Velcade - pakkausseloste

Käyttöaiheet Vasta -aiheet Käytön varotoimet Yhteisvaikutukset Varoitukset Annostus ja käyttötapa Yliannostus Haittavaikutukset Kestoaika ja varastointi Muut tiedot Terveydenhuollon ammattilaisille

Vaikuttavat aineet: bortetsomibi

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten.

Käyttöaiheet Miksi Velcadea käytetään? Mitä varten se on?

VELCADE sisältää vaikuttavana aineena bortetsomibia, niin kutsuttua proteasomin estäjää. Proteasomeilla on tärkeä rooli solutoiminnan ja kasvun hallitsemisessa. Bortetsomibi voi tappaa syöpäsoluja häiritsemällä niiden toimintaa.

VELCADEa käytetään multippelin myelooman (luuydinsyövän tyyppi) hoitoon yli 18 -vuotiailla potilailla:

• yksinään tai yhdessä pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin tai deksametasonin lääkkeiden kanssa potilaille, joilla on paheneva (etenevä) sairaus vähintään yhden aiemman hoidon jälkeen tai joilla veren kantasolusiirto on epäonnistunut tai ei ole mahdollista
• yhdessä melfalaanin ja prednisonin lääkkeiden kanssa potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton sairaus ja jotka eivät voi saada suuriannoksista kemoterapiaa veren kantasolusiirron yhteydessä.
• yhdessä deksametasonin tai deksametasonin ja talidomidin kanssa potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton sairaus ja ennen kuin he saavat suuriannoksista solunsalpaajahoitoa veren kantasolusiirrolla (induktiohoito)

VELCADEa käytetään vaippa -solulymfooman (pahanlaatuinen kasvain, joka vaikuttaa imusolmukkeisiin) hoitoon 18 -vuotiailla tai sitä vanhemmilla potilailla. Tässä tapauksessa VELCADEa käytetään yhdessä rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin ja prednisonin lääkkeiden kanssa potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton sairaus ja joille veren kantasolusiirto ei ole mahdollista.

Vasta -aiheet Milloin Velcadea ei saa käyttää

Älä käytä VELCADEa

• jos olet allerginen bortetsomibille, boorille tai tämän lääkkeen jollekin muulle aineelle (lueteltu kohdassa 6)
• jos sinulla on vakavia keuhko- tai sydänvaivoja.

Käyttöä koskevat varotoimet Mitä sinun on tiedettävä, ennen kuin otat Velcadea

Kerro lääkärillesi, jos sinulla on:

• alhainen punasolujen tai valkosolujen määrä
• verenvuotohäiriöt ja / tai alhainen verihiutaleiden määrä
• ripuli, ummetus, pahoinvointi tai oksentelu
• aikaisemmat pyörtyminen, huimaus tai pyörrytys
• munuaisongelmat
• kohtalaiset tai vaikeat maksaongelmat
• aiemmat valitukset, kuten käsien tai jalkojen tunnottomuus, pistely tai kipu (neuropatia)
• sydän- tai verenpainehäiriö
• hengenahdistus tai yskä
• kouristukset
• vyöruusu (sijaitsee myös silmien ympärillä tai leviää muualle kehoon)
• kasvaimen hajoamisoireyhtymän oireet, kuten esimerkiksi lihaskrampit, lihasheikkous, sekavuus, näköhäiriöt tai näön menetys ja hengenahdistus
• muistin menetys, ajattelun vaikeus, kävelyvaikeudet tai näön menetys. Nämä voivat olla merkkejä vakavasta aivotulehduksesta, ja lääkäri voi määrätä lisätestejä ja -tarkastuksia.

Sinun on otettava verikokeita säännöllisesti ennen VELCADE -hoitoa ja sen aikana verisolujen arvon tarkistamiseksi jatkuvasti.

Jos sinulla on manttelisolulymfooma ja sinulle annetaan rituksimabia yhdessä VELCADEn kanssa, kerro lääkärillesi:

• jos luulet, että sinulla on hepatiitti tai sinulla on ollut se aiemmin. Joissakin tapauksissa potilailla, joilla on ollut hepatiitti B, saattaa ilmetä uusi hepatiitti -isku, joka voi olla hengenvaarallinen.Jos sinulla on aiemmin ollut hepatiitti B -infektio, lääkärisi on seurattava sinua tarkasti aktiivisen hepatiitin merkkien ja oireiden varalta. B.

Lue kaikkien näiden lääkkeiden pakkausselosteista, joita käytät yhdessä VELCADEn kanssa, ennen kuin aloitat VELCADE -hoidon.

Kun VELCADEa annetaan yhdessä talidomidin kanssa, kiinnitä erityistä huomiota raskaustestin ja raskauden ehkäisyohjelman ohjeisiin (ks. "Raskaus ja imetys" tässä osassa).

Lapset ja nuoret

VELCADEa ei tule käyttää lapsille ja nuorille, koska ei tiedetä, miten lääke vaikuttaa näille ihmisille.

Yhteisvaikutukset Mitkä lääkkeet tai elintarvikkeet voivat muuttaa Velcaden vaikutusta

Kerro lääkärille tai apteekkihenkilökunnalle, jos parhaillaan käytät tai olet äskettäin käyttänyt tai saatat käyttää muita lääkkeitä.

Kerro erityisesti lääkärillesi, jos käytät lääkkeitä, jotka sisältävät jotakin seuraavista vaikuttavista aineista:

• ketokonatsoli, jota käytetään sieni -infektioiden hoitoon
• ritonaviiri, jota käytetään HIV -infektion hoitoon - rifampisiini, antibiootti, jota käytetään bakteeri -infektioiden hoitoon
• karbamatsepiini, fenytoiini tai fenobarbitaali, joita käytetään epilepsian hoitoon
• Mäkikuisma (Hypericum perforatum), jota käytetään masennuksen tai muiden tilojen hoitoon
• suun kautta otettavat diabeteslääkkeet.

Varoitukset On tärkeää tietää, että:

Raskaus ja imetys

Älä käytä VELCADEa, jos olet raskaana, ellei se ole selvästi välttämätöntä.

VELCADE -hoitoa saavien miesten ja naisten tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja enintään 3 kuukautta hoidon jälkeen. Jos näistä varotoimista huolimatta tulet raskaaksi, kerro siitä heti lääkärille.

Älä imetä VELCADE -hoidon aikana. Keskustele lääkärisi kanssa, milloin on parasta aloittaa imetys uudelleen hoidon päätyttyä.

Lääke talidomidi aiheuttaa synnynnäisiä vikoja ja sikiön kuoleman. Kun VELCADEa annetaan samanaikaisesti talidomidin kanssa, sinun on noudatettava talidomidin raskauden ehkäisyohjelmaa (ks. Talidomidin pakkausseloste).

Ajaminen ja koneiden käyttö

VELCADE voi aiheuttaa väsymystä, huimausta, pyörtymistä tai näön hämärtymistä. Älä aja autoa tai käytä koneita, jos sinulla on jokin näistä oireista. Kiinnitä erityistä huomiota myös, jos näitä vaikutuksia ei esiinny.

Annos, antotapa ja antotapa Velcaden käyttö: Annostus

Lääkäri laskee VELCADE -annoksen pituutesi ja painosi mukaan. VELCADEn tavanomainen aloitusannos on 1,3 mg / m2 kehon pinta -alaa kahdesti viikossa. Lääkärisi voi muuttaa annosta ja hoitojaksojen kokonaismäärää riippuen hoitovasteestasi, tiettyjen haittavaikutusten esiintymisestä ja yleisestä terveydentilastasi (esim. Maksavaivat).

Multippeli myelooma etenee

Kun VELCADEa annetaan yksinään, saat 4 annosta VELCADE-valmistetta laskimoon tai ihon alle päivinä 1, 4, 8 ja 11. Tätä seuraa 10 päivän lepopäivä ilman hoitoa.

Tämä 21 päivän (3 viikon) jakso vastaa yhtä hoitojaksoa.

Voit saada jopa 8 sykliä (24 viikkoa). Saatat myös saada VELCADEa yhdessä pegyloidun liposomaalisen doksorubisiini- tai deksametasonilääkkeen kanssa.

Kun VELCADEa annetaan yhdessä pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin kanssa, saat 21 päivän VELCADE-kurssin laskimoon tai ihon alle ja 30 mg / m2 pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia annetaan infuusiona 21 päivän VELCADE-hoitojakson 4. päivänä laskimoon VELCADE -injektion jälkeen.

Voit saada jopa 8 sykliä (24 viikon hoito).

Kun VELCADEa annetaan samanaikaisesti deksametasonin kanssa, saat 21 päivän hoitojakson laskimoon tai ihon alle annettavalla VELCADE-valmisteella ja suun kautta otettavalla 20 mg: n deksametasoniannoksella päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12, 21 päivän VELCADE-hoitojaksosta.

Voit saada jopa 8 sykliä (24 viikon hoito).

Aiemmin hoitamaton multippeli myelooma

Jos et ole koskaan aiemmin saanut multippelia myeloomaa, etkä ole ehdokas veren kantasolusiirrokseen, saat VELCADEa yhdessä kahden muun lääkkeen kanssa: melfalaani ja prednisoni.

Tällöin hoitojakson kesto on 42 päivää (6 viikkoa). Hän saa 9 sykliä (54 viikkoa).

• Hoitojaksoissa 1-4 VELCADE annetaan kahdesti viikossa päivinä 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32.
• Hoitojaksoissa 5-9 VELCADE annetaan kerran viikossa päivinä 1, 8, 22 ja 29.

Melfalaania (9 mg / m2) ja prednisonia (60 mg / m2) annetaan suun kautta kunkin syklin ensimmäisen viikon päivinä 1, 2, 3 ja 4.

Jos sinua ei ole aiemmin hoidettu multippelia myeloomaa vastaan ​​ja olet ehdokas veren kantasolusiirrokseen, saat VELCADE -valmistetta laskimoon tai ihon alle yhdessä lääkkeiden kanssa: deksametasoni tai deksametasoni ja talidomidi.

Kun VELCADEa annetaan samanaikaisesti deksametasonin kanssa, saat 21 päivän hoitojakson, joka sisältää laskimonsisäisen tai ihonalaisen VELCADE-valmisteen ja suun kautta otettavan 40 mg deksametasonihoitojakson päivinä 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11. 21 -päivä VELCADE -hoito.

Saat 4 sykliä (12 viikon hoito).

Kun VELCADEa annetaan yhdessä talidomidin ja deksametasonin kanssa, hoitojakson kesto on 28 päivää (4 viikkoa).

Deksametasonia 40 mg annetaan suun kautta 28 päivän VELCADE-hoitojakson päivinä 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11 ja talidomidia annetaan suun kautta 50 mg: n vuorokausiannoksena ensimmäisen vuorokauden 14 päivään Jos talletomidiannos siedetään, talidomidiannos nostetaan 100 mg: aan päivinä 15-28 ja sitä voidaan nostaa 200 mg: aan päivässä toisesta syklistä lähtien. Voit saada jopa 6 sykliä (24 viikon hoito).

Aiemmin hoitamaton vaippasolulymfooma

Jos et ole aiemmin saanut erityistä hoitoa manttelisolulymfoomaan, saat VELCADEa laskimoon tai ihon alle yhdessä rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin ja prednisonin kanssa.

VELCADEa annetaan laskimonsisäisesti tai ihon alle päivinä 1, 4, 8 ja 11, mitä seuraa "lepoaika" ilman hoitoa. Hoitojakson kesto on 21 päivää (3 viikkoa).

Voit saada enintään 8 hoitojaksoa (24 viikkoa).

Seuraavia lääkkeitä annetaan jokaisen 21 päivän VELCADE-hoitojakson päivänä 1 suonensisäisenä infuusiona: rituksimabi 375 mg / m2, syklofosfamidi 750 mg / m2 ja doksorubisiini 50 mg / m2.

Prednisonia annetaan suun kautta annoksena 100 mg / m2 VELCADE -hoitojakson päivinä 1, 2, 3, 4 ja 5.

Miten VELCADE annetaan

Tämä lääke on tarkoitettu laskimoon tai ihon alle. VELCADE -valmisteen antaa terveydenhuollon ammattilainen, jolla on kokemusta sytotoksisten lääkkeiden käytöstä. VELCADE -jauhe on liuotettava ennen antamista. Tämän tekee terveydenhuollon ammattilainen. Tuloksena oleva liuos ruiskutetaan sitten nopeasti laskimoon tai ihon alle. L "-injektio laskimoon on nopea, 3-5 sekunnin aikana. Ihonalainen injektio voidaan tehdä joko reiteen tai vatsaan.

Yliannostus Mitä tehdä, jos olet ottanut liikaa Velcadea?

Koska lääkäri tai sairaanhoitaja antaa tämän lääkkeen, on epätodennäköistä, että otat enemmän kuin sinun pitäisi. Yliannostuksen epätodennäköisessä tapauksessa lääkäri seuraa sivuvaikutuksia.

Sivuvaikutukset Mitkä ovat Velcaden sivuvaikutukset

Kuten kaikki lääkkeet, tämäkin lääke voi aiheuttaa haittavaikutuksia. Kaikki eivät kuitenkaan niitä saa. Jotkut näistä vaikutuksista voivat olla vakavia.

Jos saat VELCADEa multippelin myelooman tai vaippasolulymfooman hoitoon, kerro siitä heti lääkärillesi, jos huomaat jonkin seuraavista oireista:

• lihaskrampit, lihasheikkous
• sekavuus, häiriöt tai näköhäiriöt, sokeus, kouristukset, päänsärky
• hengenahdistus, jalkojen turvotus tai sydämen sykkeen muutokset, korkea verenpaine, väsymys, pyörtyminen
• yskä ja hengitysvaikeudet tai puristava tunne rinnassa.

VELCADE -hoito voi hyvin usein aiheuttaa punasolujen ja valkosolujen sekä verihiutaleiden määrän vähenemisen. Siksi sinun on otettava verikokeita säännöllisesti ennen VELCADE -hoitoa ja sen aikana, jotta verisolumäärät voidaan tarkistaa säännöllisesti. Seuraavien henkilöiden määrä voi vähentyä:

• verihiutaleet, jotka voivat tehdä sinusta alttiimman mustelmille tai verenvuodolle ilman huomattavia vammoja (esimerkiksi verenvuoto suolistossa, vatsassa, suussa ja ikenissä tai aivojen tai maksan verenvuoto)
• punasoluja, jotka voivat aiheuttaa anemiaa ja oireita, kuten väsymystä ja kalpeutta
• valkosoluja, mikä voi tehdä sinusta alttiimman infektioille tai flunssan kaltaisille oireille.

Jos saat VELCADEa multippelin myelooman hoitoon, mahdolliset haittavaikutukset on lueteltu alla.

Hyvin yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä)

• Herkistyminen, tunnottomuus, pistely tai polttava tunne iholla tai kipu käsissä tai jaloissa hermovaurion vuoksi.
• Punasolujen ja / tai valkosolujen määrän väheneminen (ks. Edellä).
• Kuume.
• Pahoinvointi tai oksentelu, ruokahaluttomuus
• Ummetus liiallisen kaasun kanssa tai ilman (voi olla vaikeaa).
• Ripuli: jos näin tapahtuu, on tärkeää juoda paljon enemmän vettä kuin tavallisesti. Lääkäri voi määrätä lääkkeitä ripulin hallintaan.
• Väsymys, heikkouden tunne.
• Lihaskipu, luukipu.

Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä)

• Matala verenpaine, äkillinen verenpaineen lasku seisten, mikä voi johtaa pyörtymiseen.
• Kohonnut verenpaine.
• Munuaisten vajaatoiminta.
• Päänsärky.
• Yleinen huonovointisuus, kipu, huimaus, pyörrytys, heikkouden tunne tai tajunnan menetys.
• Vilunväristykset
• Infektiot, mukaan lukien keuhkokuume, hengitystieinfektiot, keuhkoputkentulehdus, sieni-infektio, yskä ja limaa, flunssan kaltainen sairaus.
• Herpes zoster -infektio (paikallinen, myös silmien ympärillä tai levinnyt keholle).
• Rintakipu tai hengitysvaikeudet liikunnan aikana.
• Erilaiset ihottumat (ihottuma).
• Ihon kutina, paakut iholla tai kuiva iho.
• Kasvojen punoitus tai pienet tauot kapillaareissa.
• Ihon punoitus.
• Nestehukka.
• Närästys, turvotus, röyhtäily, kaasu, vatsakipu, suoliston tai mahalaukun verenvuoto.
• Maksan toiminnan muutos.
• Suun tai huulten ärsytys, suun kuivuminen, suun haavaumat tai kurkkukipu.
• Laihtuminen, maun menetys.
• Lihaskrampit, lihaskouristukset, lihasheikkous, käsivarsien ja jalkojen kipu.
• Näön hämärtyminen.
• Silmien uloimman kerroksen ja silmäluomien sisäpinnan infektio (sidekalvotulehdus).
• Nenän verenvuoto (verenvuoto).
• Unihäiriöt tai -ongelmat, hikoilu, ahdistuneisuus, mielialan muutokset, masentunut mieliala, levottomuus tai levottomuus, mielentilan muutokset, sekavuus.
• Kehon turvotus, mukaan lukien turvotus silmien ja muiden kehon osien ympärillä.

Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta)

• Sydämen vajaatoiminta, sydänkohtaus, rintakipu, epämukava tunne rinnassa, lisääntynyt tai vähentynyt syke.
• Munuaisten vajaatoiminta.
• Laskimotulehdus, verihyytymät suonissa ja keuhkoissa.
• Veren hyytymisongelmat.
• Verenkiertohäiriö.
• Sydäntä ympäröivän kalvon tulehdus tai nesteen läsnäolo sydämen ympärillä.
• Infektiot, mukaan lukien virtsatieinfektiot, flunssa, herpesvirusinfektiot, korvatulehdukset ja selluliitti.
• Veri ulosteessa tai limakalvojen verenvuoto, esim. Suu, emätin.
• Aivoverenkiertohäiriöt.
• Halvaus, kouristukset, putoaminen, liikehäiriöt, epänormaali, muuttunut tai heikentynyt herkkyys (tunne, kuulo, maku, haju), huomion häiriö, vapina, kouristukset.
• Niveltulehdus, mukaan lukien sormien, varpaiden ja leuan nivelten tulehdus.
• Häiriöt, jotka vaikuttavat keuhkoihin estäen kehosi saamasta tarpeeksi happea. Jotkut näistä ovat hengitysvaikeudet, hengenahdistus, hengityksen vinkuminen jopa ilman fyysistä aktiivisuutta, matala hengitysvaikeus tai pysähtymisen tarve, hengityksen vinkuminen.
• Hikka, puhehäiriöt.
• Lisääntynyt tai vähentynyt virtsatuotanto (munuaisvaurio), kivulias virtsaaminen tai veri / proteiini virtsassa, nesteen kertyminen.
• Tietoisuuden muuttuminen, sekavuus, muistin heikkeneminen tai menetys.
• Yliherkkyys.
• Kuulon menetys, kuurous tai korvien soiminen, epämukavuus korvassa.
• Hormonaaliset muutokset, jotka voivat vaikuttaa suolan ja veden imeytymiseen.
• Kilpirauhasen liikatoiminta.
• Kyvyttömyys tuottaa tarpeeksi insuliinia tai vastustuskyky normaalille insuliinitasolle.
• Kipeät tai tulehtuneet silmät, liian märät silmät, silmäkipu, kuiva silmä, silmätulehdukset, silmävuoto, näköhäiriöt, verenvuoto.
• Suurentuneet imusolmukkeet.
• Nivelten tai lihasten jäykkyys, raskauden tunne, nivusiin liittyvä kipu.
• Hiustenlähtö tai epänormaali hiusten rakenne.
• Allergiset reaktiot.
• Punoitus tai kipu pistoskohdassa.
• Kipu suussa.
• Suun infektio tai tulehdus, suun, ruokatorven, mahalaukun ja suoliston haavaumat, joihin liittyy joskus kipua tai verenvuotoa, heikentynyt suolen liikkuvuus (mukaan lukien suolitukos), vatsan tai ruokatorven epämukavuus, nielemisvaikeudet, veren oksentelu.
• Ihon infektiot.
• Bakteeri- ja virusinfektiot.
• Hampaiden infektio.
• Haimatulehdus, sappitiehyiden tukkeutuminen.
• Kipu sukupuolielimissä, erektio -ongelmia.
• Painonnousu.
• Jano.
• Hepatiitti.
• Häiriöt pistoskohdassa tai katetrikohdassa.
• Ihoreaktiot tai -häiriöt (jotka voivat olla vakavia ja hengenvaarallisia), ihon haavaumat.
• Mustelmia, kaatumisia ja vammoja.
• Verisuonitulehdus tai verenvuoto, joka voi ilmetä pieninä punaisina tai violetteina pisteinä (yleensä jaloissa), jotka voivat muuttua samankaltaisiksi kuin suuret mustelmat iholla tai kudoksissa.
• Hyvänlaatuiset kystat.
• Vakava ja palautuva aivojen tila, johon kuuluu kouristuksia, korkea verenpaine, päänsärky, väsymys, sekavuus, sokeus tai muut näköongelmat.

Harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 1000: sta)

• Sydänongelmat, mukaan lukien sydänkohtaus, angina pectoris.
• Huuhtele.
• Suonien värimuutokset.
• Selkäydinhermon tulehdus.
• Korvaongelmat, verenvuoto korvasta.
• Kilpirauhanen vähentynyt toiminta.
• Budd-Chiari-oireyhtymä (kliiniset oireet johtuvat maksan laskimoiden tukkeutumisesta).
• Muutos tai epänormaali suolen toiminta.
• Aivoverenvuoto (verenvuoto).
• Silmien ja ihon keltainen värjäytyminen (keltaisuus).
• Vaikeita allergisia reaktioita (anafylaktinen sokki) merkkejä ovat hengitysvaikeudet, rintakipu tai puristava tunne rinnassa ja / tai huimauksen / heikkouden tunne, voimakas ihon kutina tai ihoputket, kasvojen, huulten, kielen ja / tai kurkun turvotus, joka voi aiheuttaa nielemisvaikeudet, romahtaminen.
• Rintojen häiriöt.
• Emättimen vuoto.
• Sukupuolielinten turvotus.
• Kyvyttömyys sietää alkoholin käyttöä.
• Kehon painon menetys tai menetys.
• Lisääntynyt ruokahalu.
• Fistulat.
• Yhteinen effuusio.
• Kysta kalvolla, joka peittää nivelet (nivelkalvot).
• Murtumat.
• Lihaskuitujen hajoaminen, joka johtaa muihin komplikaatioihin.
• Suurentunut maksa, verenvuoto.
• Munuaissyöpä.
• Ihon tila, joka muistuttaa psoriaasia.
• Ihosyöpä.
• Ihon kalpeus.
• Verihiutaleiden tai plasmasolujen (eräs valkosolutyyppi) lisääntyminen veressä.
• Epänormaali reaktio verensiirtoon.
• Näön menetys osittain tai kokonaan.
• Libidon heikkeneminen.
• Syljen menetys.
• Silmien ulkonema.
• Valonarkuus (silmän liiallinen herkkyys valolle).
• Nopea hengitys.
• Kipu peräsuolessa.
• Sappikivet.
• Tyrä.
• Vammat.
• Hauraat tai heikot kynnet.
• Epänormaali proteiinien kertyminen elintärkeisiin elimiin.
• Kooma.
• Suoliston haavaumat.
• Useiden elinten vaurioituminen.
• Kuolema.

Jos saat VELCADEa yhdessä muiden vaippasolulymfooman hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden kanssa, alla luetellut haittavaikutukset on lueteltu.

Hyvin yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä useammalla kuin yhdellä henkilöllä 10: stä)

• Keuhkokuume.
• Ruokahalun menetys.
• Herkistyminen, tunnottomuus, pistely tai polttava tunne iholla tai kipu käsissä tai jaloissa hermovaurion vuoksi.
• Pahoinvointi ja oksentelu.
• Ripuli.
• Suun haavaumat.
• Suoliston ummetus.
• Lihaskipu, luukipu.
• Hiustenlähtö tai epänormaali hiusten rakenne.
• Väsymys, heikkouden tunne.
• Kuume.

Yleiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 10: stä)

• Herpes zoster -infektio (paikallinen, myös silmien ympärillä tai levinnyt keholle).
• Herpesvirus -infektio.
• Bakteeri- ja virusinfektiot.
• Hengitystieinfektiot, keuhkoputkentulehdus, yskä ja limaa, flunssan kaltainen sairaus.
• Sieni -infektiot.
• Yliherkkyys (allerginen reaktio).
• Kyvyttömyys tuottaa tarpeeksi insuliinia tai vastustuskyky normaalille insuliinitasolle.
• Vedenpidätys.
• Nukkumisvaikeudet tai -ongelmat.
• Tajunnan menetys.
• Tietoisuuden muutos, sekavuus.
• Huimata.
• Nopea syke, korkea verenpaine, hikoilu.
• Näköhäiriöt, näön hämärtyminen.
• Sydämen vajaatoiminta, sydänkohtaus, rintakipu, epämukava tunne rinnassa, lisääntynyt tai vähentynyt syke.
• Korkea tai matala verenpaine.
• Äkillinen verenpaineen lasku seisten, mikä voi johtaa pyörtymiseen.
• Hengenahdistus liikunnan aikana.
• Yskä.
• Hikka.
• Korvien soiminen, epämukavuus korvassa.
• Suoliston tai mahalaukun verenvuoto.
• Vatsakipu.
• Vatsa kipu, turvotus.
• Nielemisvaikeudet
• Mahan ja suoliston tulehdus tai tulehdus.
• Vatsakipu.
• Suun tai huulten ärsytys, kurkkukipu.
• Maksan toiminnan muutos.
• Kutiava iho.
• Ihon punoitus.
• Ihottuma.
• Lihaskouristuksia.
• Virtsatieinfektio.
• Kipu raajoissa.
• Kehon turvotus, mukaan lukien turvotus silmien ja muiden kehon osien ympärillä.
• Vilunväristykset
• Punoitus ja kipu pistoskohdassa.
• Yleisen huonovointisuuden tunne.
• Kehon painon lasku.
• Kehon painonnousu.

Melko harvinaiset haittavaikutukset (voi esiintyä enintään 1 käyttäjällä 100: sta)

• Hepatiitti.
• Vaikea allerginen reaktio (anafylaktinen reaktio), jonka oireita voivat olla hengitysvaikeudet, rintakipu tai puristava tunne rinnassa ja / tai huimaus / heikkous, voimakas ihon kutina tai paakut iholla, kasvojen, huulten, kielen ja / tai turvotus tai kurkkuun, mikä voi aiheuttaa nielemisvaikeuksia, romahtaa.
• Liikehäiriöt, halvaus, supistukset.
• Huimaus.
• Kuulon menetys, kuurous.
• Häiriöt, jotka vaikuttavat keuhkoihin estäen kehosi saamasta tarpeeksi happea. Jotkut näistä ovat hengitysvaikeudet, hengenahdistus, hengityksen vinkuminen jopa ilman fyysistä aktiivisuutta, hengitys, joka muuttuu pinnalliseksi, vaikeaksi tai pysähtyy, hengityksen vinkuminen.
• Veritulppia keuhkoissa.
• Keltainen silmien ja ihon värimuutokset (keltaisuus).

Sivuvaikutusten ilmoittaminen

Jos havaitset haittavaikutuksia, käänny lääkärin tai apteekkihenkilökunnan puoleen, mukaan lukien mahdolliset haittavaikutukset, joita ei ole mainittu tässä pakkausselosteessa. Voit ilmoittaa haittavaikutuksista myös suoraan liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta. Ilmoittamalla haittavaikutuksista voit auttaa saamaan enemmän tietoa tämän lääkkeen turvallisuudesta.

Vanhentuminen ja säilyttäminen

Ei lasten ulottuville eikä näkyville.

Älä käytä tätä lääkettä injektiopullossa ja pakkauksessa mainitun viimeisen käyttöpäivämäärän EXP jälkeen.

Säilytä enintään 30 ° C: n lämpötilassa. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.

Käyttövalmis liuos on käytettävä heti valmistuksen jälkeen. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä välittömästi, käyttöolosuhteet ja käyttöajat ovat valmistajan vastuulla. Käyttövalmis liuos on kuitenkin stabiili 8 tuntia 25 ° C: ssa ennen antamista, kun sitä säilytetään alkuperäisessä injektiopullossa ja / tai ruiskussa.Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytysaika saa olla enintään 8 tuntia.

VELCADE on tarkoitettu vain kertakäyttöön. Käyttämätön tuote ja jäte on hävitettävä voimassa olevien paikallisten määräysten mukaisesti.

Määräaika "> Muut tiedot

Mitä VELCADE sisältää

• Vaikuttava aine on bortetsomibi. Yksi injektiopullo sisältää 3,5 mg bortetsomibia (mannitolin booriesterinä). Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml injektionestettä sisältää 1 mg bortetsomibia.
• Muut aineet ovat mannitoli (E421) ja typpi.

Käyttövalmiiksi saattaminen laskimoon: Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml laskimonsisäistä injektionestettä sisältää 1 mg bortetsomibia.

Käyttövalmiiksi saattaminen ihonalaiseen käyttöön: Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml ihonalaista injektioliuosta sisältää 2,5 mg bortetsomibia.

Kuvaus VELCADE -valmisteen ulkonäöstä ja pakkauksen sisällöstä

VELCADE injektiokuiva -aine, liuosta varten, on valkoinen tai kermanvalkoinen.

Jokainen VELCADE 3,5 mg -pakkaus sisältää yhden 10 ml: n lasisen injektiopullon, jossa on sininen korkki, läpinäkyvässä läpipainopakkauksessa.

Määräaika "> Tietoja terveydenhuollon ammattilaisille

Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain terveydenhuollon ammattilaisille

INTRAVENOUS PISTOON UUDELLEENKÄYTTÖ

Huomautus: VELCADE on sytotoksinen aine. Siksi käsittelyn ja valmistelun aikana on oltava erityisen varovainen. On suositeltavaa käyttää käsineitä ja muita suojavaatteita, jotta se ei pääse iholle.

MITÄ MITÄÄN SÄILYTYSAINEITA EI OLE, ASEPTISIA TEKNISIÄ STANDARDEJA on noudatettava VELCADEN KÄSITTELYN AIKANA.

1. 3,5 mg: n injektiopullon valmistelu: Lisää 3,5 ml steriiliä 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridiliuosta injektiopulloon, joka sisältää VELCADE -jauhetta. Kylmäkuivattu jauhe liukenee kokonaan alle 2 minuutissa.

Saadun liuoksen pitoisuus on 1 mg / ml. Liuos on kirkas ja väritön ja sen lopullinen pH on 4-7. Liuoksen pH: ta ei tarvitse tarkistaa.

2. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten tai värinmuutosten varalta.Jos hiukkasia tai väriä on muutettu, liuosta ei tule käyttää ja se on hävitettävä.

Varmista injektiopullon pitoisuus varmistaaksesi, että oikea annos annetaan laskimonsisäisesti (1 mg / ml).

3. Käyttövalmis liuos ei sisällä säilöntäaineita, ja se on käytettävä heti valmistuksen jälkeen samalla kun se on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 8 tuntia 25 ° C: ssa alkuperäisessä injektiopullossa ja / tai ruiskussa ja enintään 8 tuntia ruiskussa. Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen kokonaisvarastointiaika ei saa ylittää 8 tuntia ennen antamista. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä heti valmistuksen jälkeen, käyttäjän vastuulla on noudattaa tuotteen säilytysolosuhteita ja -aikoja ennen käyttöä.

Käyttövalmiiksi saatettua lääkevalmistetta ei tarvitse suojata valolta.

HALLINTO

• Kun liuos on liuennut, vedä sopiva määrä käyttökuntoon saatettua liuosta potilaan kehon pinta -alan perusteella lasketun annoksen mukaisesti.
• Varmista ruiskun annos ja pitoisuus ennen käyttöä (tarkista, että ruisku on merkitty laskimoon annettavaksi).
• Pistä liuos laskimoon 3-5 sekunnin boluksena perifeerisen tai keskuslaskimokatetrin kautta.
• Huuhtele laskimokatetri steriilillä 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridi -injektionesteellä.

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu ihon alle tai laskimoon. Älä anna muita reittejä. Intratekaalinen anto johti kuolemaan.

HÄVITTÄMINEN

Injektiopullo on kertakäyttöinen ja jäljelle jäänyt liuos on hävitettävä.

Käyttämätön lääke ja tämän lääkkeen jätteet on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Seuraavat tiedot on tarkoitettu vain terveydenhuollon ammattilaisille:

Vain 3,5 mg: n injektiopullo voidaan antaa ihon alle alla kuvatulla tavalla.

UUDELLEEN SUOJETTAMISEN UUDELLEENKÄYTTÖ

Huomautus: VELCADE on sytotoksinen aine. Siksi käsittelyn ja valmistelun aikana on oltava erityisen varovainen. On suositeltavaa käyttää käsineitä ja muita suojavaatteita, jotta se ei pääse iholle.

MITÄ MITÄÄN SÄILYTYSAINEITA EI OLE, ASEPTISIA TEKNISIÄ STANDARDEJA on noudatettava VELCADEN KÄSITTELYN AIKANA.

1. 3,5 mg: n injektiopullon valmistelu: Lisää 1,4 ml steriiliä 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridiliuosta injektiopulloon, joka sisältää VELCADE -jauhetta. Lyofilisoitu jauhe liukenee kokonaan alle 2 minuutissa.

Saadun liuoksen pitoisuus on 2,5 mg / ml. Liuos on kirkas ja väritön ja sen lopullinen pH on 4-7. Liuoksen pH: ta ei tarvitse tarkistaa.

2. Liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten tai värinmuutosten varalta.Jos hiukkasia tai väriä on muutettu, liuosta ei tule käyttää ja se on hävitettävä.

Varmista injektiopullon pitoisuus varmistaaksesi, että oikea annos annetaan ihon alle (2,5 mg / ml).

3. Käyttövalmis liuos ei sisällä säilöntäaineita, ja se on käytettävä heti valmistuksen jälkeen samalla kun se on kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiili 8 tuntia 25 ° C: ssa alkuperäisessä injektiopullossa ja / tai ruiskussa ja enintään 8 tuntia ruiskussa. Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen kokonaisvarastointiaika ei saa ylittää 8 tuntia ennen antamista. Jos käyttökuntoon saatettua liuosta ei käytetä heti valmistuksen jälkeen, käyttäjän vastuulla on noudattaa tuotteen säilytysolosuhteita ja -aikoja ennen käyttöä.

Käyttövalmiiksi saatettua lääkevalmistetta ei tarvitse suojata valolta.

HALLINTO

• Kun liuos on liuennut, vedä sopiva määrä käyttökuntoon saatettua liuosta potilaan kehon pinta -alan perusteella lasketun annoksen mukaisesti.
• Varmista ruiskun annos ja pitoisuus ennen käyttöä (tarkista, että ruisku on merkitty ihon alle).
• Pistä liuos ihon alle 45-90 asteen kulmassa
• Käyttövalmis liuos annetaan ihon alle reisiin (oikea tai vasen) tai vatsaan (oikea tai vasen)
• Seuraavissa annoksissa pistoskohtaa on vaihdettava vuorotellen.
• Jos pistoskohdassa ilmenee paikallisia reaktioita VELCADE -valmisteen ihonalaisen injektion jälkeen, VELCADE 3,5 mg -liuoksen pienempi pitoisuus (1 mg / ml 2,5 mg / ml: n sijasta) voidaan antaa tai suositellaan siirtymistä laskimonsisäiseen injektioon.

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu ihon alle tai laskimoon. Älä anna muita reittejä. Intratekaalinen anto johti kuolemaan.

HÄVITTÄMINEN

Injektiopullo on kertakäyttöinen ja jäljelle jäänyt liuos on hävitettävä.

Käyttämätön lääke ja tämän lääkkeen jätteet on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

Alkuperäinen pakkausseloste: AIFA (Italian lääkevirasto). Sisältö julkaistu tammikuussa 2016. Esitetyt tiedot eivät välttämättä ole ajan tasalla.
Jotta saat käyttöösi uusimman version, on suositeltavaa käyttää AIFA: n (Italian Medicines Agency) verkkosivustoa. Vastuuvapauslauseke ja hyödyllistä tietoa.

Lisätietoja Velcadesta on Ominaisuuksien yhteenveto -välilehdellä. 01.0 LÄÄKEVALMISTEEN nimi ja muut yhteisvaikutukset - 04.6 Raskaus ja imetys - 04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn - 05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET - 05.1 Farmakodynaamiset ominaisuudet - 05.2 Farmakokinetiikka - 05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta - 06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT - 06.1 Apuaineet - 06.2 Apuaineet 06.3 Kestoaika " - 06.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet - 06.5 Alkuperäispakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö - 06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet - 07.0 MYYNTILUVAN HALTIJA - 08.0" SIJAINNIN LUVUT KAUPPA - 09.0 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ tai UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ - 10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ - 11.0 RADIOLÄÄKEVALMISTEILLE, TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISEN SÄTEILYN DOSIMETRIASTA - 12.0 RADIOLÄÄKEVALMISTEET, LISÄTIEDOT

01.0 LÄÄKEVALMISTEEN NIMI -

VELCADE 3,5 MG INJEKTIOLUOKAINEN JAUHE

02.0 LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS -

Yksi injektiopullo sisältää 3,5 mg bortetsomibia (mannitolin booriesterinä).

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml ihonalaista injektionestettä sisältää 2,5 mg bortetsomibia.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen 1 ml laskimoon annettavaa injektionestettä sisältää 1 mg bortetsomibia.

Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta 6.1.

03.0 LÄÄKEMUOTO -

Injektiokuiva -aine, liuosta varten.

Valkoinen tai kermanvalkoinen jauhe (myös tiivistetty).

04.0 KLIINISET TIEDOT -

04.1 Käyttöaiheet -

VELCADE monoterapiana tai yhdessä pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin tai deksametasonin kanssa on tarkoitettu aikuispotilaiden, joilla on etenevä multippeli myelooma, hoitoon, jotka ovat jo saaneet vähintään yhden aiemman hoitokerran ja jotka ovat jo saaneet tai eivät ole kelvollisia kantasolusiirroille. .

VELCADE yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on aiemmin hoitamaton multippeli myelooma ja jotka eivät sovellu suuriannoksiseen solunsalpaajahoitoon hematopoieettisen kantasolusiirron kanssa.

VELCADE yhdessä deksametasonin tai deksametasonin ja talidomidin kanssa on tarkoitettu induktiohoitoon aikuispotilaille, joilla on aiemmin hoitamaton multippeli myelooma ja jotka ovat oikeutettuja suuriannoksiseen solunsalpaajahoitoon hematopoieettisen kantasolusiirron kanssa.

VELCADE yhdessä rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin ja prednisonin kanssa on tarkoitettu sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on aiemmin hoitamaton vaippa -solulymfooma ja jotka eivät ole kelvollisia hematopoieettisiin kantasolusiirroihin.

04.2 Annostus ja antotapa -

Hoito on aloitettava ja annettava kemoterapeuttisten aineiden käyttöön perehtyneen ja kokeneen lääkärin valvonnassa.

Annostus etenevän multippelin myelooman hoitoon (potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden aiemman hoitokerran)

Monoterapia

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle suositellulla annoksella 1,3 mg / m² kehon pinta -alaa varten kahdesti viikossa kahden viikon ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11 yhdessä 21 päivän hoitojaksossa Tämä 3 viikon jakso pidetään hoitojaksona.

On suositeltavaa, että potilaat saavat 2 VELCADE -hoitojaksoa sen jälkeen, kun on varmistettu, että täydellinen vaste on saavutettu.

Potilaita, jotka reagoivat hoitoon, mutta eivät saavuta täydellistä remissiota, suositellaan annettavaksi yhteensä 8 VELCADE -hoitojaksoa.

Kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä on oltava vähintään 72 tuntia.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana ja sen jatkaminen monoterapiana

VELCADE-hoito on lopetettava, kun ilmaantuu jokin asteen 3 ei-hematologinen toksisuus tai minkä tahansa asteen 4 hematologinen toksisuus, lukuun ottamatta neuropatiaa, kuten alla osoitetaan (ks. Myös kohta 4.4). Toksisuus, VELCADE-hoito voidaan jatkaa 25% pienemmällä annoksella ( 1,3 mg / m² pienennetty arvoon 1,0 mg / m²; 1,0 mg / m² alennettu 0,7 mg / m²). hoito on selvästi suurempi kuin riskit.

Neuropaattinen kipu ja / tai perifeerinen neuropatia

Potilaita, jotka kokevat bortetsomibiin liittyvää neuropaattista kipua ja / tai perifeeristä neuropatiaa, tulee hoitaa taulukon 1 mukaisesti (ks. Kohta 4.4).

Potilaita, joilla on aiemmin ollut vakava neuropatia, voidaan hoitaa VELCADE-valmisteella vain huolellisen riski / hyötyarvioinnin jälkeen.

Taulukko 1: Suositellut annosmuutokset * bortetsomibin antoon liittyvän neuropatian tapauksessa

Neuropatian vakavuus Annoksen säätäminen Aste 1 (oireeton; jänteen syvien refleksien menetys tai parestesia) ilman kipua tai toimintahäiriötä Kukaan Aste 1, johon liittyy kipua tai aste 2 (kohtalaiset oireet; päivittäisen elämän välineellisten toimintojen rajoittaminen (ADL) **) Pienennä VELCADEa 1,0 mg / m²: iin tai muuta VELCADE -annosteluohjelma 1,3 mg / m²: ksi kerran viikossa Aste 2, johon liittyy kipua tai aste 3 (vakavat oireet; yksilön itsenäisyyden rajoittaminen ADL: ssä ***) Keskeytä VELCADE -hoito, kunnes oireet häviävät. Kun myrkyllisyyden oireet ovat hävinneet, jatka VELCADE -valmisteen antamista pienentämällä annos 0,7 mg / m² kerran viikossa. Aste 4 (hengenvaaralliset seuraukset; kiireellinen hoito ilmoitettu) ja / tai vaikea autonominen neuropatia Lopeta VELCADE * Perustuu annoksen muutoksiin vaiheen II ja III kliinisissä tutkimuksissa multippelia myeloomaa ja markkinoille tulon jälkeen. Luokitus perustuu "Common Criteria of Terminology for Adverse Events v4.0" (CTCAE; National Cancer Institute, NCI). ** ADL (päivittäisen elämän toiminta) instrumentaali: viittaa aterioiden valmistamiseen, ruoan tai vaatteiden ostamiseen, puhelimen käyttöön, rahanhallintaan jne. *** henkilökohtainen itsenäisyys ADL: viittaa pesuun, pukeutumiseen ja riisuutumiseen, itse ruokintaan, wc: n käyttöön, lääkkeiden ottamiseen ja sängyn ulkopuolelle jäämiseen.

Yhdistelmähoito pegyloidulla liposomaalisella doksorubisiinilla

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle suositellulla annoksella 1,3 mg / m² kehon pinta -alaa varten kahdesti viikossa kahden viikon ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11 yhdessä 21 päivän hoitojaksossa Tämä 3 viikon jakso Hoitojaksona pidetään vähintään 72 tuntia kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä.

Pegyloitua liposomaalista doksorubisiinia annetaan 30 mg / m²: n annoksena VELCADE -hoitojakson 4. päivänä laskimonsisäisenä infuusiona, joka kestää 1 tunti VELCADE -injektion jälkeen.

Tätä yhdistelmähoitoa voidaan antaa enintään 8 sykliä, kunnes potilaat osoittavat etenemistä ja sietävät hoitoa. Potilaat, jotka saavuttavat täydellisen vasteen, voivat jatkaa hoitoa vähintään 2 jakson ajan, kun ensimmäiset todisteet täydellisestä vasteesta ovat, vaikka tämä vaatisi hoitoa yli 8 sykliä. Potilaat, joiden paraproteiinipitoisuus laskee edelleen 8 syklin jälkeen, voivat jatkaa hoitoa niin kauan kuin hoito on siedetty ja heillä on edelleen vaste.

Lisätietoja pegyloidusta liposomaalisesta doksorubisiinista on vastaavassa valmisteyhteenvedossa.

Yhdistelmä deksametasonin kanssa

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle suositellulla annoksella 1,3 mg / m² kehon pinta -alaa varten kahdesti viikossa kahden viikon ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11 yhdessä 21 päivän hoitojaksossa Tämä 3 viikon jakso Hoitojaksona pidetään vähintään 72 tuntia kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä.

Deksametasonia annetaan suun kautta 20 mg: n annoksena VELCADE -hoitojakson päivinä 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ja 12.

Potilaat, jotka saavuttavat taudin vasteen tai vakiintuvat tämän yhdistelmähoidon 4 syklin jälkeen, voivat jatkaa saman yhdistelmän käyttöä jopa 4 lisäsyklin ajan.

Lisätietoja deksametasonista on vastaavassa valmisteyhteenvedossa.

Annoksen muuttaminen yhdistelmähoidossa potilailla, joilla on etenevä multippeli myelooma

Jos haluat muuttaa VELCADE -annosta yhdistelmähoidossa, noudata yllä olevassa monoterapia -osassa annettuja suosituksia annoksen muuttamisesta.

Annostus aiemmin hoitamattoman multippelin myelooman hoitoon potilailla, jotka eivät ole oikeutettuja suuriannoksiseen solunsalpaajahoitoon hematopoieettisen kantasolusiirron yhteydessä.

Yhdistelmähoito melfalaanilla ja prednisonilla

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva-aine, liuosta varten, annetaan laskimonsisäisesti tai ihon alle yhdessä oraalisen melfalaanin ja suun kautta otettavan prednisonin kanssa taulukon 2 mukaisesti. 6 viikon jakso katsotaan hoitojaksoksi. Hoitojaksoissa 1-4 VELCADE annetaan kahdesti viikossa päivinä 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ja 32. Hoitojaksoissa 5-9 VELCADE annetaan kerran viikossa päivinä 1, 8, 22 ja 29. Kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä on oltava vähintään 72 tuntia.

Melfalaania ja prednisonia tulee antaa suun kautta kunkin VELCADE -hoitosyklin ensimmäisen viikon päivinä 1, 2, 3 ja 4. Tätä yhdistelmähoitoa annetaan 9 hoitojaksoa.

Taulukko 2: Aikataulu suositellusta VELCADE -annostuksesta yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa

VELCADE joka toinen viikko (syklit 1-4) Viikko 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) Päivä 1 - - - - Päivä 4 Päivä 8 Päivä 11 Lepoaika Päivä 22 Päivä 25 Päivä 29 Päivä 32 Lepoaika M (9 mg / m²) P (60 mg / m²) Päivä 1 Päivä 2 Päivä 3 Päivä 4 - - - - Lepoaika - - - - - - - - Lepoaika VELCADE kerran viikossa (syklit 5-9) Viikko 1 2 3 4 5 6 Vc (1,3 mg / m²) Päivä 1 - - - - - - Päivä 8 Lepoaika Päivä 22 Päivä 29 Lepoaika M (9 mg / m²) P (60 mg / m²) Päivä 1 Päivä 2 Päivä 3 Päivä 4 - - Lepoaika - - - - Lepoaika Vc = VELCADE; M = melfalaani, P = prednisoni

Annoksen muuttaminen hoidon aikana ja sen jatkaminen yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa

Ennen uuden hoitojakson aloittamista:

• verihiutaleiden määrän tulee olla ≥ 70 x 109 / l ja absoluuttisen neutrofiilien määrän (ANC) ≥ 1,0 x 109 / l

• Muiden kuin hematologisten toksisuuksien on oltava alentuneet asteeseen 1 tai lähtötasoon

Taulukko 3: Muutokset annostuksessa seuraavien VELCADE -hoitojaksojen aikana yhdessä melfalaanin ja prednisonin kanssa

Myrkyllisyys Annoksen säätäminen tai lykkääminen Hematologinen toksisuus syklin aikana: • Jos pitkittyy vaikeusasteen 4 neutropeniaa tai trombosytopeniaa tai trombosytopeniaa ja verenvuotoa havaittiin edellisen syklin aikana Harkitse melfalaaniannoksen pienentämistä 25% seuraavalla jaksolla • Jos verihiutaleiden määrä on ≤ 30 × 109 / l tai ANC ≤ 0,75 x 109 / l VELCADE -annospäivänä (muu kuin päivä 1) Lopeta VELCADE -valmisteen antaminen • Jos useita VELCADE-annoksia on unohtunut syklin aikana (≥ 3 annosta kahdesti viikossa tai ≥ 2 annosta kerran viikossa) Pienennä VELCADE -annosta yhdellä tasolla (1,3 mg / m² - 1 mg / m² tai 1 mg / m² - 0,7 mg / m²) Asteen ≥3 ei-hematologinen toksisuus Keskeytä VELCADE -annostelu, kunnes myrkyllisyyden oireet vähenevät asteeseen 1 tai lähtötasoon. Tämän jälkeen VELCADE -hoitoa voidaan jatkaa yhdellä tasolla pienennetyllä annoksella (1,3 mg / m² 1 mg / m² tai 1 mg / m² 0,7 mg / m²). Jos ilmenee VELCADEen liittyvää neuropaattista kipua ja / tai perifeeristä neuropatiaa, lopeta ja / tai muuta VELCADE-annosta taulukon 1 mukaisesti.

Lisätietoja melfalaanista ja prednisonista on niiden valmisteyhteenvedoissa.

Annostus aiemmin hoitamattoman multippelin myelooman hoitoon potilailla, jotka ovat kelvollisia hematopoieettisiin kantasolusiirroihin (induktiohoito).

Yhdistelmähoito deksametasonin kanssa

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle suositellulla annoksella 1,3 mg / m² kehon pinta -alaa varten kahdesti viikossa kahden viikon ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11 yhdessä 21 päivän hoitojaksossa Tämä 3 viikon jakso Hoitojaksona pidetään vähintään 72 tuntia kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä.

Deksametasonia annetaan suun kautta 40 mg: n annoksena VELCADE -hoitojakson päivinä 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Tämän yhdistelmähoidon neljä hoitojaksoa annetaan.

Yhdistelmähoito talidomidin ja deksametasonin kanssa

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle suositellulla annoksella 1,3 mg / m² kehon pinta -alaa varten kahdesti viikossa kahden viikon ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11 yhdessä 28 päivän hoitojaksossa Tämä 4 viikon jakso pidetään hoitojaksona.

Kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä on oltava vähintään 72 tuntia.

Deksametasonia annetaan suun kautta 40 mg: n annoksena VELCADE -hoitojakson päivinä 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 ja 11.

Talidomidia annetaan suun kautta 50 mg: n vuorokausiannoksena päivinä 1-14; jos potilas sietää, annos nostetaan 100 mg: aan päivinä 15-28, ja sitä voidaan myöhemmin nostaa edelleen 200 mg: aan vuorokaudesta syklistä 2 (ks. taulukko 4).

Tämän yhdistelmähoidon neljä hoitojaksoa annetaan.

Potilaille, jotka saavuttavat vähintään osittaisen vasteen, suositellaan 2 lisähoitokertaa.

Taulukko 4: VELCADE -yhdistelmähoidon annostus aiemmin hoitamattoman multippelin myelooman hoitoon potilailla, jotka ovat kelvollisia hematopoieettiseen kantasolusiirtoon.

Vc + Dx Työkierrot 1-4 Viikko 1 2 3 Vc (1,3 mg / m²) Päivä 1, 4 Päivä 8, 11 Lepoaika Dx 40 mg Päivä 1, 2, 3, 4 Päivä 8, 9, 10, 11 - Vc + Dx + T. Työkierto 1 Viikko 1 2 3 4 Vc (1,3 mg / m2) Päivä 1, 4 Päivä 8, 11 Lepoaika Lepoaika T 50 mg Päivittäin Päivittäin - - T 100 mg - - Päivittäin Päivittäin Dx 40 mg Päivä 1, 2, 3, 4 Päivä 8, 9, 10, 11 - - Työkierrot 2-4b Vc (1,3 mg / m2) Päivä 1, 4 Päivä 8, 11 Lepoaika Lepoaika T 200 mg Päivittäin Päivittäin Päivittäin Päivittäin Dx 40 mg Päivä 1, 2, 3, 4 Päivä 8, 9, 10, 11 - - Vc = VELCADE; Dx = deksametasoni; T = talidomidi a Talidomidiannos nostetaan 100 mg: aan syklin 1 viikosta 3 vain, jos 50 mg siedetään, ja 200 mg: aan syklistä 2 eteenpäin, jos siedetään 100 mg b Potilaille, jotka ovat saaneet vähintään osittaisen vasteen neljän syklin jälkeen, voidaan antaa enintään 6 hoitojaksoa

Annoksen muuttaminen elinsiirtoehdokkaille

Katso taulukosta 1 VELCADE -annoksen säätö neuropatian hoitoon.

Lisäksi, jos VELCADE -valmistetta annetaan yhdessä muiden kemoterapia -aineiden kanssa, näiden lääkkeiden asianmukaista annoksen pienentämistä on harkittava toksisuuden sattuessa asiaankuuluvan valmisteyhteenvedon suositusten mukaisesti.

Annostus potilaille, joilla on aiemmin hoitamaton manttelisolulymfooma (MCL)

Yhdistelmähoito rituksimabilla, syklofosfamidilla, doksorubisiinilla ja prednisonilla (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle suositellulla annoksella 1,3 mg / m² kehon pinta -alaa varten kahdesti viikossa kahden viikon ajan kahden viikon ajan päivinä 1, 4, 8 ja 11, mitä seuraa 10 päivän lepoaika päivinä 12-21. Tätä 3 viikon jaksoa pidetään hoitojaksona. Kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen antamisen välillä on oltava vähintään 72 tuntia.

Tällä yhdistelmähoidolla suositellaan 6 hoitojaksoa. Potilaille, joilla on dokumentoitu ensimmäinen vaste hoitojaksolle 6, voidaan antaa kaksi lisähoitokertaa.

Seuraavia lääkevalmisteita annetaan infuusiona laskimoon jokaisen kolmen viikon VELCADE-hoitojakson päivänä: rituksimabi 375 mg / m², syklofosfamidi 750 mg / m² ja doksorubisiini 50 mg / m².

Prednisonia annetaan suun kautta annoksena 100 mg / m² kunkin VELCADE -hoitojakson päivinä 1, 2, 3, 4 ja 5.

Annoksen muuttaminen hoidon aikana potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton MCL

Ennen uuden hoitojakson aloittamista:

• Verihiutaleiden määrän on oltava ≥ 100 000 solua / ml ja absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) on oltava ≥ 1500 solua / ml

• Verihiutaleiden määrän tulee olla ≥ 75 000 solua / mcl potilailla, joilla on luuytimen infiltraatio tai pernan sekvestraatio

• Hemoglobiinin on oltava ≥ 8 g / dl

• Muut kuin hematologiset toksisuudet tulee vähentää asteeseen 1 tai lähtötasoon.

VELCADE-hoito on lopetettava, kun ilmenee mikä tahansa asteen ≥ 3 VELCADE-valmisteeseen liittyvä ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta neuropatiaa) tai asteen ≥ 3 hematologinen toksisuus (ks. Myös kohta 4.4).

Hematologisen toksisuuden tapauksessa granulosyyttikasvutekijöitä voidaan antaa paikallisen vakiokäytännön mukaisesti. Granulosyyttikasvutekijöiden ennaltaehkäisevää käyttöä on harkittava, jos hoitojaksojen antaminen viivästyy toistuvasti.Kun se on kliinisesti tarkoituksenmukaista, verihiutaleiden siirtoa on harkittava trombosytopenian hoidossa.

Taulukko 5: Annoksen muuttaminen hoidon aikana potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton MCL

Myrkyllisyys Annoksen säätäminen tai lykkääminen Hematologinen myrkyllisyys • Asteen ≥ 3 neutropenia ja kuume, asteen 4 neutropenia, joka kestää yli 7 päivää, verihiutaleiden määrä VELCADE -hoito on keskeytettävä enintään 2 viikon ajaksi, kunnes potilaan ANC on ≥ 750 solua / ml ja verihiutaleiden määrä ≥ 25 000 solua / ml. • Jos toksisuus ei ole hävinnyt VELCADE -hoidon lopettamisen jälkeen, kuten edellä on määritelty, VELCADE -hoito on lopetettava. • Jos myrkyllisyys häviää ja esim. potilaan ANC on ≥ 750 solua / ml ja verihiutaleiden määrä ≥ 25 000 solua / ml, VELCADE -hoitoa voidaan jatkaa yhdellä tasolla pienennetyllä annoksella (1,3 mg / m² - 1 mg / m² tai 1 mg / m² - 0,7 mg / m² ). • Verihiutalemäärä Lopeta VELCADE -valmisteen antaminen Asteen ≥ 3 ei-hematologinen toksisuus, joka katsotaan liittyvän VELCADEen Keskeytä VELCADE -hoito, kunnes myrkyllisyyden oireet vähenevät asteeseen 2 tai alle. Tämän jälkeen VELCADE -hoitoa voidaan jatkaa yhdellä tasolla pienennetyllä annoksella (1,3 mg / m² 1 mg / m² tai 1 mg / m² 0,7 mg / m²). Jos ilmenee VELCADEen liittyvää neuropaattista kipua ja / tai perifeeristä neuropatiaa, lopeta ja / tai muuta VELCADE-annosta taulukon 1 mukaisesti.

Lisäksi, kun VELCADEa annetaan yhdessä muiden kemoterapia -aineiden kanssa, "näiden lääkkeiden asianmukaista annoksen pienentämistä on harkittava toksisuuden sattuessa vastaavien valmisteyhteenvedon suositusten mukaisesti".

Erityisryhmät

Iäkkäät potilaat

Ei ole kliinistä näyttöä, joka viittaisi annoksen muuttamisen tarpeeseen yli 65 -vuotiailla potilailla, joilla on multippeli myelooma tai manttelisolulymfooma.

VELCADE-valmisteen käyttöä ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton multippeli myelooma ja jotka ovat ehdokkaita suuriannoksiseen solunsalpaajahoitoon hematopoieettisen kantasolusiirron yhteydessä.

Siksi annossuosituksia ei voida antaa tälle potilasryhmälle.

Aiemmin hoitamattomilla vaippasolulymfoomapotilailla tehdyssä tutkimuksessa 42,9% ja 10,4% VELCADE-hoitoa saaneista potilaista olivat 65-74-vuotiaita ja ≥ 75-vuotiaita. ≥ 75-vuotiailla potilailla molemmat hoidot, VELCADE yhdessä rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin ja prednisonin (VcR-CAP) ja rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin, vinkristiinin ja prednisonin (R-CHOP) kanssa, olivat vähemmän siedettyjä (ks. Kohta 8) ).

Maksan toimintahäiriö

Potilaat, joilla on lievä maksan vajaatoiminta, eivät tarvitse annoksen muuttamista, ja heitä on hoidettava suositellulla annoksella.Potilaiden, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, on aloitettava VELCADE -hoito pienemmällä annoksella 0,7 mg / m² injektiota kohti ensimmäisen hoitojakson aikana ja seuraava annos nostettava 1,0 mg / m2: iin tai edelleen annosta pienennettävä 0,5 mg / m² potilaan sietokyvyn perusteella (ks. taulukko 6 ja kohdat 4.4 ja 5.2).

Taulukko 6: Suositellut VELCADE -aloitusannoksen muutokset maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille

Maksan vajaatoiminnan vakavuus * Bilirubiinin tasot SGOT -tasot (AST) Alkuperäisen annostuksen muuttaminen Lievä ≤ 1,0x ULN > LSN Kukaan > 1,0x-1,5x LSN Minkä tahansa Kukaan Kohtalainen > 1,5x-3x LSN Minkä tahansa Pienennä VELCADEa arvoon 0,7 mg / m² ensimmäisen hoitojakson aikana. Seuraavissa sykleissä harkitse annoksen nostamista 1,0 mg / m²: iin tai pienennä annosta edelleen 0,5 mg / m2: iin potilaan siedettävyyden perusteella. Vakava > 3x LSN Minkä tahansa Lyhenteet: SGOT = seerumin glutamiini-oksaloetikka-transaminaasi; AST = aspartaattiaminotransferaasi; LSN = normaalin alueen yläraja. * Perustuu NCI -elinten toimintahäiriöiden työryhmän luokitteluun maksan vajaatoiminnan (lievä, kohtalainen, vaikea) luokittelemiseksi.

Munuaisten vajaatoiminta

Bortetsomibin farmakokinetiikka ei muutu potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma [CrCL]> 20 ml / min / 1,73 m²); siksi näiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa. Ei tiedetä, muuttuuko bortetsomibin farmakokinetiikka potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta eikä dialyysihoitoa (CrCL)

Pediatriset potilaat

VELCADE -valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18 -vuotiailla potilailla ei ole varmistettu (ks. Kohdat 5.1 ja 5.2) Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, annetaan laskimoon tai ihon alle.

VELCADE 1 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu vain laskimoon.

VELCADEa ei saa antaa muiden reittien kautta. Intratekaalinen anto aiheutti kuoleman.

Injektio laskimoon

Käyttövalmis VELCADE 3,5 mg -liuos annetaan laskimonsisäisesti 3-5 sekunnin boluksena perifeerisen tai keskuslaskimokatetrin kautta, minkä jälkeen huuhdellaan 9 mg / ml natriumkloridilla (0, 9%). Kahden peräkkäisen VELCADE -annoksen välillä on oltava vähintään 72 tuntia.

Ihonalainen injektio

Käyttövalmis VELCADE 3,5 mg -liuos annetaan ihon alle reisiin (oikea tai vasen) tai vatsaan (oikea tai vasen) Liuos on pistettävä ihon alle 45-90 ° kulmassa.

Injektiokohdat on vaihdettava vuorotellen seuraavien injektioiden yhteydessä.

Jos pistoskohdan reaktioita ilmenee VELCADE -valmisteen ihonalaisen annon jälkeen, vähemmän konsentroitua VELCADE -liuosta (VELCADE 3,5 mg käyttövalmiiksi 1 mg / ml 2,5 mg / ml: n sijasta) voidaan antaa ihon alle tai suositellaan siirtymistä laskimoon.

Kun VELCADEa annetaan yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, katso näiden lääkkeiden valmisteyhteenvedosta ohjeet annostelusta.

04.3 Vasta -aiheet -

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, boorille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Akuutti diffuusi infiltratiivinen keuhkosairaus ja perikardiopatia.

Kun VELCADEa annetaan yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, katso vasta -aiheet asianomaisesta valmisteyhteenvedosta.

04.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet -

Kun VELCADE -valmistetta annetaan yhdessä muiden lääkevalmisteiden kanssa, asiaankuuluva valmisteyhteenveto on luettava ennen VELCADE -hoidon aloittamista. Erityistä huomiota on kiinnitettävä raskauden testaukseen ja raskauden ehkäisymääräyksiin talidomidia annettaessa (ks. Kohta 4.6).

Intratekaalinen anto

VELCADE -valmisteen tahattoman intratekaalisen annon jälkeen on esiintynyt kuolemantapauksia. VELCADE 1 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu vain suonensisäiseen käyttöön, kun taas VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu laskimoon tai ihon alle. VELCADEa ei saa antaa intratekaalisesti.

Ruoansulatuskanavan toksisuus

Ruoansulatuskanavan toksiset vaikutukset, kuten pahoinvointi, ripuli, oksentelu ja ummetus, ovat hyvin yleisiä VELCADE -hoidon aikana. Paralyyttistä ileusta on raportoitu melko harvoin (ks. Kohta 4.8). Siksi ummetusta sairastavia potilaita on seurattava tarkasti.

Hematologinen myrkyllisyys

VELCADE -hoitoon liittyy usein hematologisia toksisia vaikutuksia (trombosytopenia, neutropenia ja anemia). Tutkimuksissa, jotka tehtiin VELCADE-hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli uusiutunut multippeli myelooma, ja potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton multippeli myelooma ja jotka saivat VELCADEa yhdessä rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin ja prednisonin (VcR-CAP) kanssa, yksi yleisimmistä hematologisista toksisuuksista oli ohimenevä trombosytopenia. Verihiutaleet olivat alimmillaan kunkin VELCADE -hoitojakson päivänä 11 ja palasivat lähtötasolle yleensä seuraavalla hoitojaksolla. Kumulatiivisesta trombosytopeniasta ei ollut näyttöä. Keskimääräinen verihiutalearvon alin arvo oli noin 40% lähtötasosta useissa myeloomatutkimuksissa, joissa VELCADEa käytettiin monoterapiana, ja 50% MCL -tutkimuksessa. Potilailla, joilla oli pitkälle edennyt myelooma, trombosytopenian vakavuus liittyi ennen hoitoa annettuihin verihiutalearvoihin: lähtötilanteen verihiutalearvojen 75000 / mcl osalta vain 14%: lla 309 potilaasta oli tutkimuksen aikana verihiutaleiden määrä ≤ 25000 / mcl.

MCL-potilailla (tutkimus LYM-3002) esiintyvyys oli suurempi (56,7% vastaan 5,8%) Asteen ≥ 3 trombosytopenia VELCADE-hoitoryhmässä (VcR-CAP) verrattuna muuhun kuin VELCADE-ryhmään (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini ja prednisoni [R-CHOP]). Molemmat hoitoryhmät olivat samankaltaisia ​​kaikissa vaikeusasteissa esiintyvien verenvuototapahtumien yleisessä ilmaantuvuudessa (6,3% VcR-CAP-ryhmässä ja 5,0% R-CHOP-ryhmässä) sekä asteen 3 ja suuren verenvuodon (VcR-CAP: 4 potilasta) 1,7%]; R-CHOP: 3 potilasta [1,2%]). VcR-CAP-ryhmässä 22,5% potilaista sai verihiutaleiden verensiirron verrattuna 2,9%: iin R-CHOP-ryhmän potilaista.

Ruoansulatuskanavan ja aivojen sisäisiä verenvuotoja on raportoitu VELCADE -hoidon yhteydessä. Siksi verihiutaleiden määrää on seurattava ennen jokaisen VELCADE -annoksen antamista. VELCADE -hoito on lopetettava, kun verihiutaleiden määrä saavuttaa arvot

VELCADE -hoidon aikana on seurattava usein täydellistä verenlaskua, myös eriarvoisia verihiutaleiden lukumääriä lukuun ottamatta.

MCL -potilailla, joilla ei ollut todisteita kumulatiivisesta neutropeniasta, havaittiin ohimenevää palautuvaa neutropeniaa hoitojaksojen välillä. Neutrofiilit olivat alimmillaan jokaisen VELCADE -hoitojakson päivänä 11, ja ne palasivat yleensä lähtötasolle seuraavassa hoitojaksossa. Tutkimuksessa LYM-3002 kasvutekijän tukea käytettiin 78%: lla potilaista VcR-CAP-ryhmässä ja 61%: lla potilaista R-CHOP-ryhmässä. Koska neutropeniapotilailla on lisääntynyt infektioriski, heitä on seurattava infektion merkkien ja oireiden varalta ja hoidettava viipymättä. Granulosyyttikasvutekijöitä voidaan antaa hematologisen toksisuuden hoitoon paikallisen vakiokäytännön mukaisesti. Jos hoitojaksojen antaminen viivästyy toistuvasti, granulosyyttikasvutekijöiden ennaltaehkäisevää käyttöä on harkittava (ks. Kohta 4.2).

Herpes zoster -viruksen uudelleenaktivointi

Antiviraalista ennaltaehkäisyä suositellaan potilaille, jotka saavat VELCADEa. Vaiheen III tutkimuksessa, joka suoritettiin potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton multippeli myelooma, herpes zoster -reaktivaation yleinen ilmaantuvuus oli yleisempi VELCADE + Melfalaani + Prednisoni -hoitoa saaneilla potilailla kuin potilailla, jotka saivat Melfalaani + Prednisonia (vastaavasti 14 % vs. 4 %).

MCL-potilailla (tutkimus LYM-3002) herpes zoster -infektion ilmaantuvuus oli 6,7% VcR-CAP-ryhmässä ja 1,2% R-CHOP-ryhmässä (ks. Kohta 4.8).

Hepatiitti B -viruksen (HBV) uudelleenaktivointi ja infektio

Kun rituksimabia käytetään yhdessä VELCADEn kanssa, HBV -seulonta on aina suoritettava ennen hoidon aloittamista potilaille, joilla on HBV -infektion riski. Hepatiitti B: n kantajia ja potilaita, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B: tä, on seurattava tarkasti aktiivisen HBV -infektion kliinisten ja laboratoriomallien varalta rituksimabihoidon ja VELCADE -hoidon aikana ja sen jälkeen. Antiviraalista ennaltaehkäisyä on harkittava. Lisätietoja on rituksimabin valmisteyhteenvedossa.

Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)

Hyvin harvinaisia ​​tapauksia John Cunningham (JC) -virusinfektiosta, joka on johtanut PML: ään ja kuolemaan, on raportoitu VELCADE -hoitoa saaneilla potilailla, joiden syy -yhteys on tuntematon. Potilaat, joilla on diagnosoitu PML, olivat aiemmin saaneet immunosuppressiivista hoitoa tai saivat sitä samanaikaisesti. Useimmat PML -tapaukset todettiin 12 kuukauden kuluessa ensimmäisen VELCADE -annoksen ottamisesta. Potilaita on seurattava säännöllisin väliajoin uusien tai pahenevien neurologisten oireiden tai merkkien varalta, jotka voivat viitata PML: ään keskushermosto -ongelmien differentiaalidiagnoosien joukossa. Jos epäillään PML -diagnoosia, potilaat on lähetettävä lääkäriin, joka on erikoistunut PML: n hoitoon ja toteuttamaan asianmukaiset PML -diagnostiset toimenpiteet. Jos PML -diagnoosi vahvistuu, VELCADE -hoito on lopetettava.

Perifeerinen neuropatia

VELCADE -hoitoon liittyy useimmiten perifeerinen, ensisijaisesti aistinvarainen neuropatia, mutta on raportoitu tapauksia, joissa on ilmennyt vakavaa motorista neuropatiaa, johon liittyy tai ei ole perifeeristä sensorista neuropatiaa.

Perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus kasvaa hoidon alussa ja saavuttaa huippunsa syklin 5 aikana.

Potilaita on seurattava tarkasti neuropatian oireiden, kuten polttavan tunteen, hyperesteesian, hypestesian, parestesian, huonovointisuuden, neuropaattisen kivun tai heikkouden varalta.

Vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin laskimonsisäisesti annettua VELCADE -valmistetta ihon alle, asteen 2 perifeerisen neuropatian ilmaantuvuus oli 24% ihonalaista annosteluryhmää ja 41% suonensisäistä injektioryhmää (p = 0,0124). neuropatiaa esiintyi 6%: lla potilaista ihonalaisessa hoitoryhmässä verrattuna 16%: iin suonensisäisessä hoitoryhmässä (p = 0,0264). kaikki perifeerisen neuropatian asteet laskimonsisäisesti annetun VELCADE -annoksen ollessa pienempi aiemmissa tutkimuksissa, joissa VELCADEa annettiin laskimonsisäisesti kuin tutkimuksessa MMY -3021.

Neurologista arviointia suositellaan potilaille, joilla perifeerinen neuropatia on alkanut tai pahenee ja joille voi olla tarpeen muuttaa annosta tai hoitoa tai muuttaa antotapaa ihonalaiseksi (ks. Kohta 4.2). Neuropatiaa hoidettiin tuki- tai muilla hoidoilla.

Hoitoon liittyvän neuropatian oireiden varhaista ja säännöllistä seurantaa ja neurologista arviointia tulee harkita potilailla, jotka saavat VELCADEa yhdessä sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään liittyvän neuropatiaan (esim. Talidomidi), ja annoksen pienentämistä tai hoidon lopettamista on harkittava asianmukaisesti. .

Perifeerisen neuropatian lisäksi autonominen neuropatia voi edistää joidenkin haittavaikutusten, kuten posturaalisen hypotension ja vaikean ileuksen ummetuksen, ilmaantumista. Autonomisesta neuropatiasta ja sen vaikutuksesta näihin sivuvaikutuksiin on vielä saatavilla vain vähän tietoa.

Kouristukset

Kouristuskohtauksia on raportoitu harvoin potilailla, joilla ei ole aiemmin ollut kohtauksia tai epilepsiaa. Erityistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on kohtausriski.

Hypotensio

VELCADE -hoitoon liittyy yleensä ortostaattinen / posturaalinen hypotensio. Useimmat haittavaikutukset ovat lieviä tai kohtalaisia ​​ja niitä on havaittu hoidon aikana. Potilailla, joilla oli ortostaattinen hypotensio VELCADE (laskimonsisäisesti injektoituna) -hoidon aikana, ei ollut aiemmin saanut ortostaattista hypotensiota ennen hoitoa. Useimmilla potilailla ortostaattisen hypotension hoito oli tarpeen.Pienellä osalla ortostaattista hypotensiota sairastavista potilaista esiintyi pyörtymisjaksoja Ortostaattinen / posturaalinen hypotensio ei liittynyt akuutisti VELCADE -bolusinfuusioon.

Tämän tapahtuman mekanismi on tuntematon, vaikka komponentti voidaan määrittää autonomisen neuropatian avulla. Autonominen neuropatia voi liittyä bortetsomibiin tai on mahdollista, että lääke voi pahentaa jo olemassa olevaa tilaa, kuten diabeettista tai amyloidoottista neuropatiaa. Äärimmäistä varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, joilla on ollut pyörtyminen ja joita hoidetaan lääkkeillä, joiden tiedetään liittyvän hypotensioon, tai potilaita, joilla ilmenee dehydraatiota toistuvan ripulin tai oksentelun vuoksi. Ortostaattista / posturaalista hypotensiota voidaan hoitaa muuttamalla verenpainelääkkeet, nesteytys tai mineralokortikosteroidien ja / tai sympatomimeettisten lääkkeiden anto Potilaita tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, jos he ovat huimausta, pyörrytystä tai lyhyitä pyörtymisjaksoja.

Positiivinen palautuva enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

VELCADEa saaneilla potilailla on raportoitu PRES: stä. PRES on harvinainen neurologinen muoto, jolle on tunnusomaista nopea, usein palautuva kehitys, joka voi ilmetä kohtauksina, kohonnut verenpaine, päänsärky, letargia, sekavuus, sokeus ja muut visuaaliset ja neurologiset muutokset. Diagnoosi vahvistetaan aivojen rakenteiden radiologisilla kuvilla, jotka saadaan mieluiten ydinmagneettisella resonanssilla (MRI). Jos potilaalle kehittyy PRES, VELCADE -hoito on lopetettava.

Sydämen vajaatoiminta

Bortetsomibihoidon aikana on havaittu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan akuuttia puhkeamista tai pahenemista ja / tai vähentyneen vasemman kammion ejektiofraktion kehittymistä. sydämen vajaatoimintaa on seurattava huolellisesti.

Elektrokardiografiset tutkimukset

Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu yksittäisiä tapauksia QT -ajan pitenemisestä, joiden syy -yhteyttä ei ole osoitettu.

Keuhkojen muutokset

Harvinaisia ​​tapauksia akuutista diffuusiosta infiltratiivisesta keuhkosairaudesta, jonka etiikka on tuntematon, kuten keuhkokuume, interstitiaalinen keuhkokuume, keuhkojen infiltraatio ja akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), on raportoitu VELCADE -hoitoa saavilla potilailla (ks. Kohta 4.8). Jotkut näistä jaksoista ovat olleet kohtalokkaita. Rintakehän röntgenkuvausta suositellaan ennen hoitoa lähtökohdaksi mahdollisille keuhkojen muutoksille hoidon jälkeen.

Jos keuhko -oireet (esim. Yskä, hengenahdistus) alkavat tai pahenevat, potilaan pikainen diagnostinen arviointi ja sen jälkeen asianmukainen hoito on suoritettava. Riski / hyötysuhde on otettava huomioon ennen VELCADE -hoidon jatkamista.

Kliinisen tutkimuksen aikana kaksi potilaasta, jotka saivat suuren annoksen sytarabiinia (2 g / m² / vrk) 24 tunnin jatkuvana infuusiona yhdessä daunorubisiinin ja VELCADEn kanssa uusiutuneen akuutin myelooisen leukemian hoitoon, kuolivat ARDS-tautiin. hoidon alkuvaiheessa tutkimus keskeytettiin. Siksi tätä erityistä yhdistelmähoito -ohjelmaa, jossa käytetään suurta sytarabiiniannosta (2 g / m² / vrk) jatkuvana 24 tunnin infuusiona, ei suositella.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaiskomplikaatiot ovat yleisiä potilailla, joilla on multippeli myelooma. Munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita on seurattava huolellisesti (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Bortetsomibi metaboloituu maksaentsyymien vaikutuksesta. Potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, altistus bortetsomibille kasvaa; tällaisia ​​potilaita on hoidettava pienemmällä VELCADE -annoksella ja heitä on seurattava huolellisesti mahdollisen toksisuuden ilmaantumisen varalta (ks. Kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksareaktiot

Harvinaisia ​​maksan vajaatoimintaa on raportoitu potilailla, jotka saavat VELCADE -valmistetta ja samanaikaista lääkehoitoa ja joilla on vaikea perussairaus.Muita maksareaktioita, kuten maksaentsyymiarvojen suurenemista, hyperbilirubinemiaa ja hepatiittia, on raportoitu. Nämä muutokset voivat olla palautuvia bortetsomibihoidon lopettamisen jälkeen (ks. Kohta 4.8).

Kasvaimen hajoamisoireyhtymä

Koska bortetsomibi on sytotoksinen aine ja kykenee siten tuhoamaan nopeasti pahanlaatuiset plasmasolut ja MCL -solut, kasvaimen hajoamisoireyhtymän komplikaatioita voidaan havaita. Potilaita, joilla on riski kasvaimen hajoamisoireyhtymän kehittymisestä, ovat ne, joilla on ollut suuri kasvaimen taakka ennen hoidon aloittamista.

Muiden lääkkeiden samanaikainen anto

Potilaita, jotka saavat samanaikaisesti bortetsomibia ja voimakkaita CYP3A4: n estäjiä, on seurattava huolellisesti. Erityistä varovaisuutta on noudatettava annettaessa samanaikaisesti bortetsomibia ja CYP3A4- tai CYP2C19-substraatteja (ks. Kohta 4.5).

Normaali maksan toiminta on varmistettava potilailla, jotka saavat suun kautta otettavia hypoglykeemisiä lääkkeitä ja joita on hoidettava varoen (ks. Kohta 4.5).

Mahdollisesti immuunikompleksivälitteisiä reaktioita

Mahdollisia immuunikompleksiin liittyviä reaktioita, kuten seerumitauti, polyartriitti ja ihottuma ja proliferatiivinen glomerulonefriitti, on raportoitu melko harvoin. Bortetsomibin anto on lopetettava, jos vakavia tapahtumia ilmenee.

04.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset -

Koulutus in vitro osoittavat, että bortetsomibi on heikko sytokromi P450 -isoentsyymien (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 estäjä. Koska CYP2D6 -isoentsyymin vaikutus bortetsomibin metaboliaan on rajallinen (7%), uskotaan, että tämä vähän metaboloiva fenotyyppi ei vaikuta bortetsomibin yleiseen saatavuuteen.

Lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimus, joka perustui 12 potilaan tietoihin, jossa tutkittiin ketokonatsolin, voimakkaan CYP3A4-estäjän, vaikutusta bortetsomibin (laskimonsisäisesti injektoituna) farmakokinetiikkaan, osoitti keskimääräisen AUC-arvon nousun. 35% bortetsomibi (90%: n luottamusväli) 1.032-1.772)] Siksi potilaita, jotka saavat samanaikaista hoitoa bortetsomibilla ja voimakkailla CYP3A4: n estäjillä (esim. Ketokonatsoli, ritonaviiri), tulee seurata tarkoin.

Eräässä 17 potilaan tietoihin perustuvassa lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksessa, jossa tutkittiin voimakkaan CYP2C19-estäjän omepratsolin vaikutusta bortetsomibin (laskimonsisäisesti injektoituna) farmakokinetiikkaan, ei ollut näyttöä vaikutuksesta. Merkittävä bortetsomibin farmakokinetiikkaan .

Kliininen lääkevalmisteiden yhteisvaikutus, joka perustui kuuden potilaan tietoihin ja jossa tutkittiin voimakkaan CYP3A4-induktorin rifampisiinin vaikutusta bortetsomibin (laskimonsisäisesti injektoituna) farmakokinetiikkaan, osoitti keskimääräisen AUC-arvon pienenemisen. 45% bortetsomibia. bortetsomibin käyttöä voimakkaiden CYP3A4 -induktorien (esim. rifampisiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali ja mäkikuisma) kanssa ei suositella, koska teho saattaa heikentyä.

Samassa kliinisessä lääkeaineinteraktion tutkimuksessa 7 potilaan tiedoista, joilla todettiin heikon CYP3A4-induktorin deksametasonin vaikutus bortetsomibin (laskimonsisäisesti injektoituna) farmakokinetiikkaan, ei ollut merkittävää vaikutusta bortetsomibin farmakokinetiikkaan.

Lääkkeiden yhteisvaikutustutkimus, joka perustui 21 potilaan tietoihin ja jossa arvioitiin melfalaani-prednisonin vaikutusta bortetsomibin (laskimonsisäisesti injektoituna) farmakokinetiikkaan, osoitti bortetsomibin AUC-arvon nousun 17%.

Tätä ei pidetty kliinisesti merkittävänä.

Kliinisissä tutkimuksissa hypoglykemiaa ja hyperglykemiaa raportoitiin harvoin diabeetikoilla, jotka saivat suun kautta otettavia hypoglykeemisiä lääkkeitä. VELCADEa saavat potilaat, jotka saavat suun kautta otettavaa diabeteslääkehoitoa, saattavat tarvita verensokerin tarkkaa seurantaa ja diabeteslääkkeiden annoksen säätämistä.

04.6 Raskaus ja imetys -

Ehkäisy miehillä ja naisilla

Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on käytettävä asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon jälkeen.

Raskaus

Bortetsomibialtistuksesta raskauden aikana ei ole kliinistä tietoa.Bortetsomibin teratogeenistä potentiaalia ei ole täysin tutkittu.

Prekliinisissä tutkimuksissa äidin antama bortetsomibi suurimmilla siedetyillä annoksilla ei osoittanut vaikutusta alkioiden ja sikiöiden kehitykseen rotilla ja kaneilla. Eläinkokeita ei ole tehty vaikutusten määrittämiseksi synnytykseen ja synnytyksen jälkeiseen kehitykseen (ks. Kohta 5.3). VELCADEa ei saa käyttää raskauden aikana, ellei potilaan kliininen tila sitä edellytä.

Potilaalle on kerrottava mahdollisista riskeistä sikiölle, jos VELCADE -valmistetta annetaan raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi hoidon aikana.

Talidomidi on voimakas teratogeeni ihmisille ja aiheuttaa vakavia, hengenvaarallisia synnynnäisiä vikoja. Talidomidi on vasta-aiheinen raskauden aikana ja hedelmällisessä iässä oleville naisille, elleivät kaikki talidomidin raskauden ehkäisyohjelman ehdot täyty. VELCADEa yhdessä talidomidin kanssa saavien potilaiden on noudatettava Talidomidin raskauden ehkäisyohjelma Katso lisätietoja talidomidin valmisteyhteenvedosta.

Ruokinta-aika

Ei tiedetä, erittyykö bortetsomibi äidinmaitoon. Koska VELCADE voi aiheuttaa vakavia haittavaikutuksia imetettävillä imeväisillä, imetys on lopetettava VELCADE -hoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty VELCADE -valmisteella (ks. Kohta 5.3).

04.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn -

VELCADE saattaa vaikuttaa kohtalaisesti ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn.

VELCADE -valmisteeseen voi liittyä hyvin yleisesti väsymys, yleisesti huimaus, harvoin pyörtyminen, yleisesti ortostaattinen / posturaalinen hypotensio tai näön hämärtyminen. Potilaiden tulee olla äärimmäisen varovaisia ​​ajaessaan ajoneuvoja tai käyttäessään koneita (ks. Kohta 4.8).

05.0 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET -

05,1 "Farmakodynaamiset ominaisuudet -

Farmakoterapeuttinen ryhmä: syöpälääkkeet, muut syöpälääkkeet.

ATC -koodi: L01XX32.

Toimintamekanismi

Bortetsomibi on proteasomien estäjä. Se on erityisesti tarkoitettu estämään 26S-proteasomin kymotrypsiinimaista aktiivisuutta nisäkässoluissa. 26S-proteasomi on suuri polypeptidikompleksi, joka on vastuussa ubikinin proteiinien hajoamisesta. spesifisiä proteiineja, ylläpitäen siten homeostaasia soluissa. 26S -proteasomin estäminen estää tämän kohdennetun proteolyysin ja vaikuttaa signaalin siirtoon solussa, mikä johtaa syöpäsolun kuolemaan.

Bortetsomibi on erittäin selektiivinen proteasomille. 10 mcM: n pitoisuuksilla bortetsomibi ei estä mitään lukuisista arvioiduista reseptoreista ja proteaaseista ja on yli 1500 kertaa selektiivisempi proteasomille kuin toinen kohdeentsyymi. Proteosomien estämisen kinetiikka arvioitiin in vitro ja bortetsomibi irtautuu proteasomista t½ 20 minuutin ajan, mikä osoittaa, että bortetsomibin esto on palautuva.

Bortetsomibivälitteisellä proteasomin estämisellä on lukuisia vaikutuksia syöpäsoluihin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, solusyklin etenemistä säätelevien säätelyproteiinien muutokset ja "ydintekijän kB (NF-kB) aktivointi. L" proteasomi johtaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin.

NF-kB on transkriptiotekijä, jonka aktivointia tarvitaan monissa karsinogeneesin vaiheissa, mukaan lukien solujen kasvu ja eloonjääminen, angiogeneesi, solujen vuorovaikutus ja etäpesäke. Myeloomassa bortetsomibi vaikuttaa myeloomasolujen kykyyn olla vuorovaikutuksessa luuytimen mikroympäristön kanssa.

Kokeet ovat osoittaneet, että bortetsomibi on sytotoksinen useille syöpätyypeille ja että nämä solut ovat paljon herkempiä proteasomien estämisen proapoptoottisille vaikutuksille kuin normaalit Bortetsomibi vähentää kasvaimen kasvua. in vivo monissa prekliinisissä syöpämalleissa, mukaan lukien multippeli myelooma.

Tiedot in vitro, ex vivo ja eläinmallit viittaavat siihen, että bortetsomibi lisää osteoblastien erilaistumista ja aktiivisuutta ja estää osteoklastista toimintaa.Näitä vaikutuksia on havaittu multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt osteolyyttinen sairaus ja joita on hoidettu bortetsomibilla.

Kliininen teho aiemmin hoitamattomassa multippelia myeloomaa vastaan

Kansainvälinen, satunnaistettu (1: 1), avoin, prospektiivinen vaiheen III (MMY-3002 VISTA) kliininen tutkimus suoritettiin 682 potilaalla sen arvioimiseksi, onko VELCADE (Vc) (1,3 mg / m² laskimonsisäisesti pistettynä) yhdistettynä melfalaaniin ( M) (9 mg / m²) ja prednisoni (P) (60 mg / m²) paranivat etenemisaikaa (TTP) verrattuna melfalaaniin (9 mg / m²) ja prednisoniin (60 mg / m²) potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton multippeli myelooma . Hoitoa annettiin enintään 9 sykliä (noin 54 viikkoa), ja se lopetettiin aikaisin, jos tauti eteni tai jos sitä ei hyväksytä. Tutkimuksessa potilaiden keski -ikä oli 71 vuotta, 50% miehiä, 88% valkoihoisia ja potilaiden keskimääräinen Karnofskyn suorituskyvyn pistemäärä oli 80. Potilailla oli IgG / IgA / kevytketjun myelooma 63% / 25 % / 8% tapauksista, hemoglobiinin mediaani 105 g / l ja verihiutaleiden mediaani 221,5 x 109 / l. Molemmissa ryhmissä niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden kreatiniinipuhdistuma oli ≤ 30, oli samanlainen. Ml / min ( 3% kumpaankin käsivarteen).

Aikanavälianalyysi Suunniteltu, ensisijainen päätetapahtuma, aika etenemiseen, oli saavutettu ja M + P-ryhmän potilaille tarjottiin Vc + M + P -hoitoa. Seurannan mediaani oli 16,3 kuukautta. Keskimääräisen seurannan jälkeen Lopullinen eloonjäämisluku päivitettiin 60,1 kuukauden ajan. Tilastollisesti merkitsevä eloonjäämishyöty havaittiin Vc + M + P-hoitoryhmän hyväksi (HR = 0,695, p = 0,00043) huolimatta tulevista hoidoista, mukaan lukien VELCADE-pohjaiset hoito-ohjelmat. Ryhmä oli 56,4 kuukautta verrattuna 43,1 kuukauteen M + P -hoitoryhmässä.Tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 11.

Taulukko 11: Tehokkuustulokset VISTA -selviytymistietojen lopullisen päivityksen jälkeen

Tehokkuuden päätetapahtuma Vc + M + P n = 344 M + P n = 338 Aika etenemiseen Tapahtumat n (%) 101 152 Mediaani (95%: n luottamusväli) 20.7 kuukautta (17.6 / 24/7) 15,0 kuukautta (14,1 / 17,9) Riskisuhde b (95%: n luottamusväli) 0,54 (0,42 / 0,70) p-arvo c 0,000002 Eteneminen ilman taudin etenemistä Tapahtumat n (%) 135 190 Mediaani (95%: n luottamusväli) 18,3 kuukautta (16,6 / 21,7) 14,0 kuukautta (11,1 / 15,0) Riskisuhde b (95%: n luottamusväli) 0,61 (0,49 / 0,76) p-arvo c 0,00001 Kokonaiselossaolo * Tapahtumat (kuolemat) n (%) 176 211 Mediaani (95%: n luottamusväli) 56,4 kuukautta (52,8, 60,9) 43,1 kuukautta (35,3, 48,3) Riskisuhde b (95%: n luottamusväli) 0,695 (0,567 / 0,852) p-arvo c 0,00043 Väestön vastausprosentti n = 668 n = 337 n = 331 CRfn (%) 102 12 PRfn (%) 136 103 nCR n (%) 5 0 CR + PRfn (%) 238 115 p-arvo d Seerumin M -proteiinipopulaation väheneminengn = 667 n = 336 n = 331 > = 90% n (%) 151 34 Ensimmäisen vastauksen aika CR + PR: ssä Mediaani 1,4 kuukautta 4,2 kuukautta Keskimääräinen vasteen kesto a CRf 24,0 kuukautta 12,8 kuukautta CR + PRf 19,9 kuukautta 13,1 kuukautta Aika seuraavaan hoitoon Tapahtumat n (%) 224 260 Mediaani (95%: n luottamusväli) 27,0 kuukautta (24,7, 31,1) 19,2 kuukautta (17,0, 21,0) Riskisuhde b (95%: n luottamusväli) 0,557 (0,462; 0,671) p-arvo c ≤ 0,000001 Kaplan-Meierin arvio b Arvio "Riskisuhde perustuu Coxin suhteellisen riskin malliin, joka on mukautettu kerrostumistekijöihin: b2-mikroglobuliini, albumiini ja maa. Riskisuhde alle 1 osoittaa MPV: n edun c Nimellinen p-arvo perustuu log-rank-testiin, joka on mukautettu kerrostumistekijöihin: b2-mikroglobuliini, albumiini ja maa d p-arvo vastausprosentille (CR + PR) Cochran-Mantel-Haenszel-testistä chi-neliö kerrostumistekijöiden mukaan e Vasteen arvioitu väestö sisältää potilaita, joilla on mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa f CR = täydellinen vaste; PR = Osittainen vaste. EBMT -kriteerit g Kaikki satunnaistetut potilaat, joilla on erittyvä sairaus * Eloonjäämisen päivittäminen mediaaniseurantaan 60,1 kuukautta CI = luottamusväli

Ehdokaspotilaat kantasolusiirtoon

Kaksi satunnaistettua, avointa vaiheen III monikeskustutkimusta (IFM-2005-01, MMY-3010) suoritettiin osoittamaan VELCADE-valmisteen turvallisuus ja teho kaksinkertaisena ja kolminkertaisena yhdistelmänä muiden kemoterapia-aineiden kanssa induktiohoitona ennen kantasolusiirtoa potilailla aiemmin hoitamaton multippeli myelooma.

Tutkimuksessa IFM-2005-01 VELCADEa yhdistettynä deksametasoniin [VcDx, n = 240] verrattiin vinkristiini-doksorubisiini-deksametasoniin [VDDx, n = 242]. Potilaat VcDx-ryhmässä saivat neljä 21 päivän jaksoa, joista kukin koostui VELCADE-valmisteesta (1,3 mg / m² laskimonsisäisesti kahdesti viikossa päivinä 1, 4, 8 ja 11) ja oraalisesta deksametasonista (40 mg / m2). päivinä 1–4 ja päivinä 9–12, sykleissä 1 ja 2 ja päivinä 1–4 jaksoissa 3 ja 4).

Sata yhdeksänkymmentäkahdeksan potilasta (82%) ja 208 potilasta (87%) VDDx- ja VcDx-ryhmissä olivat saaneet autologisen kantasolusiirron; useimmille potilaille tehtiin yksi elinsiirto. Potilaiden väestötiedot ja sairauden lähtötilanteen ominaisuudet olivat samanlaiset kahden hoitoryhmän välillä. Tutkimuksessa potilaiden mediaani -ikä oli 57 vuotta, 55% oli miehiä ja 48% potilaista oli korkea sytogeneettinen riski. Hoidon keston mediaani oli 13 viikkoa VDDx -ryhmässä ja 11 viikkoa VDDx -ryhmässä. Molempien ryhmien saamien jaksojen mediaani oli 4 sykliä.

Tutkimuksen ensisijainen tehokkuuden päätetapahtuma oli induktion jälkeinen vasteprosentti (CR + nCR). Tilastollisesti merkitsevä ero CR + nCR: ssä havaittiin VELCADE-ryhmän hyväksi yhdessä deksametasonin kanssa. Toissijaiset tehon päätetapahtumat sisälsivät hoitovaste + nCR + VGPR + PR) elinsiirron jälkeen, taudin eteneminen ja kokonaiseloonjääminen Tärkeimmät tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 12.

Taulukko 12: Tehokkuustulokset IFM-2005-01-tutkimuksessa

Päätepiste VcDx VDDx TAI; 95% CI; Pa -arvo Rahalaitos-2005-01 N = 240 (ITT -väestö) N = 242 (ITT -väestö) RR (induktion jälkeinen) * CR + nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 2,18 (1,46; 3,24); RR (elinsiirron jälkeinen) b CR + nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 CR + nCR + VGPR + PR% (95% CI) 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; nCR = lähes täydellinen vaste; ITT: Tarkoitus hoitaa, RR: vastausprosentti; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametasoni; VDDx = vinkristiini, doksorubisiini, deksametasoni; VGPR = erittäin hyvä osittainen vaste; PR = osittainen vaste; TAI = kertoimien suhde * ensisijainen päätepiste a TAI Mantel-Haenszel-pohjaisiin vastausprosentteihin, jotka on arvioitu kertoimien suhteelle kerrostetuille taulukoille; p-arvo Cochran Mantel-Haenszel -testille. b Viitattu vasteprosenttiin toisen elinsiirron jälkeen henkilöille, jotka saivat toisen siirron (42/240 [18%] VcDx -ryhmässä ja 52/242 [21%] VDDx -ryhmässä). Huomautus: TAI> 1 osoittaa Vc: tä sisältävän induktiohoidon edun.

Tutkimuksessa MMY-3010 VELCADEa yhdessä talidomidin ja deksametasonin kanssa [VcTDx, n = 130] verrattiin talidomidideksametasoniin [TDx, n = 127]. Potilaat VcTDx-ryhmässä saivat kuusi 4 viikon jaksoa, joista kukin koostui VELCADE-valmisteesta (1,3 mg / m² kahdesti viikossa päivinä 1, 4, 8 ja 11, jota seurasi 17 päivän 12--28 tauko), deksametasonia (40 mg suun kautta päivinä 1-4 ja päivinä 8-11) ja talidomidi (50 mg vuorokaudessa suun kautta päivinä 1-14, annos nostettu 100 mg: aan päivinä 15-28 ja sen jälkeen 200 mg / vrk päivä).

Sata ja viisi potilasta (81%) ja 78 potilasta (61%) VcTDx- ja TDx -ryhmissä. heille oli tehty yksi autologinen kantasolusiirto. Potilaiden väestötiedot ja sairauden lähtötilanteen ominaisuudet olivat samanlaiset kahden hoitoryhmän välillä. Potilaiden VcTDx- ja TDx -ryhmien keski -ikä oli 57 ja 56 vuotta, 99% ja 98% potilaista oli valkoihoisia; 58% ja 54% olivat miehiä. VcTDx -ryhmässä 12% potilaista luokiteltiin sytogeneettisesti suureksi riskiksi verrattuna 16%: iin TDx -ryhmän potilaista. Hoidon keston mediaani oli 24,0 viikkoa ja vastaanotettujen hoitojaksojen mediaani oli 6,0 ja oli yhdenmukainen kaikissa hoitoryhmissä.

Tutkimuksen ensisijaiset tehon päätetapahtumat olivat induktion jälkeinen ja elinsiirron jälkeinen vaste (CR + nCR). Tilastollisesti merkitsevä ero CR + nCR: ssä havaittiin VELCADE -hoitoryhmän hyväksi yhdessä deksametasonin ja talidomidin kanssa. Toissijaiset tehon päätetapahtumat sisälsivät etenemisen vapaan eloonjäämisen ja kokonaiseloonjäämisen. Tärkeimmät tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 13.

Taulukko 13: Tehokkuustutkimukset MMY-3010

Päätepisteet VcTDx TDx TAI; 95% CI; Pa -arvo MMY-3010 N = 130 (ITT -väestö) N = 127 (ITT -väestö) * RR (induktion jälkeinen) CR + nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); CR + nCR + PR% (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) 3,46 (1,90; 6,27); * RR (elinsiirron jälkeinen) CR + nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42, 3,87); 0,001a CR + nCR + PR% (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) 2,66 (1,55; 4,57); CI = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; nCR = lähes täydellinen vaste; ITT: Tarkoitus hoitaa, RR: vastausprosentti; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomidi, deksametasoni; TDx = talidomidi, deksametasoni; PR = osittainen vaste; TAI = kertoimien suhde * Ensisijainen päätepiste a TAI Mantel-Haenszel-pohjaisiin vastausprosentteihin, jotka on arvioitu kertoimien suhteelle kerrostetuille taulukoille; p-arvo Cochran Mantel-Haenszel -testille. Huomautus: TAI> 1 osoittaa Vc: tä sisältävän induktiohoidon edun

Kliininen teho potilailla, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä multippeli myelooma

VELCADEn (laskimonsisäisesti injektoituna) turvallisuus- ja tehokkuusprofiileja arvioitiin kahdessa tutkimuksessa suositellulla annoksella 1,3 mg / m²: satunnaistetussa, kontrolloidussa deksametasonin (Dex) vaiheen III (APEX) tutkimuksessa, johon osallistui 669 potilasta, joilla oli uusiutunut ja tulenkestävä multippeli myelooma , jotka ovat käyneet 1-3 aiempaa hoitolinjaa ja yhden haaran vaiheen II tutkimuksen, johon osallistui 202 potilasta, joilla oli uusiutunut ja tulenkestävä multippeli myelooma ja jotka ovat saaneet vähintään kaksi aikaisempaa hoitolinjaa, joiden tauti on edennyt viimeisen hoidon jälkeen.

Vaiheen III tutkimuksessa kaikilla potilailla, mukaan lukien ne, jotka olivat saaneet vain yhden aiemman hoitokerran, VELCADE -hoito pidentää merkittävästi etenemiseen kuluvaa aikaa, pidentää merkittävästi eloonjäämistä ja lisää vasteen määrää merkittävästi. verrattuna deksametasonihoitoon (ks. taulukko 14).

Perustuu tietoihin, jotka ovat peräisin "välianalyysi Seurantakomitea suositteli etukäteen suunniteltua deksametasonihoidon lopettamista VELCADE-hoidon hyväksi kaikille potilaille, jotka on satunnaistettu deksametasonihoitoon, riippumatta sairauden tilasta.Tämän varhaisen vaihtumisen vuoksi Live-potilaan seurannan kesto oli 8,3 kuukautta. VELCADE -hoitoryhmässä kokonaiseloonjäämisaika oli pidempi ja vasteprosentti korkeampi sekä potilailla, jotka eivät vastanneet viimeiseen hoitoonsa, että potilaille, jotka eivät olleet.

669 potilaasta 245 (37%) oli 65 -vuotiaita tai vanhempia. Vasteparametrit ja TTP olivat merkittävästi parempia VELCADE-valmisteella iästä riippumatta.Kaikki tehoparametrit (aika etenemiseen, kokonaiselossaolo ja vasteprosentti) paranivat merkittävästi VELCADE-ryhmässä riippumatta b2-mikroglobuliinin tasosta lähtötasolla.

Vaiheen II tutkimuksen tulenkestävässä populaatiossa riippumaton komitea arvioi vastaukset ja sovellettiin vastauskriteerejä. Euroopan luuydinsiirtoryhmä. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden keskimääräinen kokonaiseloonjäämisaika oli 17 kuukautta (suorituskyvyn vaihteluväli, kromosomin 13 deleetiosta tai aiempien hoitojen lukumäärästä tai tyypistä. Vasteaste potilailla, joille on suoritettu 2-3 tai enemmän alle 7 hoitokerralla se oli 32% (10/32) ja 31% (21/67).

Taulukko 14: Yhteenveto vaiheen III (APEX) ja II -tutkimusten tehotuloksista

Vaihe III Vaihe III Vaihe III Vaihe II Kaikki potilaat 1 edellinen hoitolinja > 1 aiempaa hoitolinjaa ≥ 2 aiempaa hoitolinjaa Ajankohtaisia ​​tapahtumia Vc n = 333a Dex n = 336a Vc n = 132a Dex n = 119a Vc n = 200a Dex n = 217a Vc n = 202a TTP, päivää [95% CI] 189b [148, 211] 106b [86, 128] 212d [188, 267] 169d [105, 191] 148b [129, 192] 87b [84, 107] 210 [154, 281] Yhden vuoden eloonjääminen,% [95% CI] 80d [74,85] 66d [59,72] 89d [82,95] 72d [62,83] 73 [64,82] 62 [53,71] 60 Paras vastaus (%) Vc n = 315 c Dex n = 312 c Vc n = 128 Dex n = 110 Vc n = 187 Dex n = 202 Vc n = 193 CR 20 b 2 ( 8 2 12 0 ** CR + nCR 41 b 5 b 16 4 25 1 ( ** CR + nCR + PR 121 b 56 b 57 d 29 d 64 b 27 b ** CR + nCR + PR + MR 146 108 66 45 80 63 ** Keskimääräinen kesto Päivää (kuukautta) 242 169 246 189 238 126 385* Vastausaika CR + PR (päivää) 43 43 44 46 41 27 38* populaatio, jota voidaan arvioida "analysointia" vartenTarkoitus hoitaa (ITT) " b p-arvo testistä log-rank kerrostunut; hoitolinjojen mukainen analyysi sulkee pois kerrostumisen terapeuttisen historian perusteella; s c Vasteen arvioitava populaatio: sisältää potilaat, joilla oli mitattavissa oleva sairaus lähtötilanteessa ja jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä. d p-arvo "Cochran-Mantel-Haenszelin chi-neliötesti" -analyysille, joka on mukautettu kerrostumistekijöihin; hoitokohtainen analyysi sulkee pois kerrostumisen terapeuttisen historian mukaan * CR + PR + MR ** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF +) NA = ei sovellettavissa, NE = ei arvioitu TTP-aika etenemiseen CI = luottamusväli Vc = VELCADE; Dex = deksametasoni CR = täydellinen vaste; nCR- Lähes täydellinen vastaus PR = Osittainen vaste; MR - Minimivaste

Vaiheen II tutkimuksessa potilaita, jotka eivät saavuttaneet optimaalista vastetta VELCADE -monoterapiaan, hoidettiin suurilla deksametasoni- ja VELCADE -annoksilla. Protokolla salli deksametasonin saamisen potilaille, jotka saivat VELCADE -monoterapiahoitoa heikomman kuin optimaalisen vasteen.

Yhteensä 74 arvioitavaa potilasta sai deksametasonia ja VELCADEa. Yhdistelmähoito mahdollisti vasteen tai vasteen paranemisen [MR 11% tai PR 7%] 18%: lla potilaista.

Kliininen teho potilailla, joilla on uusiutunut / tulenkestävä multippeli myelooma annettaessa ihon alle VELCADEa

Ei-huonompi, avoimessa, satunnaistetussa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa verrattiin VELCADE-valmisteen ihonalaisen annostelun tehoa ja turvallisuutta verrattuna laskimonsisäiseen antamiseen.Tutkimukseen osallistui 222 potilasta, joilla oli uusiutunut / tulenkestävä multippeli myelooma, satunnaistettuna suhteessa 2: 1 1,3 mg / m² VELCADEa ihon alle tai suonensisäisesti 8 syklin ajan. Niille potilaille, jotka eivät saavuttaneet optimaalista vastetta pelkästään VELCADE -hoitoon (alle täydellisen vasteen [CR]) neljän hoitojakson jälkeen, heille annettiin 20 mg deksametasonia päivässä VELCADE -valmisteen antamisesta ja sitä seuraavana päivänä.

Tämä tutkimus saavutti ensisijaisen tavoitteen, jonka mukaan vasteprosentti (CR + PR) arvioitiin vasteasteella (CR + PR) 4 VELCADE-monoterapiajakson jälkeen sekä ihon alle että suonensisäisesti, ja vasteprosentti oli molemmissa 42%. vasteeseen ja tapahtumaan kuluneeseen aikaan osoitti johdonmukaisia ​​tuloksia sekä ihon alle että laskimoon (taulukko 15).

Taulukko 15: Yhteenveto tehoanalyyseistä, joissa verrataan VELCADE -valmisteen ihonalaista ja laskimonsisäistä antoa

VELCADE -laskimonsisä (IV) VELCADE ihonalainen käsivarsi (SC) Väestö arvioitavissa vasteeseen n = 73 n = 145 Vaste 4 syklillä n (%) ORR (CR + PR) 31 61 p-arvo kohteeseen 0,00201 CR n (%) 6 9 PR n (%) 25 52 nCR n (%) 4 9 Vaste 8 jaksolla n (%) ORR (CR + PR) 38 76 p-arvo kohteeseen 0,0001 CR n (%) 9 15 PR n (%) 29 61 nCR n (%) 7 14 Väestön aikomus hoitoon b n = 74 n = 148 TTP, kuukautta 9,4 10,4 (95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7) Riskisuhde (95% CI) c p-arvo d 0,839 (0,564; 1,249) 0,38657 Eteneminen ilman taudin etenemistä, kuukausia 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8) Riskisuhde (95% CI) c p-arvo (d) 0,824 (0,574; 1,183) 0,295 1 vuoden kokonaiselossaolo (%) e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) p-arvo ei-huonompi-hypoteesin mukaan SC-käsivarsi säilyttää vähintään 60% vasteasteesta IV-haarassa. b 222 potilasta, jotka otettiin mukaan tutkimukseen; 221 potilasta sai VELCADE -hoitoa c Arvio "Riskisuhde perustuu Cox -malliin, joka on mukautettu seuraaviin kerrostumistekijöihin: ISS -vaihe ja aiempien hoitolinjojen lukumäärä. d Lokitesti oikaistu seuraavien kerrostumistekijöiden mukaan: ISS -vaihe ja aiempien hoitolinjojen lukumäärä. e Seurannan mediaanikesto on 11,8 kuukautta.

VELCADE-hoito yhdessä pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin kanssa (tutkimus DOXIL-MMY-3001)

Avoimessa, satunnaistetussa, rinnakkaisryhmän vaiheen III monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 646 potilasta, verrattiin VELCADEn ja pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin turvallisuutta ja tehoa verrattuna VELCADE-monoterapiaan multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka olivat saaneet vähintään yhden hoidon aiemmin ja jotka eivät olleet saaneet osoittivat taudin etenemisen antrasykliinihoidon aikana. Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli aika etenemiseen (TTP), kun taas toissijaiset tehon päätetapahtumat olivat kokonaiseloonjääminen (OS) ja kokonaisvaste (ORR: (täydellinen vaste + osittainen vaste) käyttäen "Veren ja luuytimen eurooppalainen ryhmä Elinsiirto (EBMT).

Tulokset "välianalyysi protokollan määrittämä (249 TTP-tapahtuman perusteella) johti tutkimuksen ennenaikaiseen lopettamiseen tehokkuuden vuoksi. Tämä välianalyysi osoitti TTP: n riskin pienenemisen 45% (95% CI; 29-57%, s

Lopullinen analyysi kokonaiseloonjäämisestä (OS), joka suoritettiin 8,6 vuoden mediaaniseurannan jälkeen, ei osoittanut merkitsevää eroa käyttöjärjestelmissä kahden hoitoryhmän välillä.Keskiarvo mediaani oli 30,8 kuukautta (95%: n luottamusväli; 25,2-36,5 kuukautta) VELCADE-hoitoa saaneilla potilailla monoterapiaa ja 33,0 kuukautta (95%: n luottamusväli; 28,9--37,1 kuukautta) potilaille, jotka saavat yhdistelmähoitoa VELCADE-valmisteen ja pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin kanssa.

VELCADE -hoito yhdessä deksametasonin kanssa

Koska VELCADE-valmisteen ja VELCADE-valmisteen yhdistelmää deksametasonin kanssa ei ollut suoraan vertailtu potilaille, joilla oli etenevä multippeli myelooma, tehtiin "parillinen tilastollinen analyysi", jossa verrattiin VELCADE-lääkkeen ja satunnaistetun haavan tuloksia yhdessä deksametasonin kanssa (tutkimus Vaihe II avoin MMY-2045), ja tulokset saatiin VELCADE-monoterapiahaaroista eri vaiheen III satunnaistetuista tutkimuksista (M34101-039 [APEX] ja DOXIL MMY-3001) samassa käyttöaiheessa.

Paritettu parianalyysi on tilastollinen menetelmä, jossa tutkitun hoitoryhmän potilaat (esim. VELCADE yhdessä deksametasonin kanssa) ja vertailuryhmän potilaat (esim. VELCADE) ovat vertailukelpoisia tekijöiden suhteen tutkittavien yksilöllisen pariliitoksen avulla. Tämä menetelmä minimoi sekoittavien tekijöiden vaikutukset, joita havaittiin arvioitaessa hoitovaikutuksia käyttämällä satunnaistamatonta tietoa.

Tunnistettiin 127 parillista potilasparia. Analyysi osoitti yleisen vasteprosentin (ORR: CR + PR) parantuneen (kertoimien suhde 3,769; 95%: n luottamusväli 2,045-6,947; p

VELCADE -hoidosta uusiutuvan multippelin myelooman hoidossa on vain vähän tietoa.

Vaiheen II MMY-2036 (RETRIEVE), yhden haaran avoin tutkimus tehtiin VELCADE-hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden määrittämiseksi.Sata kolmekymmentä potilasta (ikä ≥ 18 vuotta), joilla oli multippeli myelooma ja joilla oli aiemmin ollut ainakin yksi vaste VELCADEa sisältävään hoitoon palautettiin etenemisen jälkeen. Vähintään 6 kuukautta edellisen hoidon jälkeen VELCADE aloitettiin viimeisellä siedetyllä annoksella 1,3 mg / m² (n = 93) tai ≤ 1,0 mg / m² (n = 37) ja annettiin päivinä 1, 4, 8 ja 11 joka kolmas viikko enintään 8 syklin ajan, joko yksinään tai yhdistelmänä deksametasonin kanssa hoitostandardin mukaisesti. Deksametasonia annettiin yhdessä VELCADE -valmisteen kanssa 83 potilaalle syklissä 1 ja lisäksi 11 potilasta sai deksametasonia seuraavien VELCADE -hoitojaksojen aikana.

Ensisijainen päätetapahtuma oli EBMT -kriteerien mukaan paras vahvistettu vaste uudelleenhoitoon.Paras potilaiden kokonaisvasteprosentti (CR + PR) uudelleenhoidolle 130 potilaalla oli 38,5% (95%: n luottamusväli: 30,1; 47)., 4).

Kliininen teho aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla on manttelisolulymfooma (MCL)

LYM-3002 on vaiheen III satunnaistettu avoin tutkimus, jossa verrataan VELCADEn, rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin ja prednisonin (VcR-CAP; n = 243) yhdistelmän tehoa ja turvallisuutta rituksimabin, syklofosfamidin, doksorubisiinin, tehoon ja turvallisuuteen. vinkristiini ja prednisoni (R-CHOP; n = 244) aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla, joilla on MCL (vaihe II, III tai IV). Potilaat VcR-CAP-hoitoryhmässä saivat VELCADEa (1,3 mg / m²; päivinä 1, 4, 8, 11, lepoaika 12-21), rituksimabia 375 mg / m² IV päivänä 1; syklofosfamidi 750 mg / m² IV päivänä 1; doksorubisiini 50 mg / m² IV ensimmäisenä päivänä ja prednisoni 100 mg / m² suun kautta 21 päivän VELCADE-hoitojakson päivinä 1-5. Potilaille, joilla oli dokumentoitu ensimmäinen vaste syklille 6, annettiin kaksi muuta hoitojaksoa.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli taudin eteneminen, joka perustui riippumattoman arviointikomitean (IRC) arviointiin. Toissijaisia ​​päätetapahtumia olivat aika etenemiseen (TTP), aika seuraavaan lymfoomahoitoon (TNT), "hoitovapaan ajan kesto" ), kokonaisvaste (ORR) ja täydellinen vaste (CR / CRu), kokonaiselossaolo (OS) ja vasteen kesto.

Väestötiedot ja sairauden lähtötilanteen ominaisuudet olivat yleensä hyvin tasapainossa kahden hoitoryhmän välillä: potilaiden keski -ikä oli 66 vuotta, 74% oli miehiä, 66% oli valkoihoisia ja 32% aasialaisia, 69% potilaista. / tai MCL -positiivinen luuydinbiopsia, 54%: lla potilaista International Prognostic Index (IPI) -pisteet olivat ≥ 3 ja 76%: lla oli vaiheen IV sairaus. Hoidon kesto (mediaani = 17 viikkoa) ja seurannan kesto (mediaani = 40 kuukautta) olivat vertailukelpoisia molemmissa hoitoryhmissä. Molempien hoitoryhmien potilaat saivat keskimäärin 6 hoitojaksoa, joista 14% VcR-CAP-ryhmän potilaista ja 17% R-CHOP-ryhmän potilaista sai kaksi muuta hoitojaksoa. Useimmat potilaat molemmissa ryhmissä saivat hoidon loppuun, 80% VcR-CAP-ryhmässä ja 82% R-CHOP-ryhmässä. Tehotulokset on esitetty taulukossa 16:

Taulukko 16: Tehokkuustulokset LYM-3002-tutkimuksesta

Tehokkuuden päätetapahtuma VcR-CAP R-CHOP n: ITT -potilaat 243 244 Progression Free Survival (CRI) a Tapahtumat n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRd (95% CI) = 0,63 (0,50, 0,79) p-arvoe Medianac (95% CI) (kuukautta) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Vastausaste n: potilaan arvioitava vaste 229 228 Kokonaisvaste (CR + CRu) hn (%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) ORf (95% CI) = 1,688 (1,148, 2,481) p-arvo g = 0,007 Kokonaisradiologinen vaste (CR + CRu + PR) (%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) ORf (95% CI) = 1,428 (0,749, 2,722) p-arvo g = 0,275 a Perustuu riippumattoman arviointikomitean arviointiin (vain radiologisista tutkimuksista) b Arvio riskisuhteesta perustuu Cox -malliin, joka on kerrostettu IPI -riskiluokan ja taudin vaiheen mukaan. c Perustuu Kaplan-Meier-menetelmään d Perustuu log rank -testiin, joka on kerrostettu IPI -riskiluokan ja taudin vaiheen mukaan. e Mantel-Haenszelin yhteistä riskinarviointia käytettiin kerrostettujen taulukoiden rakentamiseen käyttäen ositustekijöinä IPI-riskiluokkaa ja taudin vaihetta. Kerroinsuhde (OR)> 1 osoittaa VcR-CAP: n edun. f Sisältää kaikki CR + CRu: t, jotka IRC on vahvistanut luuytimen ja LDH -arvioinnin avulla g P-arvo laskettu Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared -testillä käyttäen ositustekijöinä IPI-riskiluokkaa ja taudin vaihetta. h Sisältää kaikki CR + CRu + PR -röntgensäteilyn IRC -tulokset, jotka on vahvistettu riippumatta luuytimen ja LDHCR: n perusteella tehdystä vahvistavasta vahvistuksesta riippumatta; CRu = vahvistamaton täydellinen vaste; PR = osittainen vaste; CI = luottamusväli, HR = riskisuhde; TAI = kertoimien suhde ; ITT = Aikomus hoitaa

Tutkijan määrittämä PFS-mediaani oli 30,7 kuukautta VcR-CAP-ryhmässä ja 16,1 kuukautta R-CHOP-ryhmässä (riskisuhde [HR] = 0,51; p

Täydellisen vasteen mediaanikesto oli 42,1 kuukautta VcR-CAP-ryhmässä verrattuna 18 kuukauteen R-CHOP-ryhmässä. Kokonaisvasteen kesto oli 21,4 kuukautta pidempi VcR-CAP-ryhmässä (mediaani 36,5 kuukautta verrattuna 15,1 kuukauteen R-CHOP-ryhmässä). Kun seurannan mediaani oli 40 kuukautta, kokonaiseloonjäämisen mediaani (OS) oli VcR-CAP: n hyvä (56,3 kuukautta R-CHOP-ryhmässä eikä saavutettu VcR-CAP-ryhmässä), (HR-arvio = 0,80; p = 0,173). VcR-CAP-ryhmän eduksi oli suuntaus pitkittyneeseen kokonaiseloonjäämiseen; arvioitu neljän vuoden eloonjäämisaste oli 53,9% R-CHOP-ryhmässä ja 64,4% VcR-CAP-ryhmässä.

Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu kevytketjun (AL) amyloidoosi

Avoin, satunnaistamaton vaiheen I / II tutkimus suoritettiin VELCADE-valmisteen turvallisuuden määrittämiseksi potilailla, joilla on aiemmin hoidettu kevytketjun (AL) amyloidoosi. Tutkimuksen aikana ei havaittu uusia turvallisuusongelmia, eikä VELCADE erityisesti johtanut elinvaurioiden pahenemiseen (sydän, munuaiset ja maksa).

Tutkivassa tehokkuusanalyysissä kahden yhdistetyn annoskohortin vasteprosentti 67,3% (josta täydellinen vaste oli 28,6%) ilmoitettiin hematologisen vasteen (proteiini M) suhteen 49 arvioitavalla potilaalla, jotka saivat suurinta sallittua annosta 1,6 mg / m² kerran viikossa ja 1,3 mg / m² kahdesti viikossa Kaksi yhdistettyä annoskuuria yhden vuoden eloonjääminen oli 88,1%.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset VELCADE -valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien kanssa, joilla on multippeli myelooma ja vaippasolulymfooma (ks. Kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

05,2 "Farmakokineettiset ominaisuudet -

Imeytyminen

Laskimonsisäisen bolusannoksen 1,0 mg / m² ja 1,3 mg / m² jälkeen 11 potilaalle, joilla oli multippeli myelooma ja kreatiniinipuhdistuma -arvot yli 50 ml / min, bortetsomibin keskimääräiset maksimipitoisuudet plasmassa ensimmäisinä annoksina olivat 57 ja 112 ng / ml vastaavasti. Seuraavilla annoksilla keskimääräiset suurimmat havaitut pitoisuudet plasmassa vaihtelivat välillä 67 - 106 ng / ml 1,0 mg / m²: n annoksella ja 89 - 120 ng / ml 1,3 mg / m²: n annoksella.

Toistuvan laskimonsisäisen boluksen tai 1,3 mg / m²: n injektion jälkeen multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla (n = 14 suonensisäisessä ryhmässä, n = 17 ihonalaisessa ryhmässä) kokonaisaltistus lääkkeelle (AUClast) oli vastaava ihon alle Cmax ihonalaisen annon jälkeen (20,4 ng / ml) oli pienempi kuin laskimonsisäinen (223 ng / ml). Geometrinen keskiarvo AUC oli 0,99 ja 90%: n luottamusvälillä 80,18% - 122,80%.

Jakelu

Potilailla, joilla on multippeli myelooma, bortetsomibin keskimääräinen jakautumistilavuus (Vd) vaihteli välillä 1659 - 3294 l kerta- tai toistuvan laskimonsisäisen annoksen ollessa 1,0 mg / m² tai 1,3 mg / m². Tämä viittaa siihen, että bortetsomibi jakautuu laajalti perifeerisiin kudoksiin. Bortetsomibin pitoisuusalueella 0,01--1,0 μg / ml sitoutuu ihmisen plasman proteiineihin in vitro se oli keskimäärin 82,9%. Bortetsomibin sitoutuminen plasman proteiineihin ei ollut pitoisuudesta riippuvainen.

Biotransformaatio

Koulutus in vitro ihmisen maksan mikrosomeissa ja ihmisen c-DNA: n ekspressoimissa sytokromi P450 -isoentsyymeissä osoittavat, että bortetsomibi metaboloituu pääasiassa sytokromi P450-, 3A4-, 2C19- ja 1A2-entsyymien kautta. Tärkein metaboliareitti koostuu deboronaatiosta, joka johtaa kahteen deboronoituneeseen metaboliittiin, jotka myöhemmin hydroksyloidaan eri metaboliiteiksi. Bortetsomibin poratut metaboliitit ovat inaktiivisia 26S -proteasomin estäjinä.

Eliminaatio

Bortetsomibin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t1 / 2) moniannoksisen hoidon aikana on 40-193 tuntia. Bortetsomibi poistuu nopeammin ensimmäisen annoksen jälkeen kuin seuraavilla annoksilla. Keskimääräinen kokonaispuhdistuma oli 102 ja 112 l / h ensimmäisen annoksen 1,0 mg / m² ja 1,3 mg / m² jälkeen ja 15-32 l / h ja 18-32 l / h seuraavilla 1,0 mg / m² ja 1,3 mg / m² annoksilla.

Erityisryhmät

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnan vaikutusta bortetsomibin farmakokinetiikkaan tutkittiin vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 61 potilasta, joilla oli primaarisia kiinteitä kasvaimia, joilla oli eriasteinen maksan vajaatoiminta ja joita hoidettiin bortetsomibiannoksilla, mukaan lukien 0,5-1,3 mg / m².

Lievä maksan vajaatoiminta ei muuttanut bortetsomibin annoksella normalisoitua AUC-arvoa verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali. Annokseen normalisoidut keskimääräiset AUC-arvot nousivat kuitenkin noin 60% potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta.Pienempää aloitusannosta suositellaan potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta., Ja näitä potilaita on seurattava huolellisesti (ks. kohta 4.2, taulukko 6).

Munuaisten vajaatoiminta

Farmakokineettinen tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli vaihteleva munuaisten vajaatoiminta ja jotka luokiteltiin kreatiniinipuhdistuman (CrCL) perusteella seuraaviin ryhmiin: Normaali (CrCL ≥60 ml / min / 1,73 m², n = 12), lievä ( CrCL = 40-59 ml / min / 1,73 m², n = 10), kohtalainen (CrCL = 20-39 ml / min / 1,73 m², n = 9) ja vaikea (laskimonsisäinen CrCL annoksilla 0,7-1,3 mg / m² kahdesti viikossa VELCADE -altistus (annoksella normalisoitu AUC ja Cmax) oli samanlainen kaikissa potilasryhmissä (ks. kohta 4.2).

05.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta -

Pitoisuuksina

Bortetsomibi ei osoittanut geenitoksisuutta mutageenisuustestissä in vitro (Ames -testi), eikä mikrotumatestissä in vivo suoritettu hiirillä.

Rotilla ja kaneilla tehdyissä kehitystoksisuustutkimuksissa alkio- ja sikiökuolleisuus osoitettiin emolle toksisilla annoksilla, mutta ei sikiötoksisuutta alle äidin toksisen annoksen. Hedelmällisyystutkimuksia ei ole tehty, mutta lisääntymiskudosten arviointi suoritettiin yleisissä toksisuustutkimuksissa. Rotilla tehdyssä kuuden kuukauden tutkimuksessa havaittiin rappeuttavia vaikutuksia sekä kiveksiin että munasarjoihin. Siksi on todennäköistä, että bortetsomibilla voi olla potentiaalinen vaikutus miesten ja naisten hedelmällisyyteen. Perinataalista ja postnataalista kehitystä koskevia tutkimuksia ei ole tehty.

Rotilla ja apinoilla tehdyt usean syklin yleiset toksisuustutkimukset paljastivat, että tärkeimmät kohde -elimet olivat: maha -suolikanava, mikä johti oksenteluun ja / tai ripuliin; hematopoieettiset ja imukudokset, jotka johtavat sytopeniaan perifeerisessä veressä, imukudoksen surkastumiseen ja luuytimen hematopoieettiseen hypo- sellulaarisuuteen; perifeerinen neuropatia (havaittu apinoilla, hiirillä ja koirilla), joka vaikuttaa aistien hermojen aksoneihin; ja pieniä muutoksia munuaisissa. Hoidon lopettamisen jälkeen kaikki nämä kohde -elimet toipuivat osittain tai kokonaan.

Eläinkokeiden perusteella bortetsomibin kulkeutuminen veri -aivoesteen läpi näyttää olevan rajallista eikä merkitystä ihmisille tunneta.

Apinoilla ja koirilla tehdyt sydän- ja verisuoniturvallisuutta koskevat farmakologiset tutkimukset osoittavat, että mg / m2: n annosten laskimonsisäinen antaminen 2-3 kertaa kliinisesti suositeltua annosta johtaa sydämen sykkeen nousuun, sydämen supistumiskyvyn heikkenemiseen, hypotensioon ja kuolemaan. Koirilla sydämen supistuvuuden heikkenemistä ja hypotensiota hallittiin akuutilla hoidolla positiivisilla inotrooppisilla aineilla tai vasopressoreilla ja havaittiin lievää korjatun QT -ajan pitenemistä.

06.0 FARMASEUTTISET TIEDOT -

06.1 Apuaineet -

Mannitoli (E421)

Typpi

06.2 Yhteensopimattomuus "-

Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden kuin kohdassa 6.6 mainittujen valmisteiden kanssa.

06.3 Voimassaoloaika "-

Avaamaton injektiopullo

3 vuotta.

Käyttövalmis liuos

Käyttövalmis liuos on käytettävä heti valmistuksen jälkeen.

Jos sitä ei käytetä välittömästi, käyttäjän vastuulla on noudattaa lääkkeen ehtoja ja säilytysaikoja ennen käyttöä.

Käyttövalmiiksi saatetun liuoksen fysikaalinen ja kemiallinen stabiilisuus on kuitenkin osoitettu 8 tunnin ajan 25 ° C: ssa, kun sitä säilytetään alkuperäisessä injektiopullossa ja / tai ruiskussa. Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytysaika ennen antoa ei saa ylittää 8 tuntia.

06.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet -

Säilytä enintään 30 ° C: n lämpötilassa.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa suojataksesi lääkettä valolta.

Säilytysolosuhteet lääkevalmisteen käyttökuntoon saattamisen jälkeen, ks. Kohta 6.3.

06.5 Välipakkauksen luonne ja pakkauksen sisältö -

Tyypin I lasinen 10 ml: n injektiopullo, jossa on harmaa bromobutyylitulppa ja alumiinitiiviste, kuninkaallinen korkki sisältää 3,5 mg bortetsomibia.

Injektiopullo on läpinäkyvässä läpipainopakkauksessa, jossa on kansi.

Jokainen pakkaus sisältää 1 kertakäyttöisen injektiopullon.

06.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet -

Yleiset varotoimet

Bortetsomibi on sytotoksinen aine. Siksi VELCADEa käsiteltäessä ja valmistettaessa on oltava erityisen varovainen. On suositeltavaa käyttää käsineitä ja muita suojavaatteita, jotta ne eivät pääse iholle.

VELCADE -valmisteen käsittelyssä on noudatettava aseptisia tekniikoita tiukasti, koska säilöntäaineita ei ole.

VELCADE -valmisteen tahattoman intratekaalisen annon jälkeen on esiintynyt kuolemantapauksia. VELCADE 1 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu vain laskimoon, kun taas VELCADE 3,5 mg injektiokuiva -aine, liuosta varten, on tarkoitettu laskimonsisäiseen tai ihonalaiseen käyttöön.

Käyttövalmiiksi saattamisen ohjeet

Terveydenhuollon ammattilaisen on saatettava VELCADE käyttökuntoon.

Injektio laskimoon

Jokainen 10 ml: n injektiopullo, joka sisältää VELCADE 3,5 injektiokuiva -ainetta, liuosta varten, on saatettava käyttökuntoon 3,5 ml: lla 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridi -injektionestettä. Lyofilisoidun jauheen liukeneminen kestää alle 2 minuuttia. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen jokainen millilitra liuosta sisältää 1 mg bortetsomibia. Käyttövalmis liuos on kirkas ja väritön, ja sen lopullinen pH on 4-7. Käyttövalmis liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten tai värimuutosten varalta. liuosta ei saa käyttää ja se on hävitettävä.

Ihonalainen injektio

Jokainen 10 ml: n injektiopullo, joka sisältää VELCADE 3,5 injektiokuiva -ainetta, liuosta varten, on saatettava käyttövalmiiksi 1,4 ml: lla 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridi -injektionestettä. Lyofilisoidun jauheen liukeneminen kestää alle 2 minuuttia. Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen jokainen ml liuosta sisältää 2,5 mg bortetsomibia. Käyttövalmis liuos on kirkas ja väritön, ja sen lopullinen pH on 4-7. Käyttövalmis liuos on tarkastettava silmämääräisesti ennen antamista hiukkasten tai värimuutosten varalta. liuosta ei saa käyttää ja se on hävitettävä.

Hävittäminen

VELCADE on tarkoitettu vain kertakäyttöön.

Käyttämätön lääke ja tämän lääkkeen jätteet on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

07.0 "MYYNTILUVAN HALTIJA" -

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg, 30

B-2340 Olut

Belgia

08.0 MYYNTILUVAN NUMERO -

EU/1/4/274/001

036559019

09.0 MYYNTILUVAN MYYNTILUVAN TAI UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 26. huhtikuuta 2004

Myyntiluvan viimeinen uusimispäivä: 26. huhtikuuta 2014

10.0 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ -

04/2015

11.0 RADIOFARMASEUTTILAITTEILLE TÄYDELLISET TIEDOT SISÄISESTÄ SÄTEILYN DOSIMETRIASTA -

12.0 RADIOHUOLLOILLE LISÄTIETOJA OHJEISTA SOVELLETTAVASTA VALMISTUKSESTA JA LAADUNVALVONNASTA -