Vaikuttavat aineet: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg kovat kapselit
SUTENT 25 mg kovat kapselit
SUTENT 37,5 mg kovat kapselit
SUTENT 50 mg kovat kapselit
Käyttöaiheet Miksi Sutentia käytetään? Mitä varten se on?
Sutentin vaikuttava aine on sunitinibi, joka on proteiinikinaasin estäjä. Sitä käytetään syövän hoitoon estämällä tietyn proteiiniryhmän toimintaa, jonka tiedetään osallistuvan syöpäsolujen kasvuun ja leviämiseen.
Sutentin määrää sinulle vain lääkäri, jolla on kokemusta syöpälääkkeiden käytöstä.
Sutentia käytetään seuraavien syöpätyyppien hoitoon aikuisilla:
- Ruoansulatuskanavan stroomasyöpä (GIST), maha- ja suolistosyöpä, tapauksissa, joissa imatinibi (toinen syöpälääke) ei enää toimi tai sitä ei voida enää käyttää.
- Metastaattinen munuaissyöpä (MRCC), eräs munuaissyöpä, joka on levinnyt muihin kehon osiin.
- Haiman neuroendokriiniset kasvaimet (pNET) (haiman hormoneja tuottavien solujen kasvaimet), jotka etenevät tai joita ei voida leikata
. Jos et ole varma Sutentin vaikutuksesta tai miksi tämä lääke on määrätty sinulle, kysy lääkäriltäsi.
Vasta -aiheet Milloin Sutentia ei saa käyttää
Älä ota Sutentia:
- Jos olet allerginen sunitinibille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6).
Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Sutent -valmistetta
Kerro lääkärille ennen Sutentin ottamista:
- Jos sinulla on korkea verenpaine. Sutent voi aiheuttaa verenpaineen nousun.Lääkärisi saattaa tarkistaa verenpaineesi Sutent -hoidon aikana ja joutua ottamaan verenpainetta alentavia lääkkeitä tarvittaessa.
- Jos sinulla on tai on ollut verisairauksia, verenvuotohäiriöitä tai mustelmia. Sutent -hoito saattaa lisätä verenvuotoriskiä, muuttaa joidenkin verisolujen määrää, joiden puute johtaa anemiaan tai vaikuttaa veren hyytymiskykyyn. Verenvuotoriski voi olla suurempi, jos käytät varfariinia tai asenokumarolia, lääkkeitä, jotka ohentavat verta estämään verihyytymiä. Kerro lääkärillesi, jos sinulle tulee verenvuotoa Sutent -hoidon aikana.
- Jos sinulla on sydänvaivoja. Sutent voi aiheuttaa sydänongelmia. Kerro lääkärillesi, jos tunnet olosi erittäin väsyneeksi, sinulla on hengenahdistusta tai sinulla on turvonnut jalat ja nilkat.
- Jos sydämesi rytmi muuttuu epänormaalisti. Sutent voi aiheuttaa muutoksia sydämen rytmissä. Sutent -hoidon aikana lääkärisi saattaa tehdä elektrokardiogrammin näiden muutosten laajuuden arvioimiseksi.Kerro lääkärillesi, jos tunnet huimausta, pyörtymistä tai sydämen rytmihäiriöitä Sutent -hoidon aikana.
- Jos sinulla on äskettäin ollut ongelmia verihyytymien kanssa suonissasi ja / tai valtimoissasi (verisuonityypit), mukaan lukien aivohalvaus, sydänkohtaus, embolia tai tromboosi. Ota välittömästi yhteys lääkäriisi, jos sinulla ilmenee oireita, kuten kireyttä rintakehässä tai kipua, kipua käsivarsissa, selässä, niskassa tai leuassa, hengenahdistusta, tunnottomuutta tai heikkoutta toisella kehon puolella, vapisevaa kävelyä, kipua Sutent -hoidon aikana. tai huimausta.
- Jos sinulla on kilpirauhasongelmia. Sutent voi aiheuttaa kilpirauhasongelmia. Kerro lääkärillesi, jos väsyt helpommin Sutent -hoidon aikana, tunnet itsesi yleensä kylmemmäksi kuin muut ihmiset tai äänesi laskee. Kilpirauhasen toiminta on tarkistettava ennen Sutentin ottamista ja säännöllisesti lääkkeen käytön aikana. Jos kilpirauhas ei tuota riittävästi kilpirauhashormonia, voi olla tarpeen ottaa korvaava kilpirauhashormoni.
- Jos sinulla on tai on ollut haiman tai sappirakon ongelmia. Kerro lääkärillesi, jos sinulle ilmaantuu jokin seuraavista oireista: vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu ja kuume, jotka voivat johtua haiman tai sappirakon tulehduksesta.
- Jos sinulla on tai on ollut maksaongelmia. Kerro lääkärillesi, jos sinulle ilmaantuu jokin seuraavista maksavaivojen oireista Sutent -hoidon aikana: kutina, ihon tai silmien keltaisuus, tumma virtsa ja kipu tai epämukavuus vatsan oikeassa yläkulmassa. suorittaa testejä maksan toiminnan tarkistamiseksi ennen Sutent -hoitoa ja sen aikana sekä kliinisesti tarkoituksenmukaisesti.
- Jos sinulla on tai on ollut munuaisongelmia. Lääkäri seuraa munuaisten toimintaa.
- Jos olet menossa leikkaukseen tai sinulla on ollut leikkaus äskettäin. Sutent voi vaikuttaa haavojen paranemiseen. Yleensä, jos olet menossa leikkaukseen, sinun on lopetettava Sutentin käyttö. Lääkäri päättää, milloin Sutent -hoito aloitetaan uudelleen.
- On suositeltavaa käydä hammaslääkärin tarkastuksessa ennen Sutent-hoidon aloittamista.
- jos sinulla on tai on ollut kipua suussa, hampaissa ja / tai leuassa, turvotusta tai haavaumia suussa, tunnottomuutta tai raskautta leuassa tai hampaiden irtoamista, kerro siitä heti lääkärille ja hammaslääkärille.
- jos saat invasiivista hammashoitoa tai hammasleikkausta, kerro lääkärillesi, että saat Sutent -hoitoa, etenkin jos käytät myös laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja tai olet käyttänyt niitä aiemmin.Bisfosfonaatit ovat lääkkeitä, joita käytetään ehkäisemään luukomplikaatioita, jotka on voitu määrätä toiseen lääketieteelliseen ongelmaan.
- Jos sinulla on tai on koskaan ollut iho- ja ihonalaisen kudoksen häiriöitä. `` Gangrenous pyoderma '' (kivulias ihon haavauma) tai `` nekrotisoiva fasciitis '' (nopeasti leviävä `` ihon / pehmytkudoksen infektio, joka voi olla hengenvaarallinen) voi esiintyä tämän lääkkeen käytön aikana. Hoidon lopettaminen. Vakavat ihoreaktiot (Stevens-Johnson) oireyhtymää, myrkyllistä epidermaalista nekrolyysiä, erythema multiforme) on raportoitu sunitinibin käytön yhteydessä. Reaktio voi edetä laajoihin rakkuloihin tai ihon kuorintaan ja voi olla hengenvaarallinen. Jos sinulle kehittyy ihottuma tai jokin näistä iho -oireista, ota välittömästi yhteys lääkäriin.
- Jos sinulla on tai on ollut kohtauksia. Kerro lääkärillesi mahdollisimman pian, jos sinulla on korkea verenpaine, päänsärky, näköhäiriö.
- Jos sinulla on diabetes. Diabetespotilaiden verensokeritasot on tarkistettava säännöllisesti, jotta voidaan tarkistaa, onko diabeteslääkkeiden annostusta muutettava matalan verensokerin riskin minimoimiseksi.
Lapset ja nuoret
Sutentia ei ole tarkoitettu alle 18 -vuotiaille potilaille. Sutentia ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla.
Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Sutentin vaikutusta
Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät, olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä, myös lääkkeitä, joita lääkäri ei ole määrännyt ja joita ei ole määrätty.
Jotkut lääkkeet voivat muuttaa Sutent -pitoisuuksia kehossa.Kerro lääkärillesi, jos käytät lääkkeitä, jotka sisältävät seuraavia vaikuttavia aineita:
- ketokonatsoli, itrakonatsoli - käytetään sieni -infektioiden hoitoon
- erytromysiini, klaritromysiini, rifampisiini - käytetään infektioiden hoitoon
- ritonaviiri - käytetään aidsin hoitoon
- deksametasoni - kortikosteroidi, jota käytetään useisiin sairauksiin
- fenytoiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali - käytetään epilepsian ja muiden neurologisten sairauksien hoitoon
- mäkikuismaa (Hypericum perforatum) sisältävät rohdosvalmisteet - käytetään masennuksen ja ahdistuneisuuden hoitoon
Sutent ruuan ja juoman kanssa
Greippimehun nauttimista tulee välttää Sutent -hoidon aikana.
Varoitukset On tärkeää tietää, että:
Raskaus ja imetys
Jos olet raskaana tai epäilet olevasi raskaana, kerro siitä lääkärillesi.
Sutentia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei se ole ehdottoman välttämätöntä. Lääkäri keskustelee kanssasi Sutent -hoidon mahdollisista riskeistä raskauden aikana.
Jos raskaus on mahdollista, sinun on käytettävä luotettavaa ehkäisymenetelmää Sutent -hoidon aikana.
Kerro lääkärille, jos imetät. Älä imetä Sutent -hoidon aikana.
Ajaminen ja koneiden käyttö
Jos tunnet huimausta tai epätavallisen väsynyttä, ole erityisen varovainen ajaessasi tai käyttäessäsi koneita.
Annos, antotapa ja antotapa Sutentin käyttö: Annostus
Ota tätä lääkettä juuri sen verran kuin lääkäri on määrännyt.
Jos olet epävarma, ota yhteys lääkäriisi. Lääkäri määrää sinulle oikean annoksen hoidettavan syövän tyypin perusteella. Jos saat GIST- tai MRCC -hoitoa, tavallinen annos on 50 mg kerran vuorokaudessa 28 vuorokauden (4 viikon) ajan, jota seuraa 14 päivän (2 viikon) lepo (ilman lääkitystä) 6 viikon jaksoissa. Jos saat pNET -hoitoa, tavallinen annos on 37,5 mg kerran päivässä ilman lepoaikaa. Lääkäri määrittää tarvitsemasi annoksen ja milloin Sutent -hoito lopetetaan. Sutent voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liian suuren Sutent -annoksen
Jos otat enemmän Sutentia kuin sinun pitäisi
Jos olet vahingossa ottanut liian monta kapselia, ota heti yhteys lääkäriisi. Lääketieteellinen hoito saattaa olla tarpeen
Jos unohdat ottaa Sutentia
Älä ota kaksinkertaista annosta korvataksesi unohtamasi annoksen.
Sivuvaikutukset Mitkä ovat Sutentin sivuvaikutukset
Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa.
Ota heti yhteys lääkäriisi, jos sinulla ilmenee jokin näistä vakavista haittavaikutuksista (katso myös Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Sutent -valmistetta):
Sydänongelmat. Kerro lääkärillesi, jos tunnet olosi erittäin väsyneeksi, sinulla on hengenahdistusta tai sinulla on turvonnut jalat ja nilkat. Nämä voivat olla oireita sydänongelmista, kuten sydämen vajaatoiminnasta ja sydänlihassairauksista (kardiomyopatia).
Keuhko- tai hengitysvaikeudet. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on yskää, rintakipua, äkillistä hengenahdistusta tai veren yskää. Nämä voivat olla oireita keuhkoemboliasta, joka ilmenee, kun verihyytymät kulkeutuvat keuhkoihin.
Munuaisongelmat. Kerro lääkärillesi, jos sinulla on "muuttunut virtsaamistarve tai poissaolo, mikä voi olla oire" munuaisten vajaatoiminnasta.
Verenvuoto. Kerro lääkärillesi heti, jos Sutent -hoidon aikana ilmenee jokin seuraavista oireista tai vakava verenvuoto -ongelma: turvonnut, kipeä vatsa (vatsa); oksentelu veren kanssa; tummat, tahmeat ulosteet; päänsärky tai henkisen tilan muutokset, veren tai ysköksen yskiminen keuhkojen tai hengitysteiden verellä.
Suoliston perforaatiota aiheuttavan kasvaimen tuhoaminen Kerro lääkärillesi, jos sinulla on voimakasta suolen kipua, kuumetta, pahoinvointia, oksentelua, verta ulosteessa tai muutoksia suolistossa.
Muita Sutentin käytön yhteydessä esiintyviä haittavaikutuksia ovat:
Hyvin yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä)
- Verihiutaleiden, punasolujen ja / tai valkosolujen (esim. Neutrofiilien) määrän väheneminen
- Hengenahdistus
- Korkea verenpaine.
- Liiallinen väsymys, voiman menetys.
- Nesteen aiheuttama turvotus ihon alla ja silmien ympärillä, syvä allerginen ihottuma.
- Suukipu / -ärsytys, arkuus / tulehdus / suun kuivuminen, makuhäiriöt, vatsavaivat, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ummetus, vatsakipu / turvotus, ruokahaluttomuus / väheneminen.
- Kilpirauhasen vajaatoiminta (kilpirauhasen vajaatoiminta).
- Huimaus
- Päänsärky.
- Nenäverenvuoto.
- Selkäkipu, nivelkipu.
- Kipu käsivarsissa ja jaloissa.
- Ihon keltaisuus / ihon värimuutokset, ihon liiallinen pigmentaatio, hiusten värimuutokset, ihottuma kämmenissä ja jaloissa, ihottuma, kuiva iho.
- Yskä.
- Kuume.
- Vaikeus nukahtaa.
Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä 1--10 käyttäjällä 100: sta)
- Hyytymän muodostuminen verisuonissa.
- Riittämätön verenkierto sydänlihakseen, johtuen sepelvaltimoiden tukkeutumisesta tai supistumisesta.
- Rintakipu.
- Sydän pumppaa vähemmän verta.
- Nesteen kertyminen myös keuhkojen ympärille.
- Infektiot.
- Alentunut verensokeri. Jos sinulla on matalan verensokerin oireita: Kerro lääkärillesi mahdollisimman pian, jos koet väsymystä, sydämentykytystä, hikoilua, nälkää ja tajunnan menetystä.
- Proteiinin menetys virtsassa, mikä johtaa joskus turvotukseen.
- Flunssaoireyhtymä.
- Epänormaalit verikokeet, mukaan lukien maksa- ja haimaentsyymitasot.
- Korkea virtsahappopitoisuus veressä.
- Peräpukamat, peräsuolen kipu, ikenien verenvuoto, nielemisvaikeudet tai kyvyttömyys niellä.
- Polttava tai kivulias tunne kielessä, ruoansulatuskanavan limakalvon tulehdus, ylimääräinen kaasu mahassa tai suolistossa.
- Painonpudotus.
- Luusto -lihaskipu (kipu lihaksissa ja luissa), lihasheikkous, lihasväsymys, lihaskipu, lihaskrampit.
- Nenän kuivuus, nenän tukkoisuus.
- Liiallinen repiminen.
- Muutokset ihon herkkyydessä, kuiva iho, kutina, kuorinta ja ihon tulehdus, rakkulat, akne, kynsien värimuutokset, hiustenlähtö.
- Epänormaalit tunteet raajoissa.
- Liiallinen herkkyyden pieneneminen / lisääntyminen, erityisesti kosketuksessa.
- Polttaminen vatsassa.
- Nestehukka.
- Kasvojen punoitus.
- Muutos virtsan värissä.
- Masennus.
- Vilunväristykset
Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä 1--10 käyttäjällä 1000: sta)
- Pehmytkudoksen infektiot, myös anogenitaalialueella, mahdollisesti hengenvaarallisia.Ota heti yhteys lääkäriisi, jos sinulla on infektio -oireita ihon haavan ympärillä, mukaan lukien kuume, kipu, punoitus, turvotus tai mätä- tai verenvuoto.
- Aivohalvaus.
- Sydänkohtaus, joka johtuu sydämen verenkierron keskeytymisestä tai heikentymisestä.
- Muutokset sydämen sähköisessä aktiivisuudessa tai muuttunut sydämen rytmi.
- Neste sydämen ympärillä (perikardiaalinen effuusio).
- Maksan vajaatoiminta.
- Vatsakipu, joka johtuu "haiman tulehduksesta".
- Tuumorin tuhoaminen, joka aiheuttaa suoliston perforaation.
- Sappirakon tulehdus (turvotus ja punoitus) kivien kanssa tai ilman niitä.
- Epänormaali viestintäkanava kahden kehon ontelon välillä tai ihon kanssa.
- Kipu suussa, hampaissa ja / tai leuassa, turvotus tai ärsytys suussa, tunnottomuus tai raskauden tunne leuassa tai hampaiden irtoaminen. Nämä voivat olla leuan luuvamman (osteonekroosi) merkkejä ja oireita. Kerro heti lääkärille ja hammaslääkärille, jos saat jonkin näistä oireista.
- Kilpirauhashormonien liiallinen tuotanto, mikä lisää aineenvaihduntaa. Ongelmia haavan paranemisessa leikkauksen jälkeen.
- Lihasentsyymin (kreatiinifosfokinaasi) nousu veressä.
- Sopimaton ja liiallinen reaktio allergeeneille.
Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä 1--10 käyttäjällä 10000: sta)
- Vaikeat ihon ja / tai limakalvojen reaktiot (Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi, erythema multiforme).
- Kasvainlyysioireyhtymä (TLS) - TLS sisältää joukon metabolisia komplikaatioita, joita voi esiintyä syövän hoidon aikana. Ne johtuvat vaurioituneiden syöpäsolujen hajoamistuotteista ja voivat sisältää: pahoinvointia, hengenahdistusta, epäsäännöllistä sydämenlyöntiä, lihaskramppeja, kouristuksia, sameaa virtsaa ja väsymystä, joka liittyy poikkeaviin laboratoriotestituloksiin (korkea kalium-, virtsahappo- ja fosforihappo) ja alhainen veren kalsiumpitoisuus), mikä voi johtaa munuaisten toiminnan muutoksiin ja akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan.
- Epänormaali lihasten hajoaminen, joka voi aiheuttaa munuaisongelmia (rabdomyolyysi).
- Aivotoiminnan heikkeneminen, joka voi aiheuttaa erilaisia oireita, kuten päänsärkyä, sekavuutta, kouristuksia ja näön menetyksen (posteriorinen palautuva leukoenkefalopatian oireyhtymä).
- Kivulias ihon haavauma (gangrenous pyoderma).
- Maksatulehdus (hepatiitti).
- Kilpirauhasen tulehdus.
Sivuvaikutusten ilmoittaminen
Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.
Vanhentuminen ja säilyttäminen
- Ei lasten ulottuville eikä näkyville.
- Älä käytä tätä lääkettä pakkauksessa ja etiketissä mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän "EXP" jälkeen. Viimeinen käyttöpäivä viittaa kuukauden viimeiseen päivään.
- Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
- Älä käytä tätä lääkettä, jos huomaat pakkauksen olevan vaurioitunut tai siinä on merkkejä väärinkäytöstä.
Älä heitä lääkkeitä viemäriin tai talousjätteisiin. Kysy apteekista, kuinka heittää pois lääkkeet, joita et enää käytä. Tämä auttaa suojelemaan ympäristöä.
Mitä Sutent sisältää
Sutent 12,5 mg kovat kapselit
Vaikuttava aine on sunitinibi. Yksi kapseli sisältää sunitinibimalaattia vastaten 12,5 mg sunitinibia.
Muut aineet ovat:
- Kapselin sisältö: mannitoli (E421), kroskarmelloosinatrium, povidoni (K-25) ja magnesiumstearaatti.
- Kapselin kuori: liivate, punainen rautaoksidi (E172) ja titaanidioksidi (E171).
- Muste: sellakka, propyleeniglykoli, natriumhydroksidi, povidoni ja titaanidioksidi (E171).
Sutent 25 mg kovat kapselit
Vaikuttava aine on sunitinibi. Yksi kapseli sisältää sunitinibimalaattia vastaten 25 mg sunitinibia.
Muut aineet ovat:
- Kapselin sisältö: mannitoli (E421), kroskarmelloosinatrium, povidoni (K-25) ja magnesiumstearaatti.
- Kapselin kuori: liivate, titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172).
- Muste: sellakka, propyleeniglykoli, natriumhydroksidi, povidoni ja titaanidioksidi (E171)
Sutent 37,5 mg kovat kapselit
Vaikuttava aine on sunitinibi. Yksi kapseli sisältää sunitinibimalaattia vastaten 37,5 mg sunitinibia.
Muut aineet ovat:
- Kapselin sisältö: mannitoli (E421), kroskarmelloosinatrium, povidoni (K-25) ja magnesiumstearaatti.
- Kapselin kuori: liivate, titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172).
- Muste: sellakka, propyleeniglykoli, kaliumhydroksidi, musta rautaoksidi (E172).
Sutent 50 mg kovat kapselit
Vaikuttava aine on sunitinibi. Yksi kapseli sisältää sunitinibimalaattia vastaten 50 mg sunitinibia.
Muut aineet ovat:
- Kapselin sisältö: mannitoli (E421), kroskarmelloosinatrium, povidoni (K-25) ja magnesiumstearaatti.
- Kapselin kuori: liivate, titaanidioksidi (E171), keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172) ja musta rautaoksidi (E172).
- Muste: sellakka, propyleeniglykoli, natriumhydroksidi, povidoni ja titaanidioksidi (E171).
Kuvaus Sutentin ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä
Sutent 12,5 mg on saatavana kovina gelatiinikapseleina, joissa on oranssi korkki ja runko. Korkissa on valkoinen muste "Pfizer" ja rungossa "STN 12,5 mg", joka sisältää värillisiä rakeita.
Sutent 25 mg on saatavana kovina gelatiinikapseleina, joissa on karamellikorkki ja oranssi runko.Korkissa on valkoinen muste "Pfizer" ja rungossa "STN 25 mg", joka sisältää värillisiä rakeita.
Sutent 37,5 mg on saatavana kovina gelatiinikapseleina, joissa on keltainen korkki ja runko, korkilla "Pfizer" mustalla musteella ja runko "STN 37,5 mg", joka sisältää värillisiä rakeita.
Sutent 50 mg on saatavana kovina gelatiinikapseleina, joissa on karamellinvärinen korkki ja runko, korkilla valkoisella musteella merkitty "Pfizer" ja runko-osa "STN 50 mg", joka sisältää keltaoransseja rakeita.. Sitä on saatavana 30 kapselin pulloissa ja läpipainopakkauksissa, joissa on 28 x 1 kapselia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.
01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
SUTENT 12,5 MG KOVAT KAPSELIT
02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi kapseli sisältää sunitinibimalaattia, mikä vastaa 12,5 mg sunitinibia.
Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.
03.0 LÄÄKEMUOTO
Kova kapseli.
Gelatiinikapselit, joissa on oranssi korkki ja runko, korkissa valkoisella musteella merkitty "Pfizer", rungossa "STN 12,5 mg" ja jotka sisältävät kelta-oransseja rakeita.
04.0 KLIINISET TIEDOT
04.1 Käyttöaiheet
Ruoansulatuskanavan stroomakasvain (GIST)
SUTENT on tarkoitettu leikkaamattoman ja / tai metastaattisen maha -suolikanavan stroomasyövän (GIST) hoitoon aikuisille, kun imatinibihoito on epäonnistunut resistenssin tai intoleranssin vuoksi.
Metastaattinen munuaissolukarsinooma (MRCC)
SUTENT on tarkoitettu pitkälle edenneen / metastaattisen munuaissolukarsinooman (MRCC) hoitoon aikuisille.
Haiman neuroendokriiniset kasvaimet (pNET)
SUTENT on tarkoitettu hyvin erilaistuneiden, leikkaamattomien tai metastaattisten haiman neuroendokriinisten kasvainten (pNET) hoitoon aikuisten etenevässä taudissa.
Kokemusta SUTENTista ensilinjan lääkkeenä on vähän (ks. Kohta 5.1).
04.2 Annostus ja antotapa
Sunitinibihoidon saa aloittaa syöpälääkkeiden käyttöön perehtynyt lääkäri.
Annostus
GIST: lle ja MRCC: lle suositeltu SUTENT -annos on 50 mg suun kautta kerran vuorokaudessa 4 peräkkäisen viikon ajan, jota seuraa 2 viikon lepo (aikataulu 4/2) 6 viikon kokonaishoidon suorittamiseksi.
PNET: n osalta SUTENTin suositeltu annos on 37,5 mg suun kautta kerran vuorokaudessa ilman aikataulun mukaista lepoaikaa.
Annoksen säätö
Turvallisuus ja siedettävyys
GIST- ja MRCC -potilaille annosta voidaan muuttaa 12,5 mg: n välein potilaan turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella. Päivittäinen annos ei saa ylittää 75 mg eikä sitä saa pienentää alle 25 mg: aan.
PNET: lle annosta voidaan muuttaa 12,5 mg: n välein potilaan turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella. Vaiheen 3 pNET -tutkimuksessa annettu suurin annos oli 50 mg vuorokaudessa.
Joidenkin annosten ottaminen voi olla tarpeen keskeyttää yksittäisen potilaan turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella.
CYP3A4: n estäjät / indusorit
Sunitinibin ja voimakkaiden CYP3A4-induktorien, kuten rifampisiinin, samanaikaista käyttöä tulee välttää (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibiannosta voidaan joutua suurentamaan 12,5 mg: n välein (enintään 87,5 mg / vrk GIST- ja MRCC -potilaille tai 62,5 mg / vrk pNET: lle) siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.
Sunitinibin samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4: n estäjien, kuten ketokonatsolin, kanssa tulee välttää (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5). Jos tämä ei ole mahdollista, sunitinibiannos on ehkä pienennettävä minimiin 37,5 mg / vrk GIST- ja MRCC -potilaille tai 25 mg / vrk pNET -hoitoon siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella.
On harkittava vaihtoehtoisen samanaikaisen lääkevalmisteen valintaa, jolla ei ole tai on vain vähän mahdollisuuksia indusoida tai estää CYP3A4: ää.
Erityisryhmät
Pediatriset potilaat
Sunitinibin turvallisuutta ja tehoa alle 18 -vuotiailla potilailla ei ole varmistettu.
Tietoja ei ole saatavilla.
Ei ole olemassa viitteitä sunitinibin erityisestä käytöstä lapsista syntymästä 6 vuoden ikään hoidettaessa leikkaamatonta ja / tai metastaattista GIST -hoitoa sen jälkeen, kun imatinibihoito on epäonnistunut resistenssin tai intoleranssin vuoksi. Ei ole viitteitä sunitinibin erityisestä käytöstä pediatrisessa potilasryhmässä MRCC: n hoidossa ja hyvin erilaistuneiden, leikkaamattomien tai metastaattisten pNET: ien hoidossa sairauden etenemisessä.
Sunitinibin käyttöä lapsille ei suositella.
Iäkkäät potilaat (≥ 65 -vuotiaat))
Noin kolmannes kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista, jotka saivat sunitinibia, oli 65 -vuotias tai vanhempi.Naisten ja vanhusten välillä ei havaittu merkittäviä eroja turvallisuudessa ja tehossa.
Maksan vajaatoiminta
Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, kun sunitinibia annetaan potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-vaihe A ja B). Sunitinibin käyttöä potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-vaihe C), ei ole tutkittu, joten sen käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella (ks. Kohta 5.2).
Munuaisten vajaatoiminta
Aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, kun sunitinibia annetaan hemodialyysihoitoa saaville potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta (kohtalainen tai vaikea) tai loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD). Myöhemmin annosta on muutettava yksittäisen potilaan turvallisuuden ja siedettävyyden perusteella (ks. Kohta 5.2).
Antotapa
SUTENT annetaan suun kautta. Se voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman.
Jos annosta ei oteta, lisäannosta ei tule antaa. Potilaan on otettava tavanomainen määrätty annos seuraavana päivänä.
04.3 Vasta -aiheet
Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Yhteiskäyttöä voimakkaiden CYP3A4-induktorien kanssa tulee välttää, koska se voi pienentää sunitinibipitoisuutta plasmassa (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5).
Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4: n estäjien kanssa tulee välttää, koska se voi suurentaa sunitinibipitoisuutta plasmassa (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5).
Iho ja kudokset
Ihon värjäytyminen, joka voi johtua vaikuttavan aineen väristä (keltainen), on hyvin yleinen haittavaikutus, jota esiintyy noin 30%: lla potilaista.Potilaita on informoitava, että he voivat värjätä hiuksia tai Muita mahdollisia dermatologisia vaikutuksia voivat olla ihon kuivuminen, sakeutuminen tai halkeilu, rakkulat tai satunnainen ihottuma kämmenissä tai jaloissa.
Edellä mainitut reaktiot eivät olleet kumulatiivisia, ne olivat yleensä palautuvia eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen. Raportoituja gangrenoottisia pyodermatapauksia, jotka yleensä palautuvat lääkkeen lopettamisen jälkeen. Vakavia ihoreaktioita on raportoitu, mukaan lukien erythema multiforme ( EM) ja tapaukset, jotka johtuvat Stevens-Johnsonin oireyhtymästä (SJS) ja toksisesta epidermaalisesta nekrolyysistä (NET), joista osa johtaa kuolemaan. SJS: n, NET: n tai EM: n oireita (esim. sunitinibihoito on lopetettava. Jos SJS- tai NET -diagnoosi vahvistuu, hoitoa ei pidä jatkaa. Joissakin tapauksissa, joissa epäillään EM -tauti, reaktion häviämisen jälkeen potilaat ovat aloittaneet sunitinibihoidon uudelleen pienemmillä siedetyillä annoksilla; jotkut näistä potilaista saivat myös samanaikainen hoito kortikosteroideilla tai antiseptisillä aineilla tamiinit.
Kasvainten aiheuttama verenvuoto ja verenvuoto
Verenvuototapahtumia, joista osa on johtanut kuolemaan, mukaan lukien ruoansulatuskanavan, hengityselinten, virtsan ja aivoverenvuodot, on raportoitu markkinoille tulon jälkeen.
Verenvuotoja esiintyi 18%: lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista verrattuna 17%: iin lumelääkeryhmän potilaista GIST -vaiheen 3 tutkimuksessa. potilaista, joita hoidettiin IFN-α: lla. Seitsemäntoista (4,5%) sunitinibihoitoa saaneella potilaalla verrattuna 5 (1,7%) potilaalla, jotka saivat IFN-α: ta, kokivat asteen 3 tai korkeampia verenvuotoja. Kaksikymmentäkuusi prosenttia potilaista, jotka saivat sunitinibia sytokiiniresistentin MRCC: n vuoksi, ilmoitti verenvuotoja. Verenvuotoja, nenäverenvuotoa lukuun ottamatta, esiintyi 21,7%: lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista verrattuna 9,85%: iin lumelääkeryhmän potilaista vaiheen 3 pNET -tutkimuksessa. Tämän tapahtuman rutiininomaisen arvioinnin tulisi sisältää täydellinen verenkuva ja fyysinen tutkimus.
Nenäverenvuoto oli yleisin verenvuotoon liittyvä haittavaikutus, ja sitä on raportoitu noin puolessa potilaista, joilla on kiinteitä kasvaimia ja jotka ovat raportoineet verenvuototapahtumista.
Kasvaimen verenvuototapahtumia, joihin joskus liittyy tuumorinekroosia, on raportoitu; jotkut näistä verenvuototapahtumista olivat kuolemaan johtavia.
Kliinisissä tutkimuksissa "kasvaimen verenvuotoa esiintyi noin 2%: lla GIST-potilaista. Nämä tapahtumat voivat ilmetä äkillisesti ja keuhkosyöpien tapauksessa voivat ilmetä" vakavana ja hengenvaarallisena verenvuotona tai keuhkoverenvuotona.. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu keuhkoverenvuototapauksia, joista osa on johtanut kuolemaan, ja niitä on raportoitu myös markkinoille tulon jälkeen sunitinibilla hoidetuilla potilailla MRCC-, GIST- ja keuhkosyövän hoitoon. SUTENTia ei ole hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on keuhkosyöpä.
Potilaat, jotka saavat samanaikaisesti antikoagulantteja (esim.varfariinia, asenokumarolia) voidaan ajoittain seurata täydellisellä verikuvalla (verihiutaleet), hyytymistekijöillä (PT / INR) ja fyysisellä tutkimuksella.
Ruoansulatuselimistö
Ripuli, pahoinvointi / oksentelu, vatsakipu, dyspepsia ja stomatiitti / suun kipu olivat yleisimmin raportoituja ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia; Esofagiittitapauksia on myös raportoitu (ks. Kohta 4.8).
Hoitoa vaativien ruoansulatuskanavan haittavaikutusten tukihoitoon voi kuulua lääkkeitä, joilla on oksentelua estäviä, ripulilääkkeitä tai antasidia.
Sunitinibilla hoidetuilla potilailla, joilla on vatsan sisäinen maligniteetti, on esiintynyt vakavia, joskus kuolemaan johtavia ruoansulatuskanavan komplikaatioita, mukaan lukien ruoansulatuskanavan perforaatio. Vaiheen 3 GIST -tutkimuksessa kuolemaan johtanut ruoansulatuskanavan verenvuoto esiintyi 0,98%: lla lumelääkettä saaneista potilaista.
Hypertensio
Kohonnut verenpaine oli hyvin yleinen haittavaikutus, jota raportoitiin kliinisissä tutkimuksissa. Sunitinibiannosta pienennettiin tai sen antoa keskeytettiin väliaikaisesti noin 2,7%: lla potilaista, joilla esiintyi kohonnutta verenpainetta. Yhdelläkään näistä potilaista sunitinibihoito ei lopetettu pysyvästi. Vaikea verenpaine (> 200 mmHg) systolista tai 110 mmHg: n diastolista) esiintyi 4,7%: lla potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia. vaikeaa hypertensiota esiintyi 12%: lla aikaisemmin hoitamattomista potilaista sunitinibiryhmässä ja alle 1%: lla IFN-a-ryhmän potilaista. Vaiheen 3 pNET -tutkimuksessa hypertensiota raportoitiin 26,5%: lla sunitinibia käyttäneistä potilaista verrattuna 4,9%: iin lumelääkeryhmän potilaista. Vaikeaa hypertensiota esiintyi pNET -potilailla 10%: lla sunitinibihoitoa saaneista ja 3%: lla potilaista Potilaat tulee seuloa verenpaineen varalta ja seurata asianmukaisesti. Hoidon väliaikaista keskeyttämistä suositellaan potilaille, joilla on vaikea hallitsematon hypertensio ja jotka saavat lääkehoitoa. Hoitoa voidaan jatkaa, kun verenpainetauti on riittävästi hallinnassa.
Hematologiset häiriöt
Absoluuttinen asteen 3 ja 4 neutrofiilien väheneminen havaittiin 10%: lla ja 4%: n vaiheen 3 GIST -tutkimukseen osallistuneista potilaista 1,7%: lla ja 16%: lla ja 1,6%: lla tutkimukseen osallistuneista potilaista. Vaiheen 3 MRCC ja 13 % ja 2,4% potilaista, jotka olivat mukana vaiheen 3 pNET -tutkimuksessa. Asteen 3 ja 4 verihiutaleiden määrän vähenemistä raportoitiin 3,7%: lla ja 0,4%: lla potilaista. potilaista, jotka olivat mukana vaiheen 3 MRCC -tutkimuksessa ja 3,7%: lla ja 1,2%: lla pNET -vaiheen 3 -tutkimukseen osallistuneista potilaista.
Edellä mainitut tapahtumat eivät olleet kumulatiivisia, olivat yleensä palautuvia eivätkä yleensä johtaneet hoidon lopettamiseen.Kumpikaan näistä tapahtumista vaiheen 3 tutkimuksissa ei ollut hengenvaarallinen, mutta harvinaisia hematologisia tapahtumia on raportoitu valmisteen markkinoille tulon jälkeen. mukaan lukien verenvuoto, joka liittyy trombosytopeniaan ja neutropeenisiin infektioihin.
Anemiaa on havaittu esiintyvän sekä sunitinibihoidon varhaisessa että myöhäisessä vaiheessa; asteita 3 ja 4 on raportoitu.
Sunitinibia saaville potilaille on suoritettava täydellinen verenkuva jokaisen hoitojakson alussa.
Sydämen patologiat
Sunitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu sydän- ja verisuonitapahtumia, joista osa on johtanut kuolemaan, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, sydänlihasiskemia ja sydäninfarkti. Nämä tiedot osoittavat, että sunitinibi lisää kardiomyopatian riskiä. Muita erityisiä muita riskitekijöitä sunitinibin aiheuttamalle kardiomyopatialle kuin lääkkeen erityistä vaikutusta ei ole havaittu hoidetuilla potilailla.Sunitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on riski näille tapahtumille tai joilla on aiemmin ollut tällaisia tapahtumia.
Kliinisissä tutkimuksissa vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) väheneminen ≥ 20% ja alle normaalin alarajan tapahtui noin 2%: lla sunitinibihoitoa saaneista GIST-potilaista, 4%: lla potilaista, joilla oli sunitinibilla hoidettu sytokiineille vastustuskykyinen MRCC % lumelääkettä saaneista GIST-potilaista. Nämä LVEF: n vähenemiset eivät näytä olevan progressiivisia ja usein parantuneet hoidon jatkuessa. Tutkimuksessa, joka tehtiin potilailla, joilla oli MRCC ja joita ei ollut aiemmin hoidettu, 27%: lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista ja 15%: lla IFN-α -hoitoa saaneista LVEF-arvo oli alle normaalin alarajan. Kahdelle potilaalle (
GIST -potilailla "sydämen vajaatoimintaa", "kongestiivista sydämen vajaatoimintaa" tai "vasemman kammion vajaatoimintaa" raportoitiin 1,2%: lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista ja 1%: lla lumelääkettä saaneista potilaista. GIST-tutkimuksessa (n = 312) hoitoon liittyviä kuolemaan johtavia sydänreaktioita esiintyi 1%: lla potilaista molemmissa tutkimusryhmissä (sunitinibi ja lumelääke). Vaiheen 2 tutkimuksessa, jossa oli potilaita, joilla oli sytokiiniresistentti MRCC, 0,9 % potilaista ilmoitti hoitoon liittyvistä kuolemaan johtaneista sydäninfarkteista ja faasin 3 tutkimuksessa potilaista, joilla oli MRCC ja joita ei ollut aiemmin hoidettu, 0,6 % potilaista IFN-α -ryhmässä ja 0% sunitinibiryhmän potilaista ilmoitti kuolemaan johtaneita sydäntapahtumia. Vaiheen 3 pNET-tutkimuksessa yhdellä sunitinibia käyttävällä potilaalla (1%) oli hoitoon liittyvä kuolemaan johtava sydämen vajaatoiminta. Mahdollinen korrelaatio tyrosiinikinaasireseptorin (RTK) estämisen ja sydämen toiminnan välillä on epäselvä.
Potilaat, jotka ovat ilmoittaneet sydäntapahtumista 12 kuukauden aikana ennen sunitinibin antoa, kuten sydäninfarkti (mukaan lukien vaikea / epästabiili angina pectoris), sepelvaltimo- / perifeerinen ohitusleikkaus, oireinen sydämen vajaatoiminta, aivoverisuonitapahtuma tai ohimenevä iskeeminen kohtaus tai keuhkoembolia, jätettiin pois kliinisissä tutkimuksissa sunitinibilla. Ei tiedetä, voiko potilailla, joilla on tällaisia samanaikaisia tiloja, olla suurempi riski lääkkeeseen liittyvän vasemman kammion toimintahäiriön kehittymisestä.
Kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisiä oireita ja oireita on seurattava tarkasti, erityisesti potilailla, joilla on sydämen riskitekijöitä ja / tai joilla on ollut sepelvaltimotauti.
Lääkäreitä kehotetaan punnitsemaan tämä riski lääkkeen mahdollisiin hyötyihin nähden. Näitä potilaita on seurattava tarkoin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliinisten oireiden ja oireiden varalta sunitinibihoidon aikana. Lähtötilanteen ja säännöllisen vasemman kammion ejektiofraktion arviointia on myös otettava huomioon, kun potilasta hoidetaan sunitinibilla. Potilailla, joilla ei ole sydämen riskitekijöitä, kammion ejektiofraktion arviointia lähtötilanteessa on edelleen harkittava.
Jos sydämen sydämen vajaatoimintaan liittyy kliinisiä oireita, sunitinibihoidon lopettamista suositellaan.Sunitinibihoito on keskeytettävä ja / tai annosta pienennettävä potilailla, joilla ei ole kliinistä näyttöä kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta, mutta ejektiofraktion lasku 20--50% lähtötilanteesta.
QT -ajan pidentyminen
Tiedot prekliinisistä tutkimuksista (in vitro Ja in vivo), jotka tehtiin ihmisille suositeltuja annoksia suuremmilla annoksilla, osoittavat, että sunitinibi voi estää sydämen repolarisaatioprosesseja (esim. QT -ajan piteneminen).
QTc -ajan piteneminen yli 500 millisekuntiin tapahtui 0,5%: n nopeudella, ja muutoksia lähtötasosta yli 60 millisekuntia tapahtui 1,1 prosentilla 450 potilaasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia; molemmat näistä parametreista tunnistetaan mahdollisesti merkittäviksi vaihteluiksi. Noin kaksi kertaa terapeuttisia pitoisuuksia vastaavilla pitoisuuksilla sunitinibin havaittiin pidentävän QTcF -aikaa (korjattu Frederican kaavan mukaan).
QT-ajan pitenemistä tutkittiin tutkimuksessa, johon osallistui 24 potilasta, 20--87-vuotiaita ja joilla oli pitkälle edennyt pahanlaatuinen kasvain.Tutkimuksen tulokset osoittivat, että sunitinibilla oli vaikutus QTc-aikaan (määritelty lumelääkettä mukautetuksi keskimääräiseksi muutokseksi> 10 msek). yläraja 90%: n luottamusväli> 15 ms) terapeuttisella pitoisuudella (päivä 3) käyttäen 24 tunnin lähtötilanteen korjausmenetelmää ja terapeuttisiin pitoisuuksiin nähden suuremmilla pitoisuuksilla (päivä 9) käyttäen molempia lähtötilanteen korjausmenetelmiä. Yksikään potilas ei ilmoittanut QTc -arvoa> 500 ms.Vaikka vaikutus QTcF-aikaan havaittiin päivänä 3 24 tuntia annoksen jälkeen (eli odotetulla terapeuttisella plasmakonsentraatiolla suositellun 50 mg: n aloitusannoksen jälkeen) 24 tunnin peruskorjausmenetelmällä, tämän löydöksen kliininen merkitys on epäselvä .
Käyttämällä kattavia sarjamuotoisia EKG -arviointeja, jotka vastasivat terapeuttista altistusta tai terapeuttista tasoa suurempia altistuksia, yksikään arvioitavissa tai ITT -populaatiossa olevista potilaista ei havainnut pidentyvän "vakavaa" QTc -aikaa (siksi yhtä suuri tai suurempi kuin
CTCAE -version 3.0 luokka 3).
Terapeuttisilla plasmapitoisuuksilla keskimääräinen suurin QTcF -ajan muutos (korjattu Frederican kaavalla) lähtötilanteesta oli 9,6 ms (90%: n luottamusväli 15,1 ms). Terapeuttisilla pitoisuuksilla, jotka vastasivat noin kaksi kertaa terapeuttisia pitoisuuksia, suurin QTcF -ajan muutos lähtötasosta oli 15,4 ms (90% CI 22,4 ms).
Moksifloksasiinilla (400 mg), jota käytettiin positiivisena kontrollina, QTcF -ajan keskimääräinen enimmäismuutos lähtötilanteesta oli 5,6 ms. Yksikään henkilö ei raportoinut vaikutuksesta QTc -aikaan yli asteen 2 (CTCAE -versio 3.0).
QT -ajan piteneminen voi lisätä kammioiden rytmihäiriöiden riskiä, mukaan lukien kääntyvien kärkien takykardia.
Sunitinibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on ollut QT-ajan piteneminen, potilailla, joita hoidetaan rytmihäiriölääkkeillä tai lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa, tai potilailla, joilla on ennestään asiaankuuluva sydänsairaus, bradykardia tai poikkeavuuksia. Sunitinibin ja voimakkaiden CYP3A4: n estäjien samanaikaista käyttöä tulee rajoittaa, koska sunitinibin pitoisuus plasmassa saattaa nousta (ks. Kohdat 4.2 ja 4.5).
Laskimotromboemboliset tapahtumat
Hoitoon liittyviä laskimotromboembolisia tapahtumia havaittiin kliinisissä tutkimuksissa, mukaan lukien GIST- ja MRCC-tutkimukset, noin 1,0%: lla potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja joita hoidettiin sunitinibilla.
Vaiheen 3 GIST -tutkimuksessa seitsemällä potilaalla (3%), jotka saivat sunitinibia, eikä yhdelläkään lumelääkeryhmän potilaalla esiintyi laskimotromboembolisia tapahtumia; viidellä seitsemästä potilaasta oli asteen 3 syvä laskimotromboosi (DVT) ja kahdella oli asteen 1 tai 2 syvä laskimotromboosi.Neljä näistä seitsemästä potilaasta, jotka saivat GIST -hoitoa, lopetettiin DVT: n havaitsemisen jälkeen.
Kolmetoista (3%) sunitinibilla hoidettua potilasta (3%) MRCC-vaiheen 3 tutkimuksessa eivät koskaan aiemmin saaneet hoitoa ja neljä potilasta (2%) kahdesta sytokiiniresistentistä MRCC-tutkimuksesta raportoi laskimotromboembolisia tapahtumia. Yhdeksällä näistä potilaista oli laskimotromboembolisia tapahtumia. " keuhkoembolia, yhdellä asteen 2 ja kahdeksan vaikeusasteen 4. Kahdeksalla näistä potilaista oli sydän- ja verisuonitauti, yhdellä asteen 1, kahdella asteen 2, neljällä asteen 3 ja yhdellä asteen 4. Potilaalla, jolla oli keuhkoembolia MRCC -tutkimuksessa , joka on tulenkestävä sytokiineille, annos lopetettiin.
IFN-a: ta saaneista aikaisemmin hoitamattomista MRCC-potilaista kuusi (2%) ilmoitti laskimotromboembolisia tapahtumia, yksi potilas (keuhkoembolia, kaikki asteen 4).
Laskimotromboembolisia tapahtumia raportoitiin yhdellä (1,2%) sunitinibiryhmän potilaalla ja 5 (6,1%) potilaalla lumelääkeryhmässä vaiheen 3 pNET -tutkimuksessa. Kaksi näistä lumelääkettä saaneista ilmoitti DVT: n, yhden asteen 2 ja yhden asteen 3.
GIST-, MRCC- ja pNET -tutkimuksissa ei havaittu kuolemaan johtaneita tapauksia. Tuotteen markkinoille tulon jälkeen on havaittu kuolemaan johtaneita tapauksia (ks. Hengityselinten tapahtumat ja kohta 4.8).
Valtimotromboemboliset tapahtumat
Sunitinibihoitoa saaneilla potilailla on raportoitu valtimotromboembolisia tapahtumia, joskus kuolemaan johtaneita. Yleisimpiä tapahtumia olivat aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen hyökkäys ja aivojen iskemia. Valtimoiden tromboembolisiin tapahtumiin liittyviin riskitekijöihin, olemassa olevan maligniteetin ja yli 65-vuotiaiden ikäryhmien lisäksi, kuului hypertensio, diabetes ja aikaisempi tromboembolinen tapahtuma.
Hengityselimet
Sunitinibilla tehdyistä kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli keuhkoembolia edellisen 12 kuukauden aikana.
Keskeisissä vaiheen 3 tutkimuksissa sunitinibia saaneilla potilailla keuhkotapahtumia (hengenahdistus, pleuraeffuusio, keuhkoembolia tai keuhkoödeema) havaittiin noin 17,8%: lla GIST -potilaista, noin 26,7%: lla MRCC -potilaista ja 12%: lla pNET -potilailla.
Noin 22,2% potilaista, joilla oli kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien GIST ja MRCC, hoidettiin kliinisissä tutkimuksissa sunitinibilla, ilmoitti keuhkotapahtumista.
Keuhkoemboliatapauksia havaittiin noin 3,1%: lla GIST -potilaista ja noin 1,2%: lla potilaista, joilla oli MRCC ja jotka saivat sunitinibia vaiheen 3 tutkimuksissa (ks. Kohta 4.4 - Laskimotromboemboliset tapahtumat). Keuhkoveritulppaa ei havaittu pNET -potilailla Sunitinibihoitoa vaiheen 3 tutkimuksessa Harvinaisia kuolemaan johtaneita tapauksia on havaittu markkinoille tulon jälkeen (ks. kohta 4.8).
Kilpirauhasen toimintahäiriö
On suositeltavaa arvioida kilpirauhasen toiminta mittaamalla kaikkien potilaiden laboratoriotulokset. Potilaita, joilla on aiemmin ollut kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen liikatoiminta, tulee hoitaa tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti ennen sunitinibihoidon aloittamista. Sunitinibihoidon aikana kilpirauhasen toiminta on tarkistettava säännöllisesti kolmen kuukauden välein. Lisäksi kaikkia potilaita on seurattava tarkasti hoidon aikana mahdollisten kilpirauhasen toimintahäiriöiden merkkien ja oireiden varalta, ja potilaille, joille kehittyy merkkejä ja / tai oireita, jotka viittaavat kilpirauhasen toimintahäiriöön, on suoritettava kilpirauhasen toiminnan laboratoriotutkimukset kliinisesti odotetun mukaisesti. Potilaita, joille kehittyy kilpirauhasen toimintahäiriö, tulee hoitaa tavanomaisen kliinisen käytännön mukaisesti.
Kilpirauhasen vajaatoimintaa on havaittu sunitinibihoidon alussa tai lopussa.
Kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin haittavaikutuksena 7 potilaalla (4%), jotka saivat sunitinibia kahdessa MRCC -tutkimuksessa, jotka tehtiin sytokiiniresistentteillä potilailla; 61 potilaalla (16%), jotka saivat sunitinibia ja kolmella potilaalla (
Lisäksi TSH: n nousua raportoitiin 4 potilaalla (2%), jotka saivat sytokiiniresistenttiä MRCC: tä. Kaiken kaikkiaan 7% MRCC-väestöstä raportoi kliinisistä tai laboratoriotodisteista hoitoon liittyvästä kilpirauhasen vajaatoiminnasta. Hankkittua kilpirauhasen vajaatoimintaa havaittiin 6,2%: lla GIST -tutkimuksen potilaista, jotka käyttivät sunitinibia verrattuna 1%: iin lumelääkeryhmässä. Vaiheen 3 pNET -tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 6 potilaalla (7,2%), jotka saivat sunitinibia ja yhdellä potilaalla (1,2%) lumelääkettä.
Kilpirauhasen toimintaa seurattiin tulevaisuudessa kahdessa tutkimuksessa rintasyöpäpotilailla; SUTENTia ei ole hyväksytty rintasyövän hoitoon. Yhdessä tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin 15 potilaalla (13,6%), jotka saivat sunitinibia, ja kolmella potilaalla (2,9%), jotka saivat tavanomaista hoitoa. tavanomaisella hoidolla. Kilpirauhasen liikatoimintaa ei raportoitu yhdelläkään sunitinibihoitoa saaneesta henkilöstä, ja se raportoitiin yhdellä potilaalla (1,0%), joka sai standardihoitoa. Toisessa tutkimuksessa kilpirauhasen vajaatoimintaa raportoitiin yhteensä 31 potilaalla (13%), jotka saivat sunitinibia ja 2 (0,8%) kapesitabiinilla hoidetuilla potilailla (0,8%). Kilpirauhasen liikatoimintaa raportoitiin 4: llä sunitinibihoitoa saaneella potilaalla (1,7%) eikä yhdelläkään kapesitabiinilla hoidetulla henkilöllä. 2 potilasta (0,8%), jotka saivat sunitinibia ja 1 potilas (0,4%) kapesitabiinilla. T3: n nousua raportoitiin yhdellä sunitinibihoitoa saaneella potilaalla (0,8%) eikä yhdelläkään kapesitabiinilla hoidetulla potilaalla Kaikki raportoidut kilpirauhasen tapahtumat olivat asteen 1-2.
Kilpirauhasen liikatoimintaa, joista osa seuraa kilpirauhasen vajaatoimintaa ja kilpirauhastulehdustapauksia, on raportoitu harvoin kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinointivaiheessa.
Haimatulehdus
Seerumin lipaasi- ja amylaasiaktiivisuuden nousua on havaittu potilailla, joilla on useita kiinteitä kasvaimia ja jotka ovat saaneet sunitinibia. Seerumin lipaasiaktiivisuuden lisääntyminen oli ohimenevää eikä yleensä liittynyt haimatulehduksen oireisiin henkilöillä, joilla oli erityyppisiä kiinteitä kasvaimia.
Haimatulehdusta havaittiin melko harvoin (
Vakavia haimasairauksia, joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu.
Jos haimatulehduksen oireita ilmenee, sunitinibihoito on lopetettava ja potilaille on annettava riittävä tukihoito. Vaiheen 3 pNET-tutkimuksessa ei raportoitu hoitoon liittyviä haimatulehdustapahtumia.
Maksatoksisuus
Maksatoksisuutta on havaittu sunitinibihoitoa saavilla potilailla.Maksan vajaatoimintaa, joskus kuolemaan johtanutta, on havaittu maksan toiminnassa (alaniinitransaminaasi [ALAT], aspartaattitransaminaasi [ASAT], bilirubiinipitoisuus). Merkkejä tai oireita maksan vajaatoiminnasta, sunitinibihoito on lopetettava ja potilaille on annettava asianmukaista tukihoitoa.
Maksa ja sappi
Sunitinibihoito voi liittyä kolekystiittiin, mukaan lukien alithiasic kolekystiitti ja enphthematous kolekystiitti. Keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa kolekystiitin ilmaantuvuus oli 0,5%.
Kolekystiittiä on raportoitu markkinoille tulon jälkeen.
Munuaisten toiminta
Munuaisten vajaatoimintaa, munuaisten vajaatoimintaa ja / tai akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on raportoitu, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita.
Sunitinibia saavien potilaiden munuaisten vajaatoimintaan / vajaatoimintaan liittyviä riskitekijöitä olivat olemassa olevan munuaissolusyövän lisäksi: korkea ikä, diabetes mellitus, olemassa oleva munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, verenpaine, sepsis, nestehukka / hypovolemia ja rabdomyolyysi.
Sunitinibihoidon jatkamisen turvallisuutta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea proteinuria, ei ole arvioitu järjestelmällisesti.
Proteinuriaa ja harvinaisia nefroottisia oireyhtymiä on raportoitu. Lähtövirtausanalyysiä suositellaan ja potilaita on seurattava mahdollisen proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta.
Sunitinibihoito on lopetettava, jos potilaalla on nefroottinen oireyhtymä.
Fistulat
Jos fisteli muodostuu, sunitinibihoito on lopetettava. Pitkäaikaisesta sunitinibihoidosta potilailla, joilla on fistuleita, on saatavilla vain vähän tietoa.
Haavan paranemisprosessin heikkeneminen
Haavojen paranemisen heikkenemistä on raportoitu sunitinibihoidon aikana. Muodollisia kliinisiä tutkimuksia sunitinibin vaikutuksesta haavan paranemiseen ei ole tehty. Varotoimenpiteistä on suositeltavaa, että sunitinibihoito keskeytetään väliaikaisesti potilailla, joille tehdään suuri leikkaus. Siksi sunitinibihoidon aloittamista koskevan suuren leikkauksen jälkeisen päätöksen on perustuttava leikkauksesta toipumisen kliiniseen arviointiin.
Alaleuan / yläleuan osteonekroosi
Leuan osteonekroosia on raportoitu SUTENT -hoitoa saaneilla potilailla. Suurimmassa osassa raportoiduista tapauksista potilaat olivat saaneet aiempaa tai samanaikaista hoitoa laskimonsisäisillä bisfosfonaateilla, joiden kanssa leuan osteonekroosi on tunnistettu riski.
Invasiiviset hammashoidot on myös tunnistettu riskitekijäksi. Ennen SUTENT -hoitoa on harkittava hammaslääkärintarkastusta ja asianmukaista ennaltaehkäisevää hammashoitoa. Jos mahdollista, invasiivisia hammashoitoja tulee välttää potilailla, jotka ovat aiemmin ottaneet tai käyttävät laskimonsisäisiä bisfosfonaatteja (ks. Kohta 4.8).
Yliherkkyys / angioedeema
Jos yliherkkyysreaktion aiheuttama turvotus ilmenee, sunitinibihoito on lopetettava ja annettava tavanomainen lääketieteellinen hoito.
Hermoston häiriöt
Makuhäiriöt
Dysgeusiaa raportoitiin noin 28%: lla potilaista, jotka saivat sunitinibia kliinisissä tutkimuksissa.
Kouristukset
Sunitinibilla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen kouristuskohtauksia on havaittu potilailla, joilla on tai ei ole aivometastaaseja. Lisäksi raportteja on raportoitu rajoitetusti (päänsärky, heikentynyt valppaus, heikentynyt henkinen toiminta ja näön menetys, mukaan lukien aivokuoren sokeus, tulee hallita lääkityksellä, mukaan lukien verenpaineen hallinta. Sunitinibin käyttö on suositeltavaa keskeyttää väliaikaisesti tapauksessa hoito voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
Kasvainlyysioireyhtymä (TLS)
Kasvaimen hajoamisoireyhtymää (TLS), joista osa on johtanut kuolemaan, on harvoin havaittu kliinisissä tutkimuksissa, ja niitä on raportoitu markkinoille tulon jälkeen sunitinibihoitoa saaneilla potilailla. TLS: n riskitekijöitä ovat suuri kasvainkuormitus, krooninen munuaisten vajaatoiminta, oliguria, nestehukka, hypotensio ja hapan virtsa. Näitä potilaita on seurattava huolellisesti ja hoidettava kliinisesti indikoituina; näille potilaille on harkittava ennaltaehkäisevää nesteytystä.
Infektiot
Vakavia infektioita, neutropenialla tai ilman, mukaan lukien jotkut kuolemaan johtaneet tapaukset, on raportoitu.
Sunitinibihoidon yleisimmin havaitut infektiot ovat syöpäpotilaille tyypillisiä infektioita, kuten hengityselimet, virtsatiet, iho ja sepsis.
Harvinaisia, joskus kuolemaan johtavia, nekrotisoivan fasciitin tapauksia, mukaan lukien perineum, on raportoitu. Sunitinibihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nekroottinen faskiitti ja asianmukainen hoito on aloitettava välittömästi.
Hypoglykemia
Sunitinibihoidon aikana on raportoitu verensokerin laskua, joista osa on kliinisesti oireellisia ja vaatii sairaalahoitoa tajunnan menetyksen vuoksi. Oireisen hypoglykemian ilmetessä sunitinibihoito on keskeytettävä väliaikaisesti. Diabetespotilaiden verensokeritasot on tarkistettava säännöllisesti, jotta voidaan arvioida, onko diabeteslääkkeiden annostusta muutettava hypoglykemian riskin minimoimiseksi.
04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Yhteisvaikutustutkimuksia on tehty vain aikuisilla.
Lääkkeet, jotka voivat lisääntyä sunitinibin pitoisuudet plasmassa
Terveillä vapaaehtoisilla kerta-annoksen sunitinibin ja ketokonatsolin, voimakkaan CYP3A4: n estäjän, samanaikainen käyttö suurensi yhdistetyn [sunitinibi + ensisijainen metaboliitti] Cmax-arvoa 49% ja AUC0-∞ 51%.
Sunitinibin ja voimakkaiden CYP3A4: n estäjien (esim. Ritonaviirin) antaminen , itrakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, greippimehu) voivat suurentaa sunitinibipitoisuuksia.
Yhdistelmää CYP3A4: n estäjien kanssa tulee siksi välttää tai harkita vaihtoehtoista lääkevalmistetta, jolla ei ole tai on vain vähän CYP3A4: n estämismahdollisuuksia.
Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT -annosta on ehkä pienennettävä vähintään 37,5 mg: aan vuorokaudessa GIST- ja MRCC -potilaille tai 25 mg: aan päivässä pNET -hoidossa siedettävyyden huolellisen seurannan perusteella (ks. Kohta 4.2).
Lääkkeet, jotka voivat vähentää sunitinibin pitoisuudet plasmassa
Terveillä vapaaehtoisilla yhden annoksen sunitinibia ja CYP3A4-induktoria rifampisiinia annettaessa samanaikaisesti [sunitinibi + ensisijainen metaboliitti] Cmax pieneni 23% ja AUC0-∞ 46%.
Sunitinibin anto voimakkaiden CYP3A4 -induktorien kanssa (esim. Deksametasoni, fenytoiini, karbamatsepiini, rifampisiini, fenobarbitaali tai mäkikuismaa sisältävät yrttivalmisteet)Hypericum perforatum) voivat pienentää sunitinibipitoisuuksia. Yhteyttä CYP3A4: n induktorien kanssa on siksi vältettävä tai harkittava vaihtoehtoista lääkettä, jolla ei ole tai on vain vähän mahdollisuuksia indusoida CYP3A4: tä.Jos tämä ei ole mahdollista, SUTENT -annosta voidaan suurentaa 12, 5 mg: n välein 87,5 mg / vrk GIST: lle ja MRCC: lle tai 62,5 mg / vrk pNET: lle) perustuen siedettävyyden huolelliseen seurantaan (ks. kohta 4.2).
04.6 Raskaus ja imetys
Raskaus
Sunitinibia saavilla raskaana olevilla naisilla ei ole tehty tutkimuksia. Eläinkokeet ovat osoittaneet lisääntymistoksisuutta, mukaan lukien sikiön epämuodostumat (ks. Kohta 5.3).
SUTENTia ei pidä käyttää raskauden aikana tai naisilla, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä, elleivät mahdolliset hyödyt oikeuta sikiölle mahdollisesti aiheutuvaa riskiä. Jos SUTENTia käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi SUTENT -hoidon aikana, potilaalle on kerrottava mahdollisista sikiöriskeistä.
Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa käyttämään tehokasta ehkäisyä ja välttämään raskaaksi tuloa SUTENT -hoidon aikana.
Ruokinta-aika
Sunitinibi ja / tai sen metaboliitit erittyvät rotan maitoon. Ei tiedetä, erittyykö sunitinibi tai sen tärkein aktiivinen metaboliitti äidinmaitoon. Koska vaikuttavat aineet erittyvät yleensä rintamaitoon ja mahdolliset vakavat haittavaikutukset imettävillä imeväisillä, naisten ei tule imettää SUTENT -hoidon aikana.
Hedelmällisyys
Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että sunitinibihoito voi heikentää miesten ja naisten hedelmällisyyttä (ks. Kohta 5.3).
04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Tutkimuksia vaikutuksista ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty.Potilaille on kerrottava mahdollisesta huimauksen esiintymisestä sunitinibihoidon aikana.
04.8 Haittavaikutukset
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Vakavimmat sunitinibihoitoon liittyvät haittavaikutukset, joista osa kuolemaan johtavia, ovat munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, keuhkoembolia, ruoansulatuskanavan perforaatio ja verenvuodot (esim.
Yleisimmät minkä tahansa asteen haittavaikutukset (raportoineet potilaat keskeisissä kliinisissä tutkimuksissa RCC: lle, GIST: lle ja pNET: lle) olivat ruokahalun väheneminen, makuhäiriöt, verenpaine, väsymys, ruoansulatuskanavan häiriöt (esim. Ripuli, pahoinvointi, stomatiitti, dyspepsia ja oksentelu), värimuutokset ihon ja kämmen-istukan erytrododystesia -oireyhtymä. Nämä oireet voivat vähentyä hoidon jatkuessa. Hematologiset häiriöt (esim. Neutropenia, trombosytopenia ja anemia) olivat yleisimpiä haittavaikutuksia hoidon aikana.
Muut kuin kohdassa 4.4 luetellut kuolemaan johtavat haittatapahtumat. tai kohdassa 4.8, ja niiden katsotaan mahdollisesti liittyvän sunitinibiin, mukaan lukien useiden elinten vajaatoiminta, disseminoitunut intravaskulaarinen hyytyminen, peritoneaalinen verenvuoto, lisämunuaisen vajaatoiminta, pneumotooraksi, sokki ja äkillinen kuolema.
Taulukko haittavaikutuksista
GIST-, MRCC- ja pNET-potilaiden raportoimat haittavaikutukset 7115 potilaan yhdistetyssä aineistossa on lueteltu alla ja luokiteltu elinjärjestelmäluokan, esiintymistiheyden ja vakavuuden (NCI-CTCAE) mukaan. Kliinisissä tutkimuksissa havaittuja markkinoille tulon jälkeisiä haittavaikutuksia on myös raportoitu. Haittavaikutukset ilmoitetaan kussakin yleisyysluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.
Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleinen (≥1 / 10), yleinen (≥1 / 100a
Taulukko 1 - Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset
Seuraavat termit on ryhmitelty:
a Nenänielutulehdus ja suun herpes
b Keuhkoputkentulehdus, alahengitystieinfektio, keuhkokuume ja hengitystieinfektio
c Paise, raajan paise, peräaukon paise, ikenpaise, maksan paise, haiman paise, perineaalinen paise, perirectal abscess, peräsuolen paise, ihonalainen paise ja hammaspaise
d Ruokatorven kandidiaasi ja suun kandidiaasi
ja selluliitti ja ihoinfektio
f Sepsis ja septinen sokki
g Vatsan paise, vatsan sepsis, divertikuliitti ja osteomyeliitti
h Vähentynyt ruokahalu ja ruokahaluttomuus
i Dysgeusia, ageusia ja maunmuutos
j Akuutti sepelvaltimotauti, angina pectoris, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon tukos, sydänlihasiskemia
k Ejektiofraktion väheneminen / poikkeama
l Akuutti sydäninfarkti, sydäninfarkti, hiljainen sydäninfarkti
m Nielun ja nielun ja nielun kipu
n Stomatiitti ja aftoinen stomatiitti
o Vatsakipu, ala- ja ylävatsakipu
p Ruoansulatuskanavan ja suoliston perforaatio
q Kolecitis ja alithic kolekystiitti
r Keltainen iho, ihon värimuutokset ja pigmenttihäiriöt
s Psoriasiforminen dermatiitti, kuoriva ihottuma, ihottuma, punoittava ihottuma, follikulaarinen ihottuma, yleistynyt ihottuma, makulaarinen ihottuma, makulopapulaarinen ihottuma, papulaarinen ihottuma ja kutiava ihottuma
t Ihon reaktio ja ihon patologia
u Kynsipatologia ja kynsien värimuutokset
v Väsymys ja voimattomuus
w Kasvojen turvotus, turvotus ja perifeerinen turvotus
x Amylaasi ja lisääntynyt amylaasi
* Sisältää kohtalokkaita tapahtumia
Kuvaus havaituista haittavaikutuksista
Infektiot ja tartunnat: Vakavia infektioita (neutropenialla tai ilman), mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset, on raportoitu. Nekrotisoivan faskiitin, joskus kuolemaan johtaneen, tapauksia, jotka voivat vaikuttaa myös perineum -alueeseen, on raportoitu (ks. Myös kohta 4.4).
Veren ja imukudoksen häiriöt: Tromboottista mikroangiopatiaa on raportoitu. Näissä tapauksissa suositellaan SUTENTin väliaikaista keskeyttämistä; näiden tapahtumien häviämisen jälkeen hoito voidaan aloittaa uudelleen hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
Immuunijärjestelmän häiriöt: Yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien angioedeema, on raportoitu.
Hermosto: Harvoista tapauksista, joista osa on johtanut kuolemaan, on raportoitu henkilöitä, joilla on kouristuskohtauksia ja radiologisia todisteita palautuvasta posteriorisesta leukoenkefalopatian oireyhtymästä (RPLS) (ks. Myös kohta 4.4).
Aineenvaihdunta ja ravitsemus: Hypoglykeemisten tapahtumien ilmaantuvuutta on raportoitu enemmän pNET -potilailla verrattuna potilaisiin, joilla on MRCC ja GIST. Monien kliinisissä tutkimuksissa havaittujen haittatapahtumien ei kuitenkaan katsottu liittyvän tutkimushoitoon.
Maksa ja sappi: Maksan toimintahäiriöitä on raportoitu, ja niihin voi kuulua poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa, hepatiitti tai maksan vajaatoiminta.
Iho ja ihonalainen kudos: Gangrenoosista pyodermaa, joka yleensä korjaantuu hoidon lopettamisen jälkeen, on raportoitu (ks. Myös kohta 4.4).
Luusto, lihakset ja sidekudos: Myopatia- ja / tai rabdomyolyysitapauksia, joista osa liittyy akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan, on raportoitu. Potilaita, joilla on lihastoksisuuden merkkejä tai oireita, tulee hoitaa tavanomaisen lääketieteellisen käytännön mukaisesti.
Fistelin muodostumistapauksia, joihin liittyy joskus tuumorinekroosia ja taantumista, joissakin tapauksissa kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu.
SUTENT -hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia, joista monet esiintyivät potilailla, joilla oli tunnistettuja leuan osteonekroosin riskitekijöitä, erityisesti altistuminen laskimonsisäisille bisfosfonaateille ja / tai hammassairaus, joka vaatii invasiivisia hammashoitoja (ks. myös kohta 4.4).
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Ilmoittaminen epäillyistä haittavaikutuksista, jotka ilmenevät lääkkeen myyntiluvan myöntämisen jälkeen, on tärkeää, koska se mahdollistaa lääkkeen hyöty -haitta -tasapainon jatkuvan seurannan. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Liitteessä V .
04.9 Yliannostus
Sunitinibin yliannostukseen ei ole spesifistä vastalääkettä, ja yliannostuksen hoitoon on sisällyttävä yleisiä tukitoimenpiteitä. Jos indikoitu, imeytymätön vaikuttava aine voidaan eliminoida oksentelun tai mahahuuhtelun avulla. Niitä on raportoitu. Yliannostustapaukset näissä tapauksissa esiintyneet haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia sunitinibin tunnetun turvallisuusprofiilin kanssa.
05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet
Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet, proteiinikinaasin estäjät.
ATC -koodi: LO1XE04.
Toimintamekanismi
Sunitinibi estää useita tyrosiinikinaasi (RTK) -reseptoreita, jotka osallistuvat kasvaimen kasvuun, kasvaimen neoangiogeneesiin ja syövän metastaattiseen etenemiseen. Sunitinibin on todettu estävän verihiutaleista peräisin olevia kasvutekijäreseptoreita (PDGFRα ja PDGFRβ), verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptoreita (VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), kantasolutekijäreseptoria (KIT), FLT3-tyrosiinikinaasireseptoria (Fms: n kaltainen tyrosiinikinaasi 3), CSF-1R-reseptori (pesäkkeitä stimuloiva tekijäreseptori (CSF-1R)) ja gliasta peräisin oleva neutrofinen tekijäreseptori (RET). Päämetaboliitin teho on verrattavissa sunitinibin tehoon biokemiallisissa ja solukokeissa.
Kliininen teho ja turvallisuus
Sunitinibin turvallisuutta ja kliinistä tehoa tutkittiin hoidettaessa potilaita, joilla oli imatinibiresistentti GIST (eli potilaita, jotka olivat edenneet imatinibihoidon aikana tai sen jälkeen) tai jotka eivät siedä imatinibia (eli niitä, joilla oli merkittävää toksisuutta imatinibihoidon aikana) joka esti hoidon jatkamisen), MRCC -potilaiden hoidossa ja potilaiden hoidossa, joissa pNET ei toimi.
Teho perustuu kasvaimen etenemiseen ja eloonjäämisen lisääntymiseen kuluneeseen aikaan potilailla, joilla on GIST, etenemättömästä eloonjäämisestä ja objektiivisesta vasteprosentista aikaisemmin hoitamattomilla MRCC-potilailla ja MRCC-potilailla, jotka eivät vastanneet MRCC-hoitoon, vastaavasti. pNET: n kanssa.
Ruoansulatuskanavan stroomakasvaimet (GIST)
Ensimmäinen avoin eskalaatiotutkimus tehtiin potilailla, joilla oli GIST imatinibihoidon epäonnistumisen jälkeen (suurin päivittäinen enimmäisannos 800 mg) resistenssin tai intoleranssin vuoksi. Mukaan otettiin 97 potilasta, joilla oli eri annos ja hoito -ohjelma; 55 potilasta hoidettiin SUTENT 50 mg: lla suositellun 4 viikon lääkkeen ja kahden viikon lääkkeen vieroitusaikataulun mukaisesti (aikataulu 4/2).
Tässä tutkimuksessa TTP-ajan mediaani oli 34,0 viikkoa (95% CI = 22,0-46,0 viikkoa).
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen 3 sunitinibitutkimus tehtiin potilailla, joilla oli GIST-intoleranssi tai jotka eivät suvainneet tai joilla oli taudin eteneminen imatinibihoidon aikana (sen enimmäisvuorokausiannos 800 mg). Tässä tutkimuksessa 312 potilasta (2: 1) satunnaistettiin saamaan 50 mg sunitinibia tai lumelääkettä suun kautta kerran vuorokaudessa 4/2 -aikataulun mukaisesti, kunnes tauti etenee tai lopetetaan tutkimuksesta muusta syystä (207 potilasta sai sunitinibi ja 105 lumelääkettä).
Tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli TTP, joka määriteltiin ajanjaksona satunnaistamisesta ensimmäiseen dokumentointiin kasvaimen etenemisestä.Ennalta määritetyn välianalyysin aikaan TTP-mediaani sunitinibin kanssa oli 28,9 viikkoa (95%: n luottamusväli = 21,3--34,1 viikkoa) ) tutkijan arvioidessa ja 27,3 viikkoa (95%: n luottamusväli = 16,0--32,1 viikkoa), kun riippumaton arviointikomitea arvioi ja oli tilastollisesti parempi kuin lumelääkkeellä saatu 5,1 viikon TTP (95%: n luottamusväli = 4,4--10,1 viikkoa, s
Riippumaton tarkastuskomitea. Ero eloonjäämisessä oli tilastollisesti sunitinibin hyväksi [riskisuhde: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; kuoleman riski oli 2 kertaa suurempi lumelääkettä saaneilla potilailla kuin sunitinibiryhmässä.
Väliaikaisen tehokkuus- ja turvallisuusanalyysin jälkeen tutkimus riippumattoman DSMB: n suosituksesta tutkimus sokeutettiin ja lumelääkeryhmän potilaita tarjottiin siirtymään avoimeen sunitinibihoitoon.
Yhteensä 255 potilasta hoidettiin sunitinibilla tutkimuksen avoimessa hoitovaiheessa, mukaan lukien 99 potilasta, jotka saivat aluksi lumelääkettä.
Tutkimuksen avoimen vaiheen ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien analyysi vahvisti välianalyysin aikana saadut tulokset alla olevan taulukon mukaisesti.
Taulukko 2 - Yhteenveto tehon päätetapahtumista (ITT -populaatio)
ITT -populaation kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 72,7 viikkoa ja 64,9 viikkoa (HR 0,876, 95%: n luottamusväli 0,679 - 1,129, p = 0,306) sunitinibihoitohaarassa ja lumelääkeryhmässä. Tässä analyysissä lumelääkeryhmä sisälsi lumelääkkeeseen satunnaistetut potilaat ja siirtyi myöhemmin avoimeen sunitinibihoitoon.
Metastaattinen munuaissolukarsinooma (MRCC) aiemmin hoitamattomilla potilailla
Satunnaistettu, monikeskustutkimus, kansainvälinen vaihe 3 -tutkimus arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta verrattuna interferoni IFN-α: han aiemmin hoitamattomilla MRCC-potilailla. Toistuvat 6 viikon syklit. Jokainen sykli koostuu 4 viikosta, jolloin annos on 50 mg vuorokaudessa suun kautta ja sen jälkeen 2 viikkoa ilman lääkettä (aikataulu 4/2) tai IFN-α annetaan suun kautta ihon alle 3 miljoonaa yksikköä (MU) ) ensimmäisellä viikolla, 6 MU toisella viikolla ja kolmannesta viikosta alkaen 9 MU: n annoksella 3 viikon peräkkäisen päivän hoidon mukaisesti.
Hoidon keskimääräinen kesto oli 11,1 kuukautta (vaihteluväli: 0,4 - 46,1) sunitinibihoidossa ja 4,1 kuukautta (vaihteluväli 0,1 - 45,6) IFN -α -hoidossa. Hoitoon liittyviä vakavia haittatapahtumia (TRSAE) raportoitiin 23,7%: lla sunitinibia saaneista potilaista ja 6,9%: lla IFN-a: ta saaneista potilaista. Kuitenkin haittatapahtumien aiheuttamat lopettamisprosentit olivat 20% sunitinibin ja 23% IFN-a: n kohdalla. Hoidon keskeyttäminen tapahtui 202 potilaalla (54%) sunitinibiryhmässä ja 141 potilaalla (39%) IFN-a-ryhmässä.
Annosta pienennettiin 194 potilaalla (52%), jotka saivat sunitinibia, ja 98 potilaalla (27%), jotka saivat IFN-a: ta. Potilaita hoidettiin sairauden etenemiseen tai tutkimuksen peruuttamiseen saakka. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli etenemättömyys (PFS).
Suunniteltu välianalyysi osoitti SUTENTille tilastollisesti merkitsevän edun IFN-a: aan verrattuna. Tässä tutkimuksessa sunitinibiryhmän PFS-mediaani oli 47,3 viikkoa verrattuna IFN-a-ryhmän 22,0 viikkoon; riskisuhde oli 0,415 (95%: n luottamusväli: 0,320-0,539, p-arvo
Sunitinibihoitoon liittyi pidempi eloonjääminen kuin IFN-α -hoitoon. Keskimääräinen eloonjäämisen mediaani oli 114,6 viikkoa sunitinibiryhmässä (95%: n luottamusväli: 100,1--142,9 viikkoa) ja 94,9 viikkoa IFN -α -ryhmässä (95%: n luottamusväli: 77,7--117,0 viikkoa). riskisuhde 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 määrittelemättömän log-rank -testin perusteella).
Progressiovapaa eloonjääminen (PFS) ja kokonaiselossaolo (OS), jotka on havaittu hoitoaikana (ITT) ja jotka määritetään radiologisella laboratoriotutkimuksella, on koottu seuraaviin taulukoihin:
Yhteenveto tehon päätetapahtumista (ITT -populaatio)
Sytokiinille tulenkestävä metastaattinen munuaissolukarsinooma (MRCC)
Vaiheen 2 tutkimus suoritettiin SUTENTilla potilailla, jotka eivät vastanneet aikaisempaa sytokiinihoitoa interleukiini-2: lla tai IFN-a: lla. Kuusikymmentäkolme potilasta sai suun kautta aloitusannoksen 50 mg sunitinibia kerran vuorokaudessa 4 peräkkäisen viikon ajan ja sen jälkeen 2 viikon lepoajan täydellisen 6 viikon kurssin suorittamiseksi (hoito-ohjelma 4/2). Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli objektiivinen vasteprosentti (Tavoite
Vastausaste (ORR)) RECIST -kriteerien mukaan (Vastausten arviointikriteerit kiinteissä kasvaimissa).
Tässä tutkimuksessa objektiivinen vasteprosentti oli 36,5% (95%: n luottamusväli 24,7% -49,6%) ja etenemisajan mediaani (TTP) oli 37,7 viikkoa (95%: n luottamusväli 24,0-46,4 viikkoa).
Avoin, yksivaiheinen, monikeskinen, vahvistava tutkimus, jossa arvioitiin sunitinibin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla oli tulenkestävä MRCC ennen sytokiinihoitoa.Sata kuusi potilasta sai vähintään yhden annoksen 50 4/2 -järjestelmän puitteissa.
Tämän tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma oli ORR: n toissijaiset päätetapahtumat, joihin kuului TTP, vasteen kesto (DR) ja kokonaiselinaika (OS).
Tässä tutkimuksessa ORR oli 35,8% (95% CI 26,8% -47,5%). DR: ää ja käyttöjärjestelmän mediaania ei ollut vielä saavutettu.
Haiman neuroendokriiniset kasvaimet (pNET)
Avoimessa, monikeskustyyppisessä, vaiheen 2 tukivassa tutkimuksessa arvioitiin sunitinibimonoterapian tehoa ja turvallisuutta 50 mg: n vuorokausiannoksilla 4/2 -suunnitelman mukaisesti [4 viikkoa hoitoa, 2 viikkoa pois] potilailla, joilla on ei-käyttökelpoinen pNET 66 potilaan ryhmässä potilailla, joilla oli haiman saarekesolusyöpä, ensisijainen vasteen päätetapahtuma oli 17%.
Keskeinen vaihe 3, monikeskustutkimus, kansainvälinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus sunitinibimonoterapiasta potilailla, joilla pNET ei toimi.
Potilaat, joilta edellytettiin dokumentoitua RECIST-pohjaista taudin etenemistä edellisen 12 kuukauden aikana, satunnaistettiin (1: 1) saamaan 37,5 mg sunitinibia kerran päivässä ilman aikataulua (n = 86) tai lumelääkettä (n = 85) .
Ensisijainen päätetapahtuma oli arvio etenemättömästä eloonjäämisestä (PFS) sunitinibia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneille potilaille.
Väestörakenteen kannalta sunitinibia ja lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmät olivat vertailukelpoisia.Lisäksi 49%: lla sunitinibihoitoa saaneista potilaista ja 52%: lla lumelääkettä saaneista potilaista oli toimimattomia kasvaimia ja 92%: lla molempien käsivarsien potilaista oli metastaaseja maksassa. Tutkimus salli somatostatiinianalogien käytön. 66% sunitinibihoitoa saaneista ja 72% lumelääkettä saaneista potilaista oli aiemmin saanut systeemistä hoitoa. Lisäksi 24% sunitinibiryhmän potilaista ja 22% lumelääkettä saaneista potilaista Ryhmä sai somatostatiinianalogeja. Tutkijoiden arvioinnissa havaittiin kliinisesti merkitsevä etu sunitinibin PFS: stä verrattuna lumelääkkeeseen. PFS -mediaani oli 11,4 kuukautta sunitinibiryhmässä verrattuna 5,5 kuukauteen lumelääkeryhmässä [riskisuhde: 0,418 (95%: n luottamusväli 0,263) , 0,662), p-arvo = 0,0001]; samanlaisia tuloksia saatiin, kun kasvaimen vasteen arviointeja, jotka perustuivat RECISTin soveltamiseen tutkijoiden suorittamiin kasvaimen mittauksiin, käytettiin taudin etenemisen määrittämiseen taulukon 3 mukaisesti. riskisuhde Sunitinibin hyväksi havaittiin kaikissa alaryhmissä, jotka arvioitiin lähtötilanteen ominaisuuksien perusteella, mukaan lukien analyysi aiempien systeemisten hoitojen lukumäärän perusteella. Yhteensä 29 potilasta sunitinibiryhmässä ja 24 lumelääkeryhmässä eivät olleet saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa; näillä potilaillariskisuhde PFS: lle se oli 0,365 (95%: n luottamusväli 0,156, 0,857), p = 0,0156.
Samoin sunitinibiryhmän 57 potilaan joukossa (mukaan lukien 28, joilla oli 1 systeeminen hoito ja 29, joilla oli vähintään 2 systeemistä hoitoa) ja 61 potilaalla lumelääkeryhmässä (mukaan lukien 25, joilla oli 1 systeeminen hoito ja 36, joilla oli 2 tai useampia systeemisiä hoitoja) ) l "riskisuhde PFS: lle se oli 0,456 (95%: n luottamusväli 0,264, 0,787), p = 0,0036.
PFS: n herkkyysanalyysi tehtiin, kun PFS perustui tutkijan kasvaimen mittauksiin ja kun kaikkia tutkittavia, jotka syytettiin muista syistä kuin tutkimuksen lopettamisesta, pidettiin PFS -tapahtumina. Tämä analyysi antoi varovaisen arvion sunitinibihoidon vaikutuksesta ja vahvisti ensisijaisen analyysin, joka osoitti "riskisuhde 0,507 (95%: n luottamusväli 0,350, 0,733), p = 0,000193. Keskeinen tutkimus haiman NET: ssä lopetettiin ennenaikaisesti riippumattoman lääkkeiden arviointikomitean suosituksen perusteella, ja ensisijainen päätetapahtuma perustui tutkijan arviointiin: molemmat olosuhteet ovat saattaneet vaikuttaa arvioituun hoitovaikutukseen.
Jotta tutkijoiden arviointi PFS: stä olisi epätarkka, diagnostisen kuvantamisen riippumaton, sokea keskitetty tarkastelu tehtiin. tämä tarkastelu tuki tutkijoiden arviointia, kuten taulukosta 3 käy ilmi.
Taulukko 3 - Tehokkuustulokset vaiheen 3 pNET -tutkimuksesta
CI = luottamusväli, HR = riskisuhde, NA = ei sovellettavissa, NR = ei saavutettu
2-puolinen log-rank-kerrostumaton testi
b Fisherin tarkka testi
Yleinen eloonjäämisluku ei ollut kypsä analyysiä tehtäessä. Sunitinibiryhmässä kuoli 9 ja plaseboryhmässä 21. Kuitenkin tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin sunitinibin objektiivisessa vasteasteessa lumelääkkeeseen verrattuna.
Taudin etenemistapauksissa potilaille ilmoitettiin saamastaan hoidosta ja lumelääkettä saaneille potilaille tarjottiin mahdollisuus osallistua toiseen avoimeen jatkotutkimukseen sunitinibilla. Tutkimuksen varhaisen sulkemisen vuoksi jäljelle jääneille potilaille ilmoitettiin saamastaan hoidosta, ja heille tarjottiin pääsy avoimeen jatkotutkimukseen sunitinibilla. Yhteensä 59 potilasta plaseboryhmässä saivat sunitinibia tutkimuksessa. laajennuksesta.
Euroopan syövän tutkimus- ja hoitojärjestön (EORTC QLQ-C30) elämänlaatua koskevan kyselylomakkeen (EORTC QLQ-C30) tulokset osoittivat, että yleinen terveyteen liittyvä elämänlaatu ja viisi toiminta-aluetta (fyysinen, rooli, kognitiivinen, emotionaalinen ja sosiaaliset) säilyivät sunitinibia saaneilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin, joilla oli vain vähän oireellisia sivuvaikutuksia.
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset SUTENT -hoidosta yhdessä tai useammassa pediatrisen potilasryhmän ryhmässä GIST: n hoitoon (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset SUTENT -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa munuaisten ja munuaisten lantion karsinoomien hoidossa (lukuun ottamatta nefroblastoomaa, nefroblastomatoosia, selkeää sarkoomaa, mesoblastista munuaista, munuaissolua) karsinooma ja munuaisten rabdoidikasvain) (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset SUTENT -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa maha -suolikanavan haiman neuroendokriinisten kasvainten hoidossa (lukuun ottamatta neuroblastoomaa, neuroganglioblastoomaa, feokromosytoomaa) (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa). ).
05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet
Sunitinibin farmakokinetiikkaa arvioitiin 135 terveellä vapaaehtoisella ja 266 potilaalla, joilla oli kiinteitä kasvaimia. Farmakokinetiikka oli samanlainen kaikissa testatuissa kiinteän kasvaimen potilasryhmissä ja terveillä vapaaehtoisilla.
25-100 mg: n annosohjelmien aikana käyrän alla oleva alue (AUC) ja Cmax suurenevat annokseen suhteutetusti. Toistuvassa päivittäisessä annostelussa sunitinibi kertyy 3-4-kertaiseksi ja tärkein aktiivinen metaboliitti 7-10-kertaiseksi. Sunitinibin ja sen tärkeimmän aktiivisen metaboliitin vakaan tilan pitoisuudet saavutetaan 10-14 päivän kuluessa. Päivään 14 mennessä sunitinibin ja sen tärkeimmän aktiivisen metaboliitin yhdistelmäpitoisuudet plasmassa ovat 62,9 - 101 ng / ml ja edustavat ennustettuja tavoitepitoisuuksia, jotka perustuvat prekliinisiin tietoihin reseptorin fosforylaation estämiseksi. in vitro ja johtaa kasvaimen pysähtymiseen / kasvuun in vivo.
Tärkein aktiivinen metaboliitti muodostaa 23-37% lääkkeen kokonaisaltistuksesta. Sunitinibin tai tärkeimmän aktiivisen metaboliitin farmakokinetiikassa ei havaita merkittäviä muutoksia toistuvilla kerran vuorokaudessa tai toistuvilla kursseilla testatuilla annosohjelmilla.
Imeytyminen
Sunitinibin oraalisen annon jälkeen huippupitoisuudet (Cmax) havaitaan yleensä 6-12 tunnin kuluessa (Tmax) lääkkeen ottamisesta.
Ruoka ei vaikuta sunitinibin hyötyosuuteen.
Jakelu
Sunitinibin ja sen tärkeimmän aktiivisen metaboliitin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin testeissä sisään in vitro ne olivat 95% ja 90%, ilman "ilmeistä riippuvuutta keskittymisestä.
Sunitinibin näennäinen jakautumistilavuus (Vd) oli suuri - 2230 l - mikä osoittaa jakautumisen kudoksiin.
Metaboliset vuorovaikutukset
Lasketut Ki -arvot in vitro kaikki tutkitut sytokromi (CYP) -isoformit (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 ja CYP4A9 / 11) osoittivat, että on epätodennäköistä, että sunitinibi ja sen tärkein aktiivinen metaboliitti kliinisesti merkityksellisessä määrin muiden entsyymien metaboloituvien vaikuttavien aineiden aineenvaihdunta.
Biotransformaatio
Sunitinibi metaboloituu pääasiassa CYP3A4: n, sytokromi P450: n, kautta, joka tuottaa sen tärkeimmän aktiivisen metaboliitin, desetyylisunitinibin, joka metaboloituu edelleen saman isoentsyymin vaikutuksesta.
Sunitinibin ja voimakkaiden CYP3A4: n indusoijien tai estäjien samanaikaista käyttöä tulee välttää, koska sunitinibipitoisuudet plasmassa voivat muuttua (ks. Kohdat 4.4 ja 4.5).
Eliminaatio
Erittyminen tapahtuu pääasiassa ulosteiden kautta (61%), ja muuttumaton vaikuttava aine ja sen metaboliitit eliminoivat munuaisten kautta 16% annetusta annoksesta.Sunitinibi ja sen tärkein aktiivinen metaboliitti olivat tärkeimmät plasmassa, virtsassa ja ulosteessa tunnistetut yhdisteet, ja niiden osuus yhdistetyissä näytteissä havaitusta radioaktiivisuudesta oli 91,5%, 86,4%ja 73,8%. Pieniä metaboliitteja on tunnistettu virtsasta ja ulosteista, mutta niitä ei yleensä havaita plasmassa. Kokonaispuhdistuma (CL / F) oli 34--62 l / h.
Terveille vapaaehtoisille suun kautta annetun sunitinibin eliminaation puoliintumisajat ovat noin 40-60 tuntia ja sen tärkein aktiivinen metaboliitti desetyyli.
Erityisryhmät
Maksan vajaatoimintaSunitinibi ja sen tärkein metaboliitti metaboloituvat pääasiassa maksassa. Systeemiset altistukset yhden sunitinibiannoksen jälkeen olivat samanlaisia potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-vaiheet A ja B) verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali. SUTENTia ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-vaihe C).
Syöpätutkimuksista suljettiin pois potilaat, joiden ALAT- tai ASAT -arvo oli> 2,5 x ULN (normaalin yläraja) tai jos nämä arvot olivat> 5,0 x ULN johtuen maksametastaaseista.
Munuaisten vajaatoimintaPopulaatiofarmakokineettiset analyysit osoittivat, että kreatiniinipuhdistuma ei vaikuttanut sunitinibin näennäiseen puhdistumaan (CL / F) tarkastelualueella (42--347 ml / min). Vaikka sunitinibi ja sen päämetaboliitti eivät poistuneet hemodialyysillä ESRD -potilailla, systeeminen kokonaisaltistus oli 47% pienempi sunitinibille ja 31% sen päämetaboliitille verrattuna henkilöihin, joiden munuaistoiminta oli normaali.
Paino, suorituskyky: Populaatiofarmakokineettiset analyysit osoittavat, että aloitusannosta ei tarvitse muuttaa painon ja itäisen osuuskunnan onkologiryhmän (ECOG) suorituskyvyn perusteella.
Kuulumisen sukupuoli: Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että naisilla voi olla 30% pienempi näennäinen sunitinibipuhdistuma (CL / F) kuin miehillä; tämä ero ei kuitenkaan edellytä aloitusannoksen muuttamista.
05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Toistuvien annosten toksisuustutkimukset rotilla ja apinoilla, jotka kestivät jopa 9 kuukautta, osoittivat, että tärkeimmät kohde -elimen vaikutukset ovat ruoansulatuskanavassa (oksentelu ja ripuli apinoilla); lisämunuaiset (kortikaalinen ruuhkautuminen ja / tai verenvuoto rotilla ja apinoilla, nekroosi ja fibroosi rotilla); veri ja imukudos (luuytimen hypocellularity ja kateenkorvan, pernan ja imusolmukkeiden lymfoidinen ehtyminen); eksokriininen haima (asinaarisolujen degranulaatio yksisoluisella nekroosilla); sylkirauhaset (asinaarinen hypertrofia); luiset nivelet (kasvulevyn paksuuntuminen); kaikki kohdat (atrofia) ja munasarjat (follikulaarisen kehityksen väheneminen) .Kaikki tulokset ilmenivät kliinisesti merkityksellisellä sunitinibin plasman altistustasolla. Muita tutkimuksissa havaittuja vaikutuksia olivat QTc -ajan pidentyminen, vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) ja kiveksen väheneminen tubulaarinen atrofia, lisääntynyt mesangiaalinen solujen määrä munuaisissa, ruoansulatuskanavan ja suun limakalvon verenvuoto sekä aivolisäkkeen etusolujen hypertrofia. endometrium) ja luun kasvulevy (epifysian paksuuntuminen tai ruston dysplasia) liittyvät sunitinibin farmakologiseen vaikutukseen. Useimmat näistä tapahtumista olivat palautuvia hoidon lopettamisen jälkeen 2-6 viikon ajan.
Genotoksisuus
Sunitinibin genotoksinen potentiaali arvioitiin in vitro ja in vivo. Sunitinibi ei osoittanut mutageenisia vaikutuksia bakteereissa käyttämällä rotan maksan tarjoamaa metabolista aktivaatiota. Sunitinibi ei aiheuttanut rakenteellisia kromosomaalisia poikkeavuuksia ihmisen perifeerisissä lymfosyyteissä in vitro. Polyploidiaa (kromosomien lukumäärän poikkeavuuksia) on havaittu ihmisen perifeerisissä lymfosyyteissä sisään in vitro, sekä metabolisen aktivaation läsnä ollessa että ilman sitä. Sunitinibi ei osoittanut klastogeenistä potentiaalia rotan luuytimessä in vivo. Tärkeintä aktiivista metaboliittia ei ole arvioitu genotoksisen potentiaalin suhteen.
Karsinogeenisuus
Yhden kuukauden tutkimuksessa, jossa etsittiin annosaluetta (0, 10, 25, 75 tai 200 mg / kg / vrk), jossa rasH2-siirtogeenisiä hiiriä ruokittiin oraalisella koettimella annostamalla päivittäin ja jatkuvasti annos, kun sitä annettiin. suurimmat annokset (200 mg / kg / vrk) karsinooma ja Brunnerin pohjukaissuolen rauhasen hyperplasia havaittiin.
Kuuden kuukauden tutkimus suoritettiin karsinogeenisuuden arvioimiseksi rasH2-siirtogeenisillä hiirillä, joille annettiin oraaliputki, antamalla annettu annos päivittäin (0, 8, 25, 75 [alennettu 50] mg / kg / vrk). Kun annoksia ≥25 mg / kg / vrk annettiin 1 tai 6 kuukauden ajan (≥ 7,3 -kertainen suositeltua vuorokausiannosta [RDD] saavilla potilailla havaittu AUC), mahalaukun ja pohjukaissuolen karsinoomien taustalla esiintyvyys lisääntyi. mahalaukun limakalvo.
Kaksivuotisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin karsinogeenisuutta rotilla (0, 0,33, 1 tai 3 mg / kg / vrk), kun sunitinibia annettiin 28 päivän jaksoissa ja sen jälkeen 7 päivän jaksoja ilman annostelua, todettiin lisääntynyt feokromosytooma ja lisämunuaisen medullaarinen hyperplasia urosrotilla, jotka olivat saaneet 3 mg / kg / vrk -annoksen yli vuoden ajan (≥ 7,8 -kertainen AUC -arvo potilailla, jotka saivat RDD: tä). Brunnerin rauhaskarsinoomaa esiintyi pohjukaissuolessa annoksilla ≥ 1 mg / kg / vrk naisilla, annoksilla 3 mg / kg / vrk miehillä ja limakalvojen hyperplasiaa ilmeni mahalaukussa samoilla annoksilla. 3 mg / kg / kg päivä miehillä; nämä tapahtumat ilmenivät 0,9, 7,8 ja 7,8 kertaa AUC -annoksilla potilailla, jotka saivat RDD: tä. Näiden hiirillä (rasH2 siirtogeeninen) ja rotilla tehdyissä karsinogeenisuustutkimuksissa havaittujen neoplastisten löydösten merkitys sunitinibilla hoidetuille ihmisille on epävarma.
Lisääntymis- ja kehitysmyrkyllisyys
Lisääntymistoksisuustutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia miesten tai naisten hedelmällisyyteen. Rotilla ja apinoilla tehdyt toistuvan annoksen toksisuustutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet vaikutuksia naaraiden hedelmällisyyteen follikulaarisen atresian, keltarauhasen rappeutumisen, kohdun limakalvon muutosten ja kohdun ja munasarjojen painon laskemisen kliinisesti merkitsevien tasojen muodossa. systeeminen altistuminen. Vaikutuksia urosrotan hedelmällisyyteen havaittiin kiveksen tubulaarisen surkastumisen, siittiöiden vähenemisen ja lisäkiveksen sekä kolloidisen ehtymisen muodossa eturauhasessa ja siemennesteissä, kun plasman altistustasot olivat 25 -kertaiset ihmisen systeemiseen altistukseen verrattuna.
Rotilla alkio-sikiökuolleisuus vähensi merkittävästi elävien sikiöiden määrää, lisäsi resorptioiden määrää, lisääntyi istutuksen jälkeisiä tappioita ja jälkeläisten kokonaistappioita kahdeksalla 28 tiineestä naarasplasmasta, kun plasman altistus oli 5,5-kertainen verrattuna systeemiseen altistukseen ihmisillä . Kaneilla raskaana olevan kohdun painon ja elävien sikiöiden lukumäärän väheneminen johtui sikiön resorptioiden lisääntymisestä, istutuksen jälkeisistä menetyksistä ja jälkeläisten kokonaistappioista 4/6 raskaana olevilla naarailla 3-kertaisella plasman altistustasolla. ihmisissä. Sunitinibihoito rotilla organogeneesin aikana johti kehitysvaikutuksiin annoksilla ≥ 5 mg / kg / vrk, joka koostui sikiön luuston epämuodostumien ilmaantuvuuden lisääntymisestä. kertaa ihmisen systeeminen altistus. Kaneilla kehitysvaikutukset koostuivat huulten halkeaman lisääntymisestä plasman altistustasoilla, jotka olivat suunnilleen yhtä suuret kuin klinikalla havaitut, ja huuli- ja suulakihalkasta, kun plasman altistus oli 2,7 -kertainen systeemiseen altistukseen verrattuna ihmisellä.
Sunitinibin (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / vrk) vaikutuksia pre- ja postnataaliseen kehitykseen arvioitiin tiineillä naarasrotilla tehdyssä tutkimuksessa. Äidin painonnousu raskauden ja imetyksen aikana väheni annoksilla> 1 mg / kg / vrk, mutta äidin lisääntymistoksisuutta ei havaittu annoksilla 3 mg / kg / vrk (arvioitu altistus> 2, 3 kertaa AUC -arvo potilailla) jälkeläisten kehonpainon pienenemistä havaittiin annoksilla 3 mg / kg / vrk ennen vieroitusta ja sen jälkeen.Kehitystoksisuutta ei havaittu annoksilla 1 mg / kg / vrk (altistus noin ≥ 0,9 -kertainen AUC -arvoon verrattuna potilailla, jotka saivat RDD: tä).
06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT
06.1 Apuaineet
Kapselin sisältö
Mannitoli (E421)
Kroskarmelloosinatrium
Povidoni (K-25)
Magnesiumstearaatti
Kapselin kuori
Hyytelö
Punainen rautaoksidi (E172)
Titaanidioksidi (E171)
Muste
Sellakka
Propyleeniglykoli
Natriumhydroksidia
Povidoni
Titaanidioksidi (E171)
06.2 Yhteensopimattomuus
Ei oleellinen.
06.3 Voimassaoloaika
3 vuotta.
06.4 Säilytys
Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.
06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö
HDPE (HDPE) -pullot, joissa polypropeenisuljin ja jotka sisältävät 30 kovaa kapselia.
Läpinäkyvät poly (klooritrifluorietyleeni) / PVC -läpipainopakkaukset, joissa on rei'itetty yksikköannos ja alumiinifolio, jossa on kuumasaumauslakka, joka sisältää 28 x 1 kovaa kapselia.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet
Ei erityisiä ohjeita.
07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA
Pfizer Oy
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Iso -Britannia
08.0 MYYNTILUVAN NUMERO
EU/1/06/347/001
037192022
EU/1/06/347/004
09.0 MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 19. heinäkuuta 2006
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 9. tammikuuta 2012
10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
11.0 RADIOHUOLLOJEN TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIAA
12.0 RADIOHUOLLOILLE LISÄTIETOA KOSKEVAT LISÄOHJEET ALKUPERÄISTÄ VALMISTELUA JA LAADUNVALVONTAA