointilohko 2 (3 viikkoa) Metotreksaatti (5 g / m2 24 tuntia, IV): päivä 1 Leukovoriini (75 mg / m2 36 tunnin kohdalla, IV; 15 mg / m2 IV tai PO 6h x 6 annosta) iii: päivät 2 ja 3 Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivä 1 ARA-C (3 g / m2 / annos q 12 h x 4, IV): päivät 2 ja 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): päivät 4-13 tai kunnes ANC> 1500 alimmasta Uudelleeninduktion lohko 1 (3 viikkoa) VCR (1,5 mg / m2 / vrk, IV): päivät 1, 8 ja 15 DAUN (45 mg / m2 / vrk bolus, IV): päivät 1 ja 2 CPM (250 mg / m2 / annos 12h x 4 annosta, IV): päivät 3 ja 4 PEG-ASP (2500 IU / m2, IM): päivä 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): päivät 5-14 tai kunnes ANC> 1500 alimmasta Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivät 1 ja 15 DEX (6 mg / m2 / vrk, PO): päivät 1-7 ja 15-21 Tehostamisen lohko 1 (9 viikkoa) Metotreksaatti (5 g / m2 24 tuntia, IV): päivät 1 ja 15 Leukovoriini (75 mg / m2 36 tunnin kohdalla, IV; 15 mg / m2 IV tai PO 6h x 6 annosta) iii: päivät 2, 3, 16 ja 17 Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivät 1 ja 22 VP-16 (100 mg / m2 / vrk, IV): päivät 22--26 CPM (300 mg / m2 / vrk, IV): päivät 22--26 MESNA (150 mg / m2 / vrk, IV): päivät 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, ihon alle): päivät 27-36 tai enintään ANC> 1500 alimman tason jälkeen ARA-C (3 g / m2, 12h, IV): päivät 43, 44 L-ASP (6000 IU / m2, IM): päivä 44 Uudelleeninduktion lohko 2 (3 viikkoa) VCR (1,5 mg / m2 / vrk, IV): päivät 1, 8 ja 15 DAUN (45 mg / m2 / vrk bolus, IV): päivät 1 ja 2 CPM (250 mg / m2 / annos q12h x 4 annosta, iv): päivät 3 ja 4 PEG-ASP (2500 IU / m2, IM): päivä 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): päivät 5-14 tai kunnes ANC> 1500 alimmasta Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivät 1 ja 15 DEX (6 mg / m2 / vrk, PO): päivät 1-7 ja 15-21 Tehostamisen lohko 2 (9 viikkoa) Metotreksaatti (5 g / m2 24 tuntia, IV): päivät 1 ja 15 Leukovoriini (75 mg / m2 36 tunnin kohdalla, laskimoon; 15 mg / m2 laskimoon tai PO 6 kk x 6 annosta) iii: päivät 2, 3, 16 ja 17 Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivät 1 ja 22 VP-16 (100 mg / m2 / vrk, IV): päivät 22--26 CPM (300 mg / m2 / vrk, IV): päivät 22--26 MESNA (150 mg / m2 / vrk, IV): päivät 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, ihon alle): päivät 27-36 tai enintään ANC> 1500 alimman tason jälkeen ARA-C (3 g / m2, 12h, IV): päivät 43, 44 L-ASP (6000 IU / m2, IM): päivä 44 Huolto (8 viikon jaksot) Syklit 1-4 MTX (5 g / m2 24 tuntia, IV): päivä 1 Leukovoriini (75 mg / m2 36 tunnin kohdalla, IV; 15 mg / m2 IV tai PO 6h x 6 annosta) iii: päivät 2 ja 3 Kolminkertainen IT -hoito (iän mukaan): päivät 1, 29 VCR (1,5 mg / m2, IV): päivät 1, 29 DEX (6 mg / m2 / vrk PO): päivät 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / vrk, PO): päivät 8-28 Metotreksaatti (20 mg / m2 / viikko, PO): päivät 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): päivät 29--33 CPM (300 mg / m2, IV): päivät 29--33 KUUKAUSI IV päivät 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): päivät 34-43 Huolto (8 viikon jaksot) Sykli 5 Kallon säteilytys (vain lohko 5) 12 Gy 8 jakeessa kaikille potilaille, joilla diagnoosi on keskushermostossa 1 ja 2 18 Gy 10 jakeessa kaikille potilaille, jotka ovat CNS3 diagnoosin yhteydessä VCR (1,5 mg / m2 / vrk, IV): päivät 1, 29 DEX (6 mg / m2 / vrk, PO): päivät 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / vrk, PO): päivät 11--56 (Pidä 6-MP-hoitoa ajanjaksoina 6-10, jolloin kallon säteilytys alkoi syklin 5 päivänä 1. Aloita 6-MP ensimmäisenä päivänä hoidon päättymisen jälkeen kallon säteilytys.) Metotreksaatti (20 mg / m2 / viikko, PO): päivät 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Huolto (8 viikon jaksot) Syklit 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / vrk, IV): päivät 1, 29 DEX (6 mg / m2 / vrk, PO): päivät 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / vrk, PO): päivät 1-56
Metotreksaatti (20 mg / m2 / viikko, PO): päivät 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Paras vastaus Kaikki annokset (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Täydellinen vastaus 1 Osittainen vastaus 98 Vakaa sairaus 23 Taudin eteneminen 18 Ei arvioitavissa 5
Tuntematon 2 Riskikriteerit Riskiluokka % potilaista Tapahtumien määrä / Ei potilaista Yleinen riskisuhde (95% CI) * RFS -arvot (%) 12 kuukautta 24 kuukautta Glivec vs. plasebo Glivec vs. plasebo Glivec vs. plasebo NIH Basso 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Keskitaso 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Pitkä 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46.6 AFIP Erittäin matala 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98.1 100 vs. 93,0 Basso 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Kohtalainen 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73.3
Pitkä 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41,5 RFS 12 kuukauden hoitoryhmä% (CI) 36 kuukauden hoitoryhmä% (CI) 12 kuukautta 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 kuukautta 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 kuukautta 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 kuukautta 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 kuukautta 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Eloonjääminen 36 kuukautta 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 kuukautta 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 kuukautta 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
06.2 Yhteensopimattomuus
06.3 Voimassaoloaika
06.4 Säilytys
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
11.0 RADIOHUOLLOJEN TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIAA
12.0 RADIOHUOLLOILLE LISÄTIETOA KOSKEVAT LISÄOHJEET ALKUPERÄISTÄ VALMISTELUA JA LAADUNVALVONTAA
